Eine Ankn¨upfung an der benzylischen Position erschien besonders g¨unstig, da ebenso wie bei NPPOC die intramolekulare Wasserstoff¨ubertragung als Prim¨arschritt bei der photo-chemischen Schutzgruppenabspaltung dadurch beg¨unstigt w¨urde. Eine ¨Ubersicht zu den durchgef¨uhrten Substitutionen an dieser Position ist in Abbildung 3.7 gezeigt. Es erwies sich als g¨unstig, von (2-Nitrophenyl)essigs¨auremethylester (39), der aus der (2-Nitrophe-nyl)essigs¨aure (40) durch Veresterung mit Methanol hergestellt wurde, auszugehen. Eine Deprotonierung der benzylischen Position ist bei diesem Molek¨ul wegen der doppelten Ak-tivierung durch die Nitrogruppe in ortho–Position und die Estergruppe relativ einfach. Sie f¨uhrt zu dem wegen seines intramolekularen Charge–Transfer–Charakters tiefblau gef¨arb-ten Anion. Dieses Anion kann in einer SN2–Reaktion mit (substituierten) Alkyl–Iodiden wie z.B. 41, 42, 43, 44 und 45 reagieren, womit die Verbindungen 46, 47, 48, 49 und 50 dargestellt werden konnten. Eine entsprechende Reaktion mit dem Alkylbromid 51 war nicht m¨oglich. Die Alkenyliodide wurden aus den k¨auflich erh¨altlichen Alkenylbro-miden durch eine Finkelstein–Reaktion hergestellt, w¨ahrend die Synthese von 42 eine mehrstufige Reaktion war2. Ist die Position, an der das Halogenatom sitzt, wie z.B. bei Propargyl– (52), Allyl– (53) oder Benzylhalogeniden (54), aktiviert, so f¨uhren auch die Bromide in guten Ausbeuten zu einer Substitution, wodurch die Verbindungen55,56und
2durchgef¨uhrt im Rahmen des organisch–chemischen Praktikums
57 erhalten wurden. Als Base f¨ur die Deprotonierung wurde entweder KOtBu bei -78◦C unter langsamer Erw¨armung bis zu Raumtemperatur (Methode a) oder K2CO3 unter Ak-tivierung von 18-Krone-6 (Methode b) benutzt. Mit diesen beiden Methoden konnten die in Abbildung 3.7 dargestellten Substitutionen an der benzylischen Position durchgef¨uhrt werden. Der Versuch einer Addition des Anions von (2-Nitrophenyl)essigs¨auremethyles-ter (39) an Thioxanthon-2-aldehyd 38 mit KOtBu bzw. NaOEt als Base f¨uhrte nicht zu dem gew¨unschten Produkt 58, sondern ergab eine Cannizarro–Reaktion des aromati-schen Aldehyds 38 zu Thioxanthon-2-carbons¨aure und 2-(Hydroxymethyl)-thioxanthon, was durch dessen NMR–Spektrum nachgewiesen werden konnte.
COOMe
Abbildung 3.7: Substitutionen an der benzylischen Position von (2-Nitrophenyl)essigs¨aure-methylester
Zun¨achst war geplant, wie in Abbildung 3.8 gezeigt, die Ester57und47durch Reduk-tion in die entsprechenden Alkohole 1 und 5 zu ¨uberf¨uhren. Hierzu wurden verschiedene Methoden mit 57 ausprobiert. Die Reduktion wurde mit NaBH4 in tBuOH bzw. THF unter langsamer Zugabe von MeOH versucht [126]. Diese relativ milden Bedingungen f¨uhrten bei den vergleichbaren 2-Nitrophenylessigs¨auremethylestern zu guten Ausbeu-ten (siehe sp¨ater). Die Reduktion von 57 ergab dabei neben nicht umgesetztem Edukt jedoch nur das Produkt 59, bei dem die Carbonylgruppe des Thioxanthons reduziert worden war. Dies war eindeutig an den Hochfeld–verschobenen Protonenresonanzen der Protonen H–C(1) undH–C(8) des Thioxanthons zu erkennen, die normalerweise bei che-mischen Verschiebungen >8 ppm zu beobachten sind. In der Literatur ist eine Reduktion der Carbonylgruppe von Xanthon mit NaBH4 unter ¨ahnlichen Bedingungen beschrie-ben [127]. Des weiteren wurde die Reduktion mit BH3·SMe2 in THF [128] durchgef¨uhrt.
Dies f¨uhrte in 68% Ausbeute zu einer Reduktion der Thioxanthon–Carbonylgruppe zu einer Methylengruppe. Das gleiche Produkt wurde bei der Reduktion mit DIBAL-H in THF bei -78◦C und anschließendem Erw¨armen auf Raumtemperatur erhalten. Um ei-ne Reaktion der Carbonylgruppe des Thioxanthons zu vermeiden, wurde versucht, sie
durch Acetalisierung zu sch¨utzen. Die Acetalisierung mit ortho-Ameisens¨auretriethyles-ter in MeOH mit Toluolsulfons¨aure, mit Ethylenglykol in Toluol am Wasserabscheider und mit ortho-Ameisens¨auretrimethylester in MeOH mit Toluolsulfons¨aure schlug fehl. Thio-xanthon kann als ein vinyloger Thioester betrachtet werden. Aus diesem Grund scheint sich die Carbonylfunktion bei Thioxanthon, im Gegensatz zu derjenigen bei Benzophe-non, nicht in ein Acetal ¨uberf¨uhren zu lassen. Da ein Sch¨utzen der Carbonylgruppe nicht m¨oglich war und keine selektive Reduktion der Estergruppe erreicht werden konnte, wurde der Ester57verseift und versucht, die entstandene Carbons¨aure60selektiv zu reduzieren.
F¨ur solche Reduktionen eignet sich normalerweise eine ¨aquimolare Menge an BH3·THF in THF, womit u.a. 2-Nitrophenylessigs¨aure (39) zu dem entsprechenden Alkohol re-duziert werden kann [129, 130]. Unter diesen Bedingungen konnten nach der Reaktion von 60 und s¨aulenchromatographischer Trennung neben dem nicht umgesetzten Edukt haupts¨achlich die beiden Produkte 61 und 62 isoliert werden. Bei beiden Produkten war die Carbonylfunktion des Thioxanthons zur Methylengruppe reduziert worden, wobei einmal zus¨atzlich die S¨aure zum Alkohol reduziert worden war (vgl. Abbildung 3.8). Das gew¨unschte Produkt 1 mit intaktem Thioxanthon und zum Alkohol reduzierter S¨aure konnte nur in kleinster Menge gewonnen werden. Ebenso verhielt es sich auch mit einem Reduktionsversuch mit BH3·SMe2 in THF, der wie schon beim Ester mit einer Reduktion der Thioxanthoncarbonylgruppe endete. Eine Reduktion der Carbons¨aure unter den von Kanth et al. publizierten Bedingungen [131] mit NaBH4 und elementarem Iod in THF f¨uhrte ebenso wenig zum Ziel.
COOMe
Abbildung 3.8: Reduktionsversuche mit 47und 57
Aufgrund der gescheiterten selektiven Reduktionsversuche, musste ein alternativer Weg gefunden werden, um zu der gew¨unschten Schutzgruppe 1 zu gelangen. Dies gelang in guten Ausbeuten auf dem in Abbildung 3.9 dargestellten Weg. Der Ester 57wurde zur S¨aure 60 verseift, und diese anschließend decarboxyliert [132]. Die erhaltene Verbindung 63 konnte anschließend mit Paraformaldehyd und KOtBu in DMSO zur gew¨unschten Schutzgruppenverbindung 1 umgesetzt werden.
Die Synthese von 5 sollte auf die gleiche Weise wie f¨ur 1 beschrieben m¨oglich sein.
Da allerdings eine schnellere Methode zur Herstellung dieser Verbindung gefunden wurde (vgl. folgender Abschnitt), wurde diese Synthese nicht mehr ausgef¨uhrt.
F¨ur die Herstellung der Schutzgruppen 5, 7, 8 und 9 wurden die Ester 56, 48, 49 und 50, wie in Abbildung 3.10 dargestellt, mit NaBH4 in THF unter Zugabe von MeOH [126,133] zu den entsprechenden Alkoholen64,65, 66und 67reduziert, und dar-aufhin mit tert-Butyl-dimethylsilylchlorid (TBDMSCl) gesch¨utzt (68, 69, 70 und 71).
COOMe
Abbildung 3.9: Synthese der T7C2–Schutzgruppe1
COOMe
Abbildung 3.10: Synthese der Schutzgruppen5,7,8 und9 mit einem Oligomethylenlinker
In der anschließenden Reaktionssequenz wurden die gesch¨utzten Alkohole an der Doppel-bindung mit 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan-(9-BBN-)L¨osung in THF hydroboriert und ohne Aufarbeitung direkt in einer Suzuki–Kupplung mit 2-Brom-thioxanthon (23) zu 72, 73, 74 und 75 umgesetzt. Entsch¨utzung des Alkohols mit Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF) in wasserhaltigem THF ergab die gew¨unschten Schutzgruppenverbindungen 5, 7, 8 und 9. F¨ur die Hydroborierung–Suzuki–Sequenz muss der entsprechende Alkohol nicht notwendigerweise gesch¨utzt werden, ohne diesen Schritt wurden allerdings schlech-tere Gesamtausbeuten erzielt. 51% über 2 Stufen
76 77 78 79
82
80 3
Abbildung 3.11: Synthese der T7C3–Schutzgruppe3
Von J. Smirnovawurde die in Abbildung 3.11 gezeigte Synthese f¨ur die Verbindung 3 entwickelt [134]. Sie substituierte das Iodatom von 1-Iod-2-nitrobenzol (76) ¨uber eine Grignard–Reaktion mit Propenylbromid zu 77. Diese Verbindung wurde mit Para-formaldehyd zu 78 umgesetzt, mit TBDMSCl zu79 gesch¨utzt und anschließend mit der bereits beschriebenen Hydroborierung–Suzuki–Sequenz zu 80 umgesetzt. Entsch¨utzung der TBDMS–Gruppe ergab am Ende das gew¨unschte Produkt 3.
NO2
43% über 2 Stufen 18h, 0°C → RT
68 81 10
82
Abbildung 3.12: Synthese der T7P4–Schutzgruppe 10
Auf vergleichbare Weise konnte von J. Smirnova wie in Abbildung 3.12 gezeigt die Verbindung81 in einer Heck–Reaktion aus 68 und 2-Iodthioxanthon (82) synthetisiert werden, die nach Entsch¨utzen der Alkoholgruppe die Schutzgruppenverbindung 10ergab [134].
Abbildung 3.13 zeigt die Synthese der Schutzgruppe T7R4 (12), die einen Linker mit einer C–C–Dreifachbindung enth¨alt. Sie wurde durch Reduktion des Esters55zu dem ent-sprechenden Alkohol83und anschließendeSonogashira–Kupplung mit 2-Bromthioxan-thon (23) erhalten. Die Ausbeute der Kupplung war nur m¨aßig (31%). Eine Verbesserung der Kupplung k¨onnte eventuell durch Sch¨utzen der Alkoholgruppe erreicht werden.
COOMe COOMe
NO2 NO2
NO2 OH
NO2 OH S
O tBuOK, THF
Br
MeOH
1. CuI, [Pd(PPh3)4], Et3N, THF 2.
S O
Br NaBH4, tBuOH
48%
78%
31%
39 55
83
12
Abbildung 3.13: Synthese der T7R4–Schutzgruppe12
3.4 Direkte Verkn¨ upfung von Sensibilisator und NPPOC ¨ uber eine Biarylbindung
Zus¨atzlich zu den Schutzgruppen mit einem Linker zwischen Thioxanthon– und NPPOC–
Chromophor wurde eine Schutzgruppe synthetisiert, bei der die beiden aromatischen Systeme in Konjugation stehen. Hierzu wurde Thioxanthon direkt ¨uber eine Biarylbin-dung mit NPPOC verbunden. Die Synthese einer solchen Schutzgruppe ist ¨uber eine Suzuki–Kupplung m¨oglich. Hierzu musste entweder Brom-thioxanthon (23) bzw. 2-Iod-thioxanthon (82) oder das aus 4-Brom-2-ethyl-1-nitrobenzol (84) hergestellte 2-(5-Brom-2-nitrophenyl)propan-1-ol (85) in den entsprechenden Borons¨aureester ¨uberf¨uhrt werden. Es wurde der Syntheseweg ¨uber den noch nicht literaturbekannten Thioxan-thonborons¨aureester gew¨ahlt, der generell die M¨oglichkeit er¨offnet, Thioxanthone ¨uber eine Suzuki–Kupplung mit anderen Molek¨ulen zu verkn¨upfen. Borons¨aureester bzw. Bo-rons¨auren werden typischerweise ¨uber eine Reaktion von einer metallorganischen Verbin-dung, die normalerweise durch Lithium–Halogenaustausch oder Magnesiuminsertion des entsprechenden Arylhalogenids erhalten wird, und einem Bors¨aureester hergestellt [135].
Diese Methode funktioniert aber bei Anwesenheit bestimmter Funktionalit¨aten wie z.B.
Carbonylgruppen oder sauren H–Atomen meist nicht. Der Versuch einer Lithiierung mit n-BuLi und anschließender Umsetzung mit Bors¨auretrimethylester f¨uhrte bei 2-Brom-thio-xanthon (23) nicht zu der gew¨unschten Borons¨aurespezies. Daher wurde der Weg ¨uber die Palladium–katalysierte Reaktion mit Alkoxydiboronen gew¨ahlt [136]. Die Reaktion von 2-Brom-thioxanthon (23) bzw. 2-Iod-thioxanthon (82) mit Bis(neopentylglycolato)-diboron (86) ergab den Borons¨aureester 87 in sehr guten Ausbeuten. Als Katalysator eignete sich dazu Pd(dppf)Cl2 mit KOAc als Base in DMSO. Auch die anschließende Suzuki–Reaktion mit 85 zu der Schutzgruppenverbindung 14 mit NaOH als Base im THF/Wasser–Gemisch verlief sehr gut in 92% Ausbeute. Nach diesem Erfolg wurde die Synthese von14noch weiter optimiert. Dazu wurde 2-Brom-thioxanthon (23) mit Bis(pi-nakolato)diboron3 (88) unter Katalyse von Pd(dppf)Cl2 mit KOAc als Base in 1,4-Dioxan umgesetzt und der entstandene Borons¨aureester 89 ohne Aufarbeitung oder Wechsel des L¨osungsmittels direkt weiter mit 85 zur Reaktion gebracht. F¨ur die zweite Stufe wurde
3Dieses wurde anstelle von Bis(neopentylglycolato)diboron (86) verwendet, da es zum Zeitpunkt der Bestellung billiger erh¨altlich war.
S NaOH, THF/H2O=6:1
92%
Abbildung 3.14: Synthese der T5D0–Schutzgruppe14
zus¨atzlich w¨assrige K3PO4–L¨osung und erneut Katalysator zugegeben. Die Reaktionsse-quenz f¨uhrte zu dem Produkt 14 in einer zum vorigen Versuch vergleichbaren Ausbeute von 77%.
R
HO B OH
R
HO B OH
NO2
rauchende HNO3, Harnstoff 1. Zugabe über 2h, -30°C 2. 30 Min. Rühren bei -30°C
R
O2N NO2 R = Me :
R = Et :
R = Me : R = Et :
R = Me : R = Et : 91
93
90 92
95 94
Abbildung 3.15: Syntheseversuche von 4-Alkyl-3-nitrophenylborons¨auren, die zu den entspre-chenden 2,4-Dinitro-alkylbenzolen f¨uhrten.
Die zuvor beschriebenen Herstellungen der Thioxanthon–Borons¨aureester sind insbe-sondere wegen der ben¨otigten ¨aquivalenten Mengen an Diboron teuer. Daher wurde eine einfachere und kosteng¨unstigere M¨oglichkeit zur Verkn¨upfung der Biarylbindung zwischen NPPOC und Thioxanthon gesucht. Da andere M¨oglichkeiten zur Herstellung von Bo-rons¨aureestern des Thioxanthons fehlschlugen, wurde ein Weg f¨ur die Herstellung einer Borons¨aure bzw. eines Borons¨aureesters von 2-Nitroethylbenzol gesucht, das anschließend f¨ur die Kn¨upfung einer Biarylbindung mit 2-Bromthioxanthon verwendet werden sollte. In einer Literaturvorschrift von 1932 ist die Synthese von 3-Nitro-4-methylphenylborons¨aure (90) aus 4-Toluol-borons¨aure (91) beschrieben [137]. Unter diesen Bedingungen wurde versucht, 3-Nitro-4-ethylphenylborons¨aure (92) aus 4-Ethyl-phenylborons¨aure (93) zu er-halten. Eine Umsetzung des Reaktanden fand zwar statt, bei einer genaueren Analyse des erhaltenen Produkts mittels NMR– und Massenspektrometrie stellte sich jedoch heraus, dass es sich um 1-Ethyl-2,4-dinitrobenzol (94) handelte, d.h. die Borons¨auregruppe unter den Reaktionsbedingungen durch eine Nitrogruppe substituiert wurde. Damit erhielten Bean et al. bei ihren Versuchen h¨ochstwahrscheinlich 95 an Stelle von 90. Aufgrund des Scheiterns dieser Reaktion, konnte mit diesem Syntheseweg nicht weiter fortgefahren werden.
3.5 Verkn¨ upfung von Sensibilisator und NPPOC
¨ uber eine Esterbindung am Aromaten
Von J. Smirnova wurde eine Synthese f¨ur die Schutzgruppe T4E2-OH (16) entwi-ckelt [134], die in Abbildung 3.16 dargestellt ist. Dabei wird die S¨aure 96 zun¨achst zu 97 verestert, mit Paraformaldehyd zum Alkohol 98 umgesetzt und die Alkoholgruppe anschließend mit der MEM–Schutzgruppe gesch¨utzt, um Verbindung99 zu erhalten. Der tert-Butylester wird gespalten und 100 anschließend mit 2-Hydroxy-9H -thioxanthen-9-one (24) zu 101 verestert. Die Entsch¨utzung des Alkohols ergibt die Zielsubstanz 16.
NO2
Abbildung 3.16: Synthese der T4E2–Schutzgruppe 16