BUNDESÄRZT.
Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft
Arzneimittel-Schnellinformation:
Ketorolac in der postoperativen Schmerzbehandlung — Beeinträchtigung der Nierenfunktion?
Die Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft gibt nachfol- gend eine Arzneimittel-Schnellinfor- mation (ASI) des Bundesgesundheits- amtes (10/92) wieder:
„Ketorolac ist ein in der Bundesre- publik Deutschland neu in die Thera- pie eingeführter Wirkstoff mit vorwie- gend analgetischer und geringer an- tiphlogistischer und antipyretischer Wirkung. Seit Ende 1991 ist Ketorolac als Injektionslösung mit 10 mg und 30 mg Wirkstoff zur intramuskulären Applikation für die ,Akutbehandlung postoperativer Schmerzen' zugelassen.
Für diese Darreichungsform wird eine einmalige Anwendung empfohlen, für die Fortführung der Schmerzbehand- lung die Verwendung der oralen Dar- reichungsform. Die orale Darrei- chungsform mit 10 mg Ketorolac ist auch zur ,Akutbehandlung mäßiger bis starker Schmerzen nach operativen Eingriffen, bei Zerrungen und Ver- stauchungen, nach Zahnextraktionen, bei postpartalen Schmerzen (nur bei nicht stillenden Müttern)' zugelassen.
Die bis zum Zeitpunkt der Zulassung beobachteten unerwünschten Wirkun- gen von Ketorolac nach parentaler Ga- be entsprachen dem Nebenwirkungs- profil anderer nichtsteroidaler analge- tisch und antiphlogistisch wirkender Stoffe, deren Wirksamkeit auf einer Hemmung der Synthese bestimmter Prostaglandine beruht. Eine die At- mungsfunktion einschränkende uner- wünschte Wirkung ist bei der Anwen- dung von Ketorolac nicht zu erwar- ten.
Als Gegenanzeige wird in der Pro- duktinformation u. a. das Vorliegen ei- ner eingeschränkten Nierenfunktion genannt und empfohlen, Ketorolac erst bei Vorliegen einer ausreichenden Nie- renfunktion einzusetzen. Nach operati- ven Eingriffen ist, abhängig u. a. von der Schwere des Eingriffs, von vorbe- stehenden Schädigungen bestimmter Organe und vom Status des Wasser- und Elektrolythaushaltes, die intrare- nale Synthese von Prostaglandinen in der Regel gesteigert. Die Anwendung
von Prostaglandinsynthesehemmern wie Ketorolac in Stoffwechselsituatio- nen wie unmittelbar nach operativen Eingriffen könnte daher mit einem er- höhten Risiko für die Auslösung eines akuten Nierenversagens verbunden sein.
Aus dem Ausland liegen dem Bun- desgesundheitsamt Hinweise darauf vor, daß es im Zusammenhang mit der parenteralen Gabe von Ketorolac nach operativen Eingriffen zu Nierenversa- gen gekommen ist. In diesen Fällen fehlt jedoch die Dokumentation, die für eine Beurteilung eines Kausalzu- sammenhanges zwischen der Ketoro-
Das Bundesgesundheitsamt (BGA) hat am 29. Oktober 1992 im Rahmen einer schriftlichen Anhörung nach dem Stufenplan die Hersteller o. g. Arznei- mittel informiert, daß auf Basis der vorliegenden Unterlagen und Erkennt- nisse es für erforderlich gehalten wird, die Gebrauchs- und Fachinformatio- nen Heparin-haltiger Arzneimittel wie folgt zu ändern:
Der Abschnitt Nebenwirkungen ist wie folgt zu ergänzen:
„Thrombozytopenien (auch Anti- körper-vermittelt), selten immunolo- gisch bedingte arterielle und venöse Thrombosen verbunden mit Thrombo- zytopenie, Thrombozytenkontrollen müssen zu Beginn und am Ende der Therapie sowie während der Therapie in kurzen Abständen erfolgen. Bei Ab- sinken der Thrombozytenwerte ist die Behandlung abzubrechen. In diesem Fall muß der Patient darüber infor- miert werden, daß auch in Zukunft kei- ne Heparinisierung mehr erfolgen darf."
Der Abschnitt Gegenanzeigen ist wie folgt zu ergänzen:
lac-Anwendung und dem beobachteten Ereignis von Bedeutung wäre."
Die Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft und das Bun- desgesundheitsamt sind zur weiteren Ergänzung des Kenntnisstandes an do- kumentierten Berichten über Fälle in- teressiert, in denen es zu Veränderun- gen der Nierenfunktion nach Anwen- dung von Ketorolac in der postoperati- ven Schmerzbehandlung gekommen ist. Darüber hinaus wird um Mitteilung auch anderer im Zusammenhang mit der Anwendung Ketorolac-haltiger Arzneimittel beobachteter uner- wünschter Wirkungen gebeten, da bis- her nur begrenzte Erfahrungen bei der Anwendung von Ketorolac bestehen.
Ihre Erfahrungen und Beobachtun- gen können Sie auf den im Deutschen Arzteblatt abgedruckten Berichtsbo- gen oder auch formlos mitteilen.
Handelspräparate: Toratex Filmta- bletten, -30 Injektionslösung
Arzneimittelkommission der Deut- schen Ärzteschaft, Aachener Straße 233-237, Postfach 41 01 25, W-5000 Köln 41, Tel: 02 21/40 04-5 20, Fax:
02 21/40 04-5 39.
„Heparinallergie einschließlich all- ergisch bedingter Thrombozytopenie."
Das BGA beabsichtigt, gemäß § 80 Abs. 2 Nr. 4 VwGO die sofortige Voll- ziehung anzuordnen.
Begründung des BGA:
„Thrombozytopenie ist eine be- kannte und in der Gebrauchsinformati- on aufgeführte Nebenwirkung von nie- der- und hochmolekularen Heparinen.
Dem Bundesgesundheitsamt liegen über diese Wirkung zahlreiche Berich- te vor. Darüber hinaus wurde gehäuft über arterielle und venöse Thrombo- sen, Lungenembolie sowie Myokardin- farkt berichtet. Diese schweren Neben- wirkungen können, wenn sie nicht als solche erkannt werden, ohne weiteres als Therapieversager einer Heparini- sierung mißdeutet werden.
Aus der wissenschaftlichen Litera- tur ist bekannt, daß das Auftreten von Thrombosen, insbesondere in Zusam- menhang mit Thrombozytopenien, auch immunpathologische Ursachen haben kann. Cines et al. gelang es, bei den Patienten heparinabhängige Anti- körper gegen Thrombozyten und En-
Abwehr von Arzneimittelrisiken, Stufe II:
Heparin-haltige Arzneimittel zur parenteralen Anwendung
A1-4030 (80) Dt. Ärztebl. 89, Heft 47, 20. November 1992
dothelzellen im Serum nachzuweisen (Cines, D. B. et al.: Immune endotheli- alcell injury in heparin-associated thrombocytopenia, N. Engl. J. Med.
316 [1987] 581).
Somit sind zwei Formen einer He- parin-induzierten Thrombozytopenie in Bezug auf Genese, klinisches Er- scheinungsbild und Prognose zu unter- scheiden:
— Die frühe Form mit Thrombozy- tenwerten um 150 000, die meist kom- plikationslos verläuft und eine sponta- ne Remission zeigt. Sie entwickelt sich in den ersten beiden Tagen (Ansell, J., Deykin, D.: Heparin-induced thrombo- cytopenia and recurrent thromboem- bolism, Am. J. Haematol. 8 (1980) 325;
Emi, J. et al.: Das Heparin-induzier- te Thrombose-Thrombozytopenie-Syn- drom, Dtsch. Med. Wschr. 112 (1987) 801; Laster, J. et al.: The heparin-indu- ced thrombocytopenia-syndrome: an update, Surgery 102 [1987], 763). Als Ursache wird eine direkte Heparinwir- kung auf die Thrombozyten angesehen.
— Die späte Form, die sich nach 6-14 Tagen manifestiert mit Thrombo- zytenwerten meist unter 100 000, zu- sätzlich verbunden mit venösen und ar- teriellen Thromben, die sich in allen Gefäßen manifestieren können. Diese Thrombozytopenien sind unabhängig von der Dosierung und der Applikati-
Video-/Filinkatalog der Bundesärztekammer Ausgabe 1992/93
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onsart. Sie wurden beschrieben bei hochdosierter intravenöser Heparin- therapie, bei low-dose Heparinisierung und bei Verwendung von Heparinbe- schichteten Pulmonalarterienkathetern (Bauriedel, G. et al.: Heparin-induzier- te Thrombozytopenie, MMW 130 [1988] 133, Hrushesky, W.: Thrombo- cytopenia induced by low-dose subcu- tanenous heparin, Lancet 2 [1977]
1286; Laster, J. et al., Thrombocytope- nia associated with heparin coaled ca- theders in patients with heparin-associ- ated antiplatelet antibodies, Arch. In- tern. Med. 149 [1989] 2285).
Darüber hinaus wurde ein Fall be- schrieben, in dem eine Patientin, die vor fünf Jahren eine Heparin-induzier- te Thrombose erlitten hatte, bei einer erneuten Heparinisierung an einer ar-
Die Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft gibt nachfol- gend eine Arzneimittel-Schnellinfor- mation (ASI) des Bundesgesundheits- amtes (09/1992) wieder:
„Paracetamol ist einer der wenigen rezeptfrei erhältlichen analgetisch wir- kenden Stoffe, die in der Bundesrepu- blik Deutschland zur Behandlung leichter bis mäßig starker Schmerzen zur Verfügung stehen. Der Verbrauch Paracetamol-haltiger Monoarzneimit- tel hat in den letzten Jahren in der Bundesrepublik Deutschland erheblich zugenommen. Dies ist auf eine Abnah- me der Verordnung und Anwendung bestimmter therapeutisch nicht sinn- voller Kombinationsschmerzmittel zu- rückzuführen.
Stoffe, die auch im Rahmen der Selbstmedikation häufig, wiederholt und eventuell über einen langen Zeit- raum angewendet werden können, soll- ten hinsichtlich der möglichen Auslö- sung toxischer Wirkungen nach chroni- scher Anwendung besonders gut unter- sucht sein. Deshalb wurden in den letz- ten Jahren verstärkt unter anderem Untersuchungen zur Mutagenität und Kanzerogenität von Paracetamol durchgeführt.
Die Untersuchungen zur Mutageni- tät von Paracetamol führten zu wider- sprüchlichen Resultaten. Zwei 1988 und 1991 veröffentlichte Untersuchun- gen (1, 2) ergaben schwach erhöhte Raten für Chromosomenmutationen bzw. Chromosomenbrüche und für
teriellen Thrombose verstarb (Gruel, Y. et al., Fatal effect of re-exposure to heparin after previous heparin-associ- ated thrombocytopenia and thrombo- sis, Lancet 336 [1990] 1077).
Da dieser aktuelle wissenschaftliche Kenntnisstand nicht ausreichend in den Produktinformationen der betrof- fenen Arzneimittel aufgeführt er- scheint, ist es unter Gesichtspunkten der Arzneimittelsicherheit erforder- lich, die o. g. Ergänzungen aufzuneh- men."
Arzneimittelkommission der Deut- schen Ärzteschaft, Aachener Straße 233-237, W-5000 Köln 41, Tel:
02 21/40 04-5 20, Fax: 02 21/40 04-5 39.
Anmerkung der Redaktion: zu Hepa- rin-haltigen Arzneimitteln s. auch Dt.
Ärztebl. 89 (1992) A1-3346 [Heft 41].
SCE-Austauschraten in Humanlym- phozyten nach Gabe einer Tagesdosis von 3,0 g Paracetamol (3 mal 1,0 g/Tag, d. h. ca. 30-50 mg/kg) an gesunde Pro- banden. In einer vergleichbaren Studie (3) konnte dieses Ergebnis jedoch nicht reproduziert werden, die Werte lagen im Normbereich. Eine bisher nicht ver- öffentlichte In-Vivo-Untersuchung an Ratten (Micronucleustest) wird als grenzwertig positiv nach oraler Gabe einer Tagesdosis von 3 mal 900 mg/kg Paracetamol berichtet. Unter diesen Versuchsbedingungen wurden bei den Versuchstieren Plasmakonzentratio- nen für Paracetamol gemessen, die die bei therapeutischer Dosierung bei Menschen bestimmten maximalen Plasmakonzentrationen um etwa den Faktor 10 überstiegen. In weiteren Stu- dien mit anderem methodischem Vor- gehen (4, 5, 6), die zum Teil in-vitro und zum Teil in-vivo durchgeführt wur- den, wird über eine mutagene Wirkung von Paracetamol berichtet, deren Be- deutung für den Menschen unklar ist.
Untersuchungen zur Kanzerogeni- tät von Paracetamol (Langzeittierver- suche an Ratten und Mäusen) haben keinen Hinweis für ein tumorauslösen- des Potential erbracht.
Obwohl die mutagenen Effekte nur schwach ausgeprägt waren, weisen die Erkenntnisse aus experimentellen Un- tersuchungen von Paracetamol auf die Möglichkeit hin, daß gesundheitliche Schädigungen beim Menschen nach Einnahme von Paracetamol in hoher
Arzneimittel-Schnellinformation:
Hinweise auf mutagene Wirkungen von Paracetamol
Dt. Ärztebl. 89, Heft 47, 20. November 1992 (83) A1-4033
