Anforderungen an Inhalt und Gestaltung der Packungsbeilagen in Deutschland

Arzneimittelgesetz (AMG), in Rechtsverordnungen und behördlichen Empfehlungen enthalten.

Das Arzneimittelgesetz formuliert Anforderungen an Packungsbeilagen in dessen § 11¹⁷³. Eine Packungsbeilage muss die darin aufgeführten Basisangaben in der vorgegebenen Reihenfolge in Über-einstimmung mit den Angaben der Fachinformation nach § 11a AMG enthalten. Sie soll einen allge-meinverständlichen Auszug aus der für Fachkreise bestimmten Fachinformation darstellen (Tabelle 14). § 11 AMG enthält unbestimmte Rechtsbegriffe wie „allgemeinverständlich“ sowie „patienten-freundlich“, zu deren Auslegung auf andere Vorschriften, wie die Empfehlungen des BfArM zur Gestaltung von Packungsbeilagen, zurückgegriffen werden muss³⁵³. Außerdem soll aufgrund dieser Norm die Packungsbeilage in deutscher Sprache abgefasst sein, was jedoch die Verwendung von Fremdwörtern lateinischen oder anderen Ursprungs nicht ausschließt, sofern diese für das Verständnis erforderlich sind oder deren Umschreibung die Verständlichkeit eher vermindert³⁵⁴.

Tabelle 14: Erforderliche Angaben in der Packungsbeilage nach § 11 AMG im Vergleich zu denen der Fachinformation nach § 11a AMG (X=Angaben sind erforderlich)¹⁷³

Angabe Fachinformation Packungsbeilage

Bezeichnung des Arzneimittels X X

Stoff- und Indikationsgruppe/Anwendungsgebiete X X

Qualitative und quantitative Zusammensetzung, Darreichungsform X X Dosierung, Art und Dauer der Anwendung sowie

Angaben zur Überdosierung

X X

Gegenanzeigen X X

Vorsichtsmaßnahmen X X

Wechselwirkungen X X

Nebenwirkungen X X

Pharmakodynamische Eigenschaften, pharmakokinetische Eigenschaften, präklinische Daten zur Sicherheit

X –

Inkompatibilitäten X –

Dauer der Haltbarkeit X –

Hinweis, das Arzneimittel nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr anzuwenden

– X Besondere Lagerungshinweise sowie Hinweise für die Beseitigung X X

Art des Behältnisses X –

Inhalt des Behältnisses und verfügbare Packungsgrößen X X

Inhaber der Zulassung X X

Hersteller – X

Zulassungsnummer,

Datum der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

X – Bezeichnung des Arzneimittels in den Mitgliedstaaten der EU – X

Stand der Information X X

Verkaufsabgrenzung X –

Inhalt und der Umfang der im § 11 AMG geforderten Pflichtangaben wurden seit Einführung der Pa-ckungsbeilagen mit dem Gesetz zur Neuordnung des Arzneimittelrechts stark erweitert. Etwa zehn Jahre nach Einführung der Packungsbeilagen wurden die Pflichtangaben durch Erlass des zweiten Änderungsgesetzes des AMG angepasst³⁵⁵. Dieses führte die Fachinformation als Instrument zur In-struktion der Fachkreise ein, wodurch die an den Patienten gerichtete Packungsbeilage von nur für Fachkräfte relevanten Informationen entlastet werden sollte¹³⁵⁶. Zudem wurden neue Pflichtangaben, die insbesondere die Haltbarkeit betrafen, aufgenommen. Mit dem Vierten AMG-Änderungsgesetz wurden weitere Hinweise, wie die Angabe sonstiger Bestandteile nach der Art, erforderlich³⁵⁷. Auch das Fünfte Änderungsgesetz des AMG, welches der Umsetzung der Richtlinie 92/27/EWG diente, forderte neue Hinweise, wie die Angabe von Warnhinweisen^{285358 359}. Mit dem Gesetz zur Regelung des Transfusionswesens aus dem Jahr 1998 wurden neue Pflichtangaben für Sera und Impfstoffe hin-zugefügt, was eine Reaktion auf die zahlreichen Neuinfektionen mit HIV infolge der Verabreichung von kontaminiertem Blut und Blutprodukten in den 80er-Jahren war³⁶⁰.

Seit dem Achten Gesetz zur Änderung des AMG von 1998 dürfen die Abschnitte zu Gegenanzeigen, Nebenwirkungen oder Wechselwirkungen nicht mehr entfallen, wenn keine Risikoinformationen be-kannt sind. An deren Stelle muss der Hinweis „keine bebe-kannt“ folgen³⁶¹. Das 14. AMG-Änderungsgesetz von 2005, welches der Umsetzung der Richtlinie 2004/27/EG¹⁵⁷ diente, führte zu weiteren wesentlichen Änderungen der Reihenfolge und zur Zunahme der Pflichtangaben³⁶². Eine zu-sätzliche Erweiterung der Pflichtangaben erfolgte kürzlich durch das sogenannte Anti-Dopinggesetz³⁶³. Das Gesetz dient der Verhütung und Bekämpfung des Dopings, eine Verpflichtung, die sich aus dem europäischen Übereinkommen gegen Doping sowie dem UNESCO-Übereinkommen ergibt³⁶⁴³⁶⁵. Die nationale Regelung schreibt für betroffene Wirkstoffe einen rein protektiven Warnhinweis vor^{366 367}. Darüber hinaus könnten die im Kapitel 4.2.1.2 beschrieben geplanten Änderungen der Anforderungen an Packungsbeilagen in der Europäischen Union, z.B. mit der Verordnung 1901/2006 über Kinder-arzneimittel, zu einer Erweiterung der bisherigen Pflichtangaben in Deutschland führen²⁸⁷³⁶⁸.

Über die Pflichtangaben hinausgehende, in Packungsbeilagen zulässige Informationen sind sogenannte

„erläuternde“ und „weitere“ Angaben. „Erläuternde Angaben“ dürfen sich ausschließlich auf die in

§ 11 Abs. 1 Satz 1 AMG genannten Begriffe, das heißt die Pflichtangaben, beziehen. Die Möglichkeit solcher Angaben wurde mit dem Fünften AMG-Änderungsgesetz eingeführt³⁵⁸. „Weitere Angaben“

sind seit dem Erlass des Vierten Änderungsgesetzes des AMG nur noch eingeschränkt gestattet³⁵⁷.

„Weitere“ und „erläuternde Angaben“ müssen deutlich von den Pflichtangaben abgesetzt sein, bei-spielsweise auf einem separaten Blatt oder am Ende der Packungsbeilage ^369370371. Jedoch wird verein-zelt die Auffassung vertreten, dass „weitere Angaben“, die im direkten Zusammenhang mit den Pflichtangaben stehen und diese vertiefen, von diesen nicht abgetrennt werden müssen. Ein Beispiel ist ein differentialdiagnostischer Hinweis in der Packungsbeilage zum Ausschluss schwerer Erkran-kungen beim Gebrauch von Erkältungsmitteln³⁷².

Die „weiteren Angaben“ müssen mit der Anwendung des Arzneimittels im Zusammenhang stehen, für die gesundheitliche Aufklärung des Patienten wichtig sein und dürfen den durch § 11a AMG in der Fachinformation geforderten Inhalten nicht widersprechen. Gemäß einem Urteil des Oberlandes-gerichts (OLG) Hamburg zählen hierzu „gebrauchssichernde Hinweise“³⁷³³⁷⁴. Die Angaben müssen im weitesten Sinn produktbezogen sein³⁷⁵. Als mögliche Angaben werden im Schrifttum Hinweise zur Verbesserung der Compliance, Erläuterungen zur Wirkungsweise und zur jeweiligen

Grunderkran-kung angesehen, die gemäß einem Urteil des Landgerichts Hamburg nicht als Werbung anzusehen sind^{327343 376}. Außerdem sind Hinweise zur Anwendungssicherheit, Anleitungen zur Anwendung und zu Begleitmaßnahmen sowie einer Diät denkbar, die bereits in der amtlichen Begründung zum Vierten AMG-Änderungsgesetz explizit als mögliche „weitere Angaben“ genannt wurden³⁷⁷.

Mit der im Gesetz verankerten Einschränkung möglicher „weiterer Angaben“ soll sichergestellt wer-den, dass die Pflichtangaben nicht relativiert oder verharmlost werden und die Aufmerksamkeit des Patienten nicht von den eigentlichen Pflichtangaben abgelenkt wird³⁴³³⁷⁸. Eine den „weiteren Anga-ben“ möglicherweise zukommende „gewisse“ Werbewirkung wird als zulässig gewertet, allerdings darf die im AMG geforderte Allgemeinverständlichkeit nicht beeinträchtigt sein und die ordnungsge-mäße Anwendung muss durch die verbesserte Compliance unterstützt werden³⁷⁵.

Unzulässig ist es, über die im § 11 Abs. 1 Satz 5 zugelassenen „weiteren Angaben“ hinausgehende Informationen mit Werbecharakter zu erteilen^{375 379}. Dies sind beispielsweise aktiv anpreisende oder auch rein sachliche Informationen, die der Absatzförderung bei einer möglichen Nach- oder Ersatzbe-schaffung dienen könnten³⁷⁵³⁸⁰. So stufte das OLG Hamburg die einem rezeptpflichtigen Cholesterin-senker beigefügte Broschüre als unzulässig ein, da diese die Eignung des Präparats betonte und wiederholt den mittels Großbuchstaben hervorgehobenen Produktnamen nannte. Außerdem wurde der Patient daran erinnert, frühzeitig an eine Nachbeschaffung zu denken³⁷³.

Ein Hinweis, der jedoch in Packungsbeilagen über die Pflichtangaben gemäß § 11 AMG hinaus erteilt werden darf, ist die zusätzliche Angabe des ausländischen Originalherstellers zum Importeur, sofern es sich bei dem Arzneimittel um einen Parallelimport handelt, wodurch der Importeur als pharmazeu-tischer Unternehmer auftritt³⁸¹³⁸².

Auf die in § 11 AMG geforderten Angaben kann über zwei Wege Einfluss genommen werden. Zum einen kann ein Organ der Exekutive (der zuständige Bundesminister) über Rechtsverordnungser-mächtigungen nach §§ 10 und 12 AMG Einfluss auf den Inhalt von Packungsbeilagen nehmen³⁸³. Für den Inhalt von Packungsbeilagen sind in diesem Zusammenhang die Bezeichnungsverordnung, die Arzneimittelwarnhinweisverordnung sowie die Verordnung über die Angabe von Arzneimittel-bestandteilen relevant (Tabelle 15)^174175176.

Tabelle 15: Übersicht der über die Ermächtigungsgrundlagen in den §§ 10 und 12 AMG er-lassenen Rechtsverordnungen mit Einfluss auf den Inhalt von Packungsbeilagen Bezeichnung der

Rechtsverordnung

Ermächtigungs-grundlage im AMG

Inhalt

Bezeichnungs-verordnung¹⁷⁴

§ 10 Abs. 6 Nr. 1 Satz 2 Bestimmt einzelne gebräuchliche wissenschaftliche Bezeichnungen, die vorrangig zur Bezeichnung von Wirkstoffen und der sonstigen Bestandteile in Packungsbeilagen anzugeben sind.

Arzneimittelwarnhin-weisverordnung¹⁷⁵

§ 12 Abs. 1 Nr. 3 Schreibt Warnhinweise für Packungsbeilagen vor, sofern Arzneimittel Ethanol oder Tartrazin enthalten und zur Anwendung beim Menschen bestimmt sind.

Verordnung über die Angabe von Arznei-mittelbestandteilen¹⁷⁶

§ 12 Abs. 1a^* Nimmt bestimmte sonstige Bestandteile von der Pflicht zur Deklaration aus und erlaubt die Angabe zusammenfassender Bezeichnungen für einzelne Bestandteile für festgelegte Anwendungsbereiche.

*Die Ermächtigungsgrundlage hierfür wurde mit dem Fünften AMG-Änderungsgesetz aufgehoben (die Rechts-verordnung wird dadurch jedoch nicht in ihrer Wirksamkeit berührt)³⁵⁸

§ 12 Abs. 1 Nr. 4 AMG enthält außerdem eine Ermächtigung für eine Rechtsverordnung, mit der be-stimmte Bestandteile benannt werden sollen, auf die grundsätzlich in der Packungsbeilage hinzuwei-sen ist – ähnlich dem System einer Positivliste. Hierfür existiert bisher keine Rechtsverordnung, sondern lediglich eine Resolution des Ministerrats des Europarates³⁸⁴. Solange jedoch in Packungsbei-lagen, basierend auf den europäischen Vorgaben, die vollständige qualitative Zusammensetzung an sonstigen Bestandteilen anzugeben ist, läuft diese Ermächtigung leer³⁸⁵.

Zum anderen kann das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) durch Auflagen im Sinne eines im Kapitel 4.1 bereits erwähnten Verwaltungsaktes bzw. einer Allgemeinverfügung Einfluss auf den Inhalt von Packungsbeilagen nehmen^{154 386}. In diesem Zusammenhang kann das BfArM bzw. die jeweils zuständige Bundesoberbehörde nach § 28 Abs. 2 Nr. 2 Hinweise und Warn-hinweise zur präventiven Gefahrenabwehr, z.B. infolge eines Stufenplanverfahrens, oder Auf-bewahrungshinweise vorschreiben³⁸³³⁸⁷. Eine Gefahr im Sinne einer Sachlage, die bei ungehindertem Ablauf den Eintritt eines Schadens erwarten lässt, liegt beispielsweise vor, wenn durch Selbst-medikation mit einem Arzneimittel zur Behandlung bei Erkältungskrankheiten möglicherweise schwere Erkrankungen verzögert oder nicht behandelt werden. Da der Patient als Laie nicht in der Lage ist, derartige Krankheiten selbst auszuschließen, kann ein differentialdiagnostischer Hinweis in diesem Fall per Auflage gemäß § 28 Abs. 2 Nr. 2 AMG von der Behörde gefordert werden³⁷². Es können jedoch nur Warnhinweise behördlich angeordnet werden, die mit dem bestimmungsgemäßen Gebrauch im Zusammenhang stehen. Das OLG Berlin entschied daher, dass ein Hinweis auf eine durch absichtliche oder unbeabsichtigte Zweckentfremdung bedingte Alkoholvergiftung bei Kindern, die nichts mit dem bestimmungsgemäßen Gebrauch des Arzneimittels zu tun hat, behördlich nicht vorgeschrieben werden kann³⁸⁸. Die auf den Bestimmungen des § 28 AMG beruhenden Auflagen infolge von Stufenplanverfahren haben dazu geführt, dass detaillierte Hinweise auf schwerwiegende und zum Teil seltene Risiken in Packungsbeilagen aufgenommen werden müssen (Tabelle 16).

Tabelle 16: Textänderungen aufgrund beispielhaft ausgewählter Stufenplanverfahren des BfArM (Stufe II) gemäß § 63 AMG und deren Wortanzahl

Wirkstoff/Wirkstoffklasse Arzneimittelrisiko Konsequenz (Packungs-beilage)

Wortanzahl (geforderte Hinweise) Allium sativum-haltige

Mittel³⁸⁹

Interaktion mit Proteasehemmern

Ergänzung der Wechsel-wirkungen

108 Norethisteronenantat³⁹⁰ Erhöhtes Brustkrebsrisiko

während der Einnahme

Ergänzung der Warnhin-weise und Nebenwirkungen

73 Oxycodon (retardierte

Darreichungsformen)³⁹¹ Gefahr erhöhter Oxycodon-Plasmaspiegel bei gleich-zeitiger Einnahme mit Alkohol-haltigen Getränken

Ergänzung der Warnhin-weise und Angaben zur Dosierung

57

Alpha-Adrenorezeptor-Antagonisten ³⁹²

Interaktion mit Phosphodiesterase-5-Inhibitoren

Ergänzung der Wechsel-wirkungen

97

Benzalkoniumchlorid-haltige Mittel zur nasalen Anwendung³⁹³

Zytotoxisches Potential von Benzalkoniumchlorid

Ergänzung der Warnhin-weise

66

Aus Gründen der Arzneimittelsicherheit, Transparenz oder der rationellen Arbeitsweise kann die zu-ständige Bundesoberbehörde außerdem gemäß § 28 Abs. 2 Nr. 3 einheitliche und verständliche Be-griffe oder einen einheitlichen Wortlaut für Packungsbeilagen anordnen³⁹⁴. Diese Möglichkeit hat das BfArM genutzt und die Übernahme von sogenannten Mustertexten bei Verlängerungsanträgen zu Wirkstoffen angeordnet, für die bereits Mustertexte erstellt sind³⁹⁵. Diese vom BfArM jeweils pro Wirkstoff erarbeiteten Texte beinhalten vollständige Packungsbeilagen zur Vereinheitlichung ihres Wortlautes¹⁷⁷. Zusätzlich stellt das BfArM Textvorlagen mit ausschließlich informativem Charakter für Packungsbeilagen pflanzlicher Arzneimittel zur Verfügung, die auf den Monographien einer hierfür einberufenen wissenschaftlichen Kommission E basieren. Die Verwendung dieser Formulierungen kann zur Beschleunigung der Bearbeitung von Zulassungs- und Verlängerungsanträgen beitragen³⁹⁶. Das BfArM erlässt ferner auf den Anforderungen des § 11 AMG basierende Empfehlungen zur Ge-staltung von Packungsbeilagen¹²⁸. Diese beinhalten detaillierte Anforderungen an den Inhalt und die Gestaltung von Packungsbeilagen, aber auch Textvorlagen mit standardisierten Formulierungen. Sie sind rechtlich unverbindlich und können als norminterpretierende Verwaltungsvorschriften einge-ordnet werden¹²⁸¹⁵⁴. Solche Verwaltungsvorschriften bieten den Verwaltungsbediensteten eine Hilfe-stellung bei der Auslegung der im Arzneimittelgesetz enthaltenen unbestimmten Rechtsbegriffe wie

„allgemeinverständlich“ und „gut lesbar“¹⁷³. Sie werden rechtswirksam, sofern sie als Bestandteil einer Auflage, das heißt eines Verwaltungsaktes, bekannt gegeben werden¹⁵⁴.

Der erste Entwurf einer solchen Vorschrift stammt aus dem Jahr 1992 und war das Ergebnis einer gemeinsamen Arbeitsgruppe des damaligen Bundesgesundheitsamtes sowie des Bundesverbands der Pharmazeutischen Industrie im Rahmen der damaligen „Beipackzettel-Initiative“⁷³. Dieser Entwurf berücksichtigte bereits die europäischen Vorgaben der Richtlinie 92/27/EWG und wurde mit kleineren Anpassungen, wie der Verwendung patientenfreundlicher Begriffe und Erläuterungen, vom BfArM im August 1994 als erste Empfehlung zur Gestaltung von Packungsbeilagen bekannt gegeben²⁸⁶³⁹⁷. Eine Neufassung der Empfehlungen erfolgte im März 2002 und basierte auf der 1998 veröffentlichten

„readability guideline“¹⁵⁸³⁹⁸. In der aktualisierten Version wurde erstmals in Textvorlagen für rezept-pflichtige und rezeptfreie Arzneimittel unterteilt und ihnen einleitende allgemeine Hinweise voran-gestellt. Ferner wurden die neue Reihenfolge der Gliederung umgesetzt und zahlreiche Warnhinweise neu aufgenommen. Nach Inkrafttreten des 14. AMG-Änderungsgesetzes wurde die Bekanntmachung erneut überarbeitet und im Dezember 2005 aktualisierte Textvorlagen veröffentlicht³⁹⁹. Seit Bekannt-machung der ersten Empfehlungen im Jahr 1994 wurden folglich weitere Überschriften und allge-meine Hinweise erforderlich, was zu einer Zunahme des Umfangs des behördlich geforderten Grund-gerüsts der Packungsbeilagen um etwa 52 Prozent geführt hat (Abbildung 4).

Die derzeitige Fassung der Textvorlagen des BfArM vom Januar 2007 stimmt weitestgehend mit den im Kapitel 4.2.1.2 beschriebenen Vorlagen der „Quality Review of Documents“ (QRD)-Gruppe über-ein, wobei sie zusätzliche allgemeine Hinweise und Überschriften vorsieht¹²⁸¹⁶². Darüber hinaus sollen dem Patienten bei Wechselwirkungen konkrete Handlungsanweisungen gegeben werden. Die Stoff- und Indikationsgruppe soll in einem leicht verständlichen Wortlaut erläutert oder anstelle dessen die Wirkungsweise beschrieben werden. Die Angaben zur Dosierung sollen Angaben der Einzel- und Tagesdosis in Tabellenform enthalten und die Maximaldosen ausweisen. Bei der Angabe der Neben-wirkungen ist zwischen schwerwiegenden und sonstigen NebenNeben-wirkungen zu unterscheiden. Außer-dem muss ein eventueller Mitvertrieb angegeben werden⁴⁰⁰.

446 522

674 679 469

514

0 200 400 600 800

1994 2002 2005 2007 englischsprachige Version; 2006 deutschsprachige Version; 2006

Anzahl der Worte Jahr der

Bekanntmachung der Vorlagen durch das BfArM

Textvorlagen des BfArM:

Textvorlagen der QRD-Gruppe:

Abbildung 4: Ermittelte Anzahl der Worte des behördlichen Grundgerüsts, das gemäß den Textvor-lagen der QRD-Gruppe vom Oktober 2006 sowie den verschiedenen Versionen des BfArM seit 1994 für rezeptpflichtige Arzneimittel empfohlen wurde bzw. wird (berücksichtige Vorlagen: 128 397 398 399 401 402)

Gemessen an der Wortanzahl von 679 Wörtern aus Überschriften und allgemeinen Hinweisen in der Formatvorlage für rezeptpflichtige Arzneimittel vom Januar 2007 beträgt der Anteil inhaltlicher Redundanzen etwa 6,5 Prozent. Es handelt sich hierbei vor allem um allgemeine Hinweise, die inhaltsgleich an mehreren Stellen zu finden sind wie die Hinweise, bei nicht in der Packungsbeilage aufgeführten Nebenwirkungen oder bei weiteren Fragen den Arzt oder Apotheker zu konsultieren, oder die Angabe der Wirkstoffbezeichnung.

Der durchschnittliche Anteil der in dieser Arbeit in den Formatvorlagen des BfArM ermittelten Über-schriften und allgemeinen Hinweise an der Gesamtwortzahl einer handelsüblichen Packungsbeilage beträgt etwa 17,7 Prozent (Minimum: 18 Wörter, Maximum: 596 Wörter). Dies ergab die Analyse von 271 Packungsbeilagen aus der PAINT2-Studiegemäß Kapitel 3.1¹²⁹.

Die Textvorlagen des BfArM verweisen außerdem auf weitere Dokumente, die bei der Erstellung von Packungsbeilagen zu berücksichtigen sind. Hierzu zählen Vorgaben zur Einteilung der Altersgruppen bei Kindernsowie die „standard terms“, die bei der Angabe der Darreichungsform und der Art der Anwendung zu beachten sind^{168 170}. Für sonstige Bestandteile sind unter Berücksichtigung der Bezeichnungsverordnung die von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) bekannt gegebenen inter-nationalen Kurzbezeichnungen (INN) zu verwenden¹⁷⁴. Bei der Angabe von Warnhinweisen zu sonsti-gen Bestandteilen sind weiterhin die europäischen Vorgaben der „excipients guideline“ zu beachten sowie deren nationale Umsetzung in Form der Besonderheitenliste des BfArM¹⁵⁹¹⁷⁸.

Im Dokument Möglichkeiten und Grenzen einer patientenfreundlicheren Gestaltung von Packungsbeilagen im Hinblick auf Inhalte, formale Gestaltung und Textumfang (Seite 43-48)