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(50) Deutsches Ärzteblatt 96,Heft 26, 2. Juli 1999 elicobacter pylori ist im Jahre
1994 durch die WHO als defi- nitives humanes Karzinogen eingestuft worden (12) – eine Ent- scheidung, die nicht nur in Deutsch- land, sondern weltweit eine intensive Kontroverse über die möglichen Kon- sequenzen entfacht hat.
Hauptdiskussionspunkt ist die Frage, ob die heute vorliegende wis- senschaftliche Datenlage eine Helico- bacter-pylori-Eradikation mit dem Ziel der Magenkarzinomprävention rechtfertigt, im Sinne eines breit ange- legten Screenings mit Therapie aller H.-pylori-Infizierten. Die Antwort auf diese Frage ist ein klares und deut- liches „Nein“, denn eine ganze Reihe von Fragen mit weitreichenden Kon- sequenzen sind noch offen. Die erste entscheidende Frage ist, ob eine Prävention des Magenkarzinoms durch eine H.-pylori-Therapie über- haupt möglich ist. Denn die bloße Feststellung, wie von der WHO ge- troffen, daß H. pylori ursächlich an der Magenkarzinomentstehung betei- ligt ist, läßt keineswegs den Umkehr-
schluß zu, daß seine Beseitigung not- wendigerweise die Entstehung eines Magenkarzinoms verhindert. Die zweite zentrale Frage, ob und gegebe- nenfalls bis zu welchem Stadium die als präkanzerös eingestuften Bedin- gungen intestinale Metaplasie und multifokale Atrophie noch reversibel sind, ist ebenfalls noch unbeantwor- tet. Hierzu liegen bislang nur wider- sprüchliche Daten vor (1, 23, 31). Eine weitere wichtige Frage ist, ob tatsäch- lich bei allen distalen H. pylori assozi- ierten Magenkarzinomen auch eine kausale Beziehung zur H.-pylori-In-
fektion besteht, also diese Karzinome tatsächlich durch eine entsprechen- de Therapie verhinderbar gewesen wären. Schließlich ist die Frage der Kosteneffektivität einer präventiven H.-pylori-Therapie nicht beantwortet.
Die möglichen Vorteile einer präven- tiven H.-pylori-Therapie liegen auf der Hand: Verhinderung des Magen- karzinoms und anderer ernsthafter Folgekrankheiten. Screening und Therapie sind einfach und preiswert und bei Erwachsenen meist nur ein- malig erforderlich. Doch vor diesem klaren Hintergrund möglichen Nut- zens liegt die Unsicherheit möglicher Risiken. Durch eine flächendeckende H.-pylori-Therapie wächst die Gefahr der Entwicklung multiresistenter Bakterien, insbesondere gegen Me- tronidazol und Clarithromycin. Die- ses Problem würde zusätzlich ver- stärkt durch die Therapie falsch posi- tiv gescreenter Personen. Anderer- seits würden falsch negativ gescreente Patienten in falscher Sicherheit gewo- gen. Eine kürzlich erschienene Publi- kation dieser Arbeitsgruppe erbrach- KURZBERICHT
Prävention des Magenkarzinoms
Ist eine Eradikation von Helicobacter pylori möglich und sinnvoll?
Ekkehard Bayerdörffer
1Stephan Miehlke
1Joachim Labenz
2Manfred Stolte
3Peter Malfertheiner
4Die Klassifizierung des Helicobacter pylori als definitives humanes Karzinogen hat nicht nur in Deutschland eine Rei- he von kontroversen Fragen aufgeworfen. Aufgrund der wis- senschaftlichen Datenlage können bisher noch keine eindeu- tigen Aussagen zur Effektivität und Kosten-Nutzen-Relation breitangelegter Screeninguntersuchungen und der H.-pylori- Eradikation mit dem Ziel der Magenkarzinomprävention gemacht werden. Deshalb wurden nicht nur in Deutschland, sondern auch in England, China und Japan großangelegte
Interventionsstudien initiiert, um diese Fragen zu beantworten. Im Folgenden
werden die Argumente, die die Bedeutung der H.-pylori-In- fektion für die Entstehung des Magenkarzinoms stützen und die vor allem in Deutschland bestehenden kontroversen Dis- kussionspunkte zu dieser Problematik zusammengefaßt.
Schlüsselwörter: Helicobacter pylori,
Magenkarzinom, Gastritis, intestinale Metaplasie, Eradikation, primäre Prävention
ZUSAMMENFASSUNG
Does the Eradication of Helicobacter pylori Prevent Gastric Cancer?
The classification of Helicobacter pylori as a definite human carcinogen has initiated a considerable discussion regarding the consequences in clinical practice. At present, the effec- tiveness and cost/benefit ratios of both large-scale screening programs and H. pylori eradication therapy as a measure for prevention of gastric cancer are largely speculative due to the lack of sufficient scientific data. To find answers to
these questions, large-scale randomized inter- vention trials have been started not only in Ger-
many, but also in England, China and Japan. The following article summarizes the arguments in favor and against the importance of H. pylori infection in the pathogenesis of gastric cancer, which are currently matter of a controversial debate in Germany.
Key words: Helicobacter pylori, gastric cancer, gastritis, intestinal metaplasia, eradication therapy, primary prevention
SUMMARY
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1Medizinische Klinik und Poliklinik (Direktor:
Prof. Dr. med. Gerhard Ehninger), Klinikum Carl Gustav Carus, Technische Universität, Dresden
2Innere Abteilung (Direktor: Priv.-Doz. Dr.
med. Joachim Labenz), Evangelisches Jung- Stilling-Krankenhaus, Siegen
3Institut für Pathologie (Direktor: Prof. Dr.
med. Manfred Stolte), Klinikum Bayreuth
4Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie (Direktor: Prof. Dr. med.
Peter Malfertheiner), Otto-von-Guericke-Uni- versität, Magdeburg
te Hinweise auf eine möglicherweise nach H.-pylori-Eradikation zuneh- mende Inzidenz der ösophagealen Refluxkrankheit (14), die heute als maßgebliche Grunderkrankung für das Adenokarzinom des distalen Öso- phagus und das Kardiakarzinom dis- kutiert wird. Ein breites H.-pylori- Screening bringt auch erhebliche Im- plikationen für die psychologische Führung der Patienten mit sich. Die Kenntnis einer Infektion im eigenen Körper, die möglicherweise Krebs auslösen kann, wird bei einem nicht geringen Teil der Patienten Angst auslösen, insbesondere dann, wenn es nicht gelingt, die H.-pylori-Infektion zu heilen, was trotz mehrmaliger Be- handlungsversuche in zirka fünf Pro- zent der Fälle zu erwarten ist. Durch ein breites Screening würde nicht nur Angst vor dem Versagen der H.-pylo- ri-Therapie, sondern auch vor dem Versagen der eigentlichen Prävention induziert.
Diese offenen Fragen fordern verantwortungsvolles Handeln und sie erfordern zum jetzigen Zeitpunkt eine randomisierte Studie. Eine Ba- lance von Nutzen und Risiken muß si- chergestellt sein, bevor die von der WHO richtig eingestufte Rolle von H.
pylori in der Magenkarzinomentste- hung in präventives medizinisches Handeln umgesetzt werden darf.
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Für die Genese des Magenkarzi- noms muß ein multifaktorielles Ge- schehen angenommen werden. Be- reits seit längerem sind folgende exo- gene und endogene Risikofaktoren bekannt:
1familiäre Belastung (15), 1 niedriger sozioökonomischer Status (17),
1 vermehrter Konsum konser- vierter, das heißt salzreicher und geräucherter Speisen (5),
1verminderte Zufuhr von Nah- rungsmitteln mit Vitamin C und E (5),
1Rauchen (13).
Auf dem Boden zahlreicher seroepidemiologischer Untersuchun- gen Anfang der 90er Jahre ist ein drei- bis sechsfach erhöhtes Risiko infolge einer H.-pylori-Infektion, ein Magen-
karzinom zu entwickeln, errechnet worden (10, 22, 24, 27). Der Nachteil dieser Studien liegt jedoch darin, daß die Typ-A-Gastritis, die immer H. py- lori negativ ist, als eigenständige Ent- ität für die Entstehung eines Magen- karzinoms nicht berücksichtigt wurde und somit das relative Risiko falsch niedrig berechnet wurde. Eine endo- skopisch-bioptische Studie unserer Arbeitsgruppe an 215 Patienten mit Magenfrühkarzinom hat gezeigt, daß in Deutschland 91,6 Prozent der Fälle auf dem Boden einer Helicobacter- pylori-Gastritis, 7,4 Prozent der Fälle infolge einer Autoimmungastritis und
nur jeweils 0,5 Prozent der Fälle auf dem Boden einer chemisch induzier- ten Gastritis beziehungsweise in ge- sunder Magenmukosa entstanden wa- ren (20). Im Vergleich zu entspre- chenden Kontrollen ergab sich somit für die infolge einer Helicobacter- pylori-Gastritis entstandenen Magen- karzinome ein relatives Risiko von 150 im Vergleich zu nicht infizierten Personen ohne Autoimmungastritis.
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Schon in historischen, histopatho- logischen Untersuchungen wurde die Gastritis als präkanzeröse Kondition diskutiert (7). Neuere histologische Untersuchungen der Helicobacter-py- lori-Gastritis an Patienten mit Magen- frühkarzinom stützen diese Hypothese (2, 9). Eine Reihe von pathophysiologi- schen Veränderungen, die im Rahmen der chronischen Helicobacter-pylori- Gastritis auftreten, sind wahrscheinlich
für die Magenkarzinogenese relevant.
So weisen infizierte Personen eine ver- minderte Vitamin-C-Konzentration im Magensaft auf (25, 26). Vitamin C ist als
„Radikalenfänger“ und somit als pro- tektiver Faktor bekannt. Die Prolifera- tion der Magenmukosa ist im Rahmen der chronischen Helicobacter-pylori- Gastritis signifikant gesteigert (4, 6).
Dadurch erhöht sich voraussichtlich das Auftreten von Mutationen und da-
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Deutsches Ärzteblatt 96,Heft 26, 2. Juli 1999 (51) KURZBERICHT
Helicobacter-pylori-Infektion
DNA-Schäden
Magen-Karzinom Zerstörung des Epithels
NH4+, Zytotoxine,
Phospholipasen Aktivierung körpereigener
Abwehrmechanismen
Vitamine C und E Kalzium Salz/Nitrate/
Nitrosamine
Hyperproliferation/
metaplastische Umwandlung
Produktion von NO und reaktiver O2-Metaboliten
+
Grafik 1
Die Bedeutung des Helicobacter pylori in der Genese des Magenkarzinoms
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(52) Deutsches Ärzteblatt 96,Heft 26, 2. Juli 1999 mit die mögliche Initiierung eines Kar-
zinoms. Sowohl die Vitamin-C-Kon- zentration als auch die epitheliale Proli- feration normalisieren sich nach Heli- cobacter-pylori-Eradikation (3, 16).
Durch Infiltration von neutrophilen Granulozyten kommt es in der Magen- mukosa zu einer vermehrten Anreiche- rung von reaktiven Sauerstoffmetabo- liten (8), die ihrerseits mutagen wirken können. Durch Induktion von iNOS (inducible nitric oxide synthase) kommt es zu einer gesteigerten NO- Produktion (32). Diskutiert wird auch eine Bedeutung der Helicobacter-pylo- ri-Urease – via Produktion von Ammo- niak – in der Kanzerogenese (28, 29).
Letztlich liegen erste vorläufige Ergebnisse einer nicht randomisierten Studie aus Japan vor, die darauf hin- weisen, daß bei Patienten mit Magen- frühkarzinom, die primär endosko- pisch durch Mukosaresektion behan- delt wurden, die zusätzliche Helico- bacter-Eradikationstherapie das Risi- ko eines Zweitkarzinoms mindert (30).
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Ein wesentliches Argument gegen die Einstufung von Helicobacter pylori als „definitives“ Karzinogen ist, daß nur sehr wenige mit Helicobacter py- lori infizierte Individuen (etwa 0,03 Prozent) im Laufe ihres Lebens ein Magenkarzinom entwickeln. Weiterhin ließe sich als „Gegenargument“ an- führen, daß Männer im Vergleich zu Frauen ein zwei- bis dreifach höhe- res Magenkarzinomrisiko haben, die Prävalenz der Helicobacter-pylori-In- fektion aber keine Geschlechtsunter- schiede zeigt. Beide Fakten sprechen dafür, daß neben der Helicobacter-py- lori-Infektion noch weitere endogene und exogene Risikofaktoren vorliegen müssen, damit sich auf dem Boden ei- ner solchen Gastritis ein Karzinom ent- wickeln kann. Schließlich liegen noch keine ausreichenden Untersuchungen vor, die einen direkten karzinogen Ef- fekt von Helicobacter pylori „bewei- sen“. Weiterhin besteht das Paradoxon, daß Patienten mit einem Ulcus duodeni zwar in über 95 Prozent der Fälle mit Helicobacter pylori infiziert sind, aber im Vergleich zur Normalbevölkerung ein wesentlich niedrigeres Magenkarzi- nomrisiko aufweisen (11).
KURZBERICHT/FÜR SIE REFERIERT
Stationäre Patienten, bei denen ein intravenös verabreichtes Antibio- tikum abgesetzt wird, werden meist noch 24 Stunden im Krankenhaus be- obachtet, bevor sie entlassen werden.
Diese gutgemeinte Praxis erweist sich jedoch nach den Ergebnissen einer New Yorker Untersuchung als unbe- gründet.
Bei 374 Patienten konnte gezeigt werden, daß nur in drei Prozent der Pa- tienten ein Wiederauftreten der Infek- tion beobachtet wurde und diese Fälle sämtlich auch in einer ambulanten Si-
tuation mit entsprechenden Konse- quenzen erkannt worden wären.
Durch frühzeitige Krankenhausentlas- sung ließen sich so nach Ansicht der Autoren ohne Gefährdung der Patien- ten Mittel einsparen. acc Dunn A, Peterson KL, Schechter CB, Rabito PR, Gotlin AD, Smith LG: The utility of an in-hospital observation peri- od after discontinuing intravenous anti- biotics. Am J Med 1999; 106: 6–10.
Andrew Dunn, MD, One Gustave L. Le- vy Place, Box 1087, Mount Sinai Medical Center, New York, New York 10029, USA.
Intravenöse Antibiose: Nach Absetzen stationäre Beobachtung erforderlich?
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Eine Untersuchung unserer Ar- beitsgruppe an 117 Patienten mit Ma- genfrühkarzinom, die mit Ulcus-duo- deni-Patienten gleichen Alters und Geschlechts verglichen wurden, ergab, daß bei einem signifikant größeren Anteil der Magenkarzinompatienten der Grad und die Aktivität der Gastri- tis im Korpus gleich hoch oder höher war als im Antrum, verglichen mit den Ulcus-duodeni-Patienten (53,8 Pro- zent versus 12,8 Prozent, respektive 55,5 Prozent versus 13,7 Prozent) (18).
Die Prävalenz der intestinalen Meta- plasie war bei Magenkarzinompatien- ten mit 68,4 Prozent signifikant höher im Vergleich zu Ulcus-duodeni-Pati- enten mit 28,2 Prozent (p < 0,0001).
Bei Vorliegen aller drei Kriterien er- rechnet sich ein prädiktiver Wert für die Entstehung eines Magenkarzi- noms von 94 Prozent. Dieser so defi- nierte „Magenkarzinom-Risikoindex“
dient als histologisches Einschluß- kriterium für die von unserer Ar- beitsgruppe inaugurierten „präven- tiven Interventionsstudie zu neoplasti- schen Veränderungen des Magens (PRISMA)“. In einer weiteren Unter- suchung unserer Gruppe an 50 Patien- ten mit Magenkarzinom unterschiedli- chen Stadiums konnte diese Konstel- lation einer „korpusdominanten Ga- stritis“ im Vergleich zu Kontrollen gleichen Alters und Geschlechts be- stätigt werden (21). Auch bei erstgra-
digen Familienangehörigen von Ma- genkarzinompatienten findet sich eine korpusdominante Gastritis signifikant häufiger als bei Kontrollen (19).
Die im vorangegangenen ange- sprochenen wissenschaftlichen Fragen sollen mit der jetzt anlaufenden PRISMA-Studie geklärt werden, in die Männer im Alter von 55 bis 56 Jahren eingeschlossen werden. Um dies in möglichst kurzer Zeit zu erreichen, wä- re es wünschenswert, daß sich mög- lichst viele endoskopierende Kollegen an dieser Untersuchung beteiligen. In- teressierte erfahren nähere Einzelhei- ten im Zentralen Studiensekretariat (Dr. med. Stephan Miehlke, Medizini- sche Klinik und Poliklinik I, Univer- sitätsklinik Carl Gustav Carus, Fet- scherstraße 74, 01307 Dresden, Telefon 03 51/4 58-56 45, Fax 03 51/4 58-43 94).
Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1999; 96: A-1786–1788 [Heft 26]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Son- derdruck beim Verfasser und über die Inter- netseiten (unter http://www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.
Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Peter Malfertheiner Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie Universitätsklinik Magdeburg Leipziger Straße 44
39120 Magdeburg
