Archiv "Klinische Prüfung von Arzneimitteln in DDR und BRD: Unterschiedliche Rechtsrahmen" (14.11.2014)

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usgehend von den im Urteil des Nürnberger Ärzteprozes- ses formulierten ethischen Grund- sätzen für die Durchführung von medizinischen Versuchen am Men- schen („Nürnberger Code“), entwi- ckelte der Weltärztebund seine im Jahr 1964 beschlossene Deklaration von Helsinki (1, 2). 1975 wurde diese in Tokio unter anderem um die Notwendigkeit der Überprüfung von biomedizinischer Forschung am Menschen durch unabhängige Komitees und die ausführliche Dar- stellung der Anforderungen an die Einwilligung der Studienteilnehmer erweitert (2). Abgesehen von ge-

ringfügigen Überarbeitungen in den Jahren 1983, 1989 und 1996 stellte diese in Tokio verabschiedete Fas- sung der Deklaration von Helsinki die ethische Grundlage des Han- delns für biomedizinische Untersu- chungen am Menschen für mehr als ein Vierteljahrhundert dar.

DDR: zentrale Arbeitsgruppe In den folgenden Jahren wurden eine Vielzahl von Empfehlungen oder Richtlinien zur Durchführung von Untersuchungen am Menschen, wie zum Beispiel durch das Council for International Organizations of Me- dical Sciences (CIOMS), die Inter-

Universitätsmedizin Rostock, Klinik für Innere Medizin II und Kompetenzzentrum für Klinische Studien:

Dr. med. Klammt Universitätsmedizin Rostock, Institut für Rechtsmedizin, Vorsitzender der Ethikkommission:

Prof. Dr. med. Büttner Universitätsmedizin Rostock, Dekan und Wissenschaftlicher Vorstand: Prof. Dr.

med. univ. Reisinger

KLINISCHE PRÜFUNG VON ARZNEIMITTELN IN DDR UND BRD

Unterschiedliche Rechtsrahmen

Früher als im Westen wurden in der DDR konkrete Anforderungen an die Planung und Durchführung klinischer Studien gesetzlich festgelegt.

Sebastian Klammt, Andreas Büttner, Emil C. Reisinger len. Die persönlichen Entscheidun-

gen der Schwangeren sind zu ak- zeptieren, auch wenn sie unter- schiedlich ausfallen.

In dem Leopoldina-Gespräch hat Bettina Schöne-Seifert, Medizin- ethikerin an der Universität Müns- ter, drei zentrale Themen für gesell- schaftliche Debatten aufgeworfen, die in diesem Kontext immer wieder geführt werden müssen.

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Wie wird die Freiwilligkeit derer, die vorgeburtliche genetische Tests in Anspruch nehmen wollen, geschützt?

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Wie schützt man die Kinder, die von einer erblichen Krankheit betroffen sind, die vorgeburtlich hätte diagnostiziert werden können?

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Wie schützen wir unsere Ge- sellschaft vor Fehlentwicklungen des gesellschaftlichen Klimas?

Keine Garantie für Gesundheit Bei der vorgeburtlichen genetischen Diagnostik geht es darum, hohe ge- sundheitliche Risiken des Feten zu erkennen. Multifaktorielle Krankhei- ten, etwa hoher Blutdruck, Allergien oder seelische Störungen, beruhen auf einer komplizierten „genetischen Architektur“. Bei diesen Krankhei- ten ist der Zusammenhang zwischen Genetik und Phänotyp in der Regel begrenzt. Sie sind für vorgeburtliche Diagnostik nicht geeignet. So sollte man sich bei allen biotechnologi- schen Fortschritten immer bewusst sein, dass für die am häufigsten vor- kommenden Krankheiten, die auch als Volkskrankheiten bezeichnet werden, keine vorgeburtliche genetische Diagnostik möglich ist. Eine wissenschaftlich verbriefte Garantie auf „erbgesunden“ Nachwuchs, wel- che die Eugeniker in der ersten Hälf- te des 20. Jahrhunderts noch anstreb- ten, wird es auch in Zukunft nicht geben können. Trotzdem: Die tech- nische Möglichkeit, nahezu alle mo- nokausalen gesundheitlichen Stö- rungen Neugeborener vermeiden zu können, ist für die Menschheit revo- lutionär. Sie wird unsere Gesell- schaft immer wieder beschäftigen und uns alle verändern.

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Prof. Dr. med. Peter Propping Institut für Humangenetik, Universität Bonn

Prof. Dr. med. Dr. phil. Heinz Schott Medizinhistorisches Institut, Universität Bonn

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14. November 2014 national Conference on Harmonisa-

tion (ICH) oder die Europäische Union, veröffentlicht. Diese „an- wendungsorientierten“ Empfehlun- gen beziehen sich auf die in der De- klaration von Helsinki dargestellten Grundlagen und stellen Erweiterun- gen oder konkrete Anwendungs- möglichkeiten dieser ethischen Prinzipien dar (2, 3).

Die DDR war bereits Ende der 1970er Jahre aktiv an den CIOMS- Beratungen beteiligt (4). Diese in- ternationale Organisation intensi- vierte in enger Zusammenarbeit mit der WHO in den 1970er Jahren die Vorbereitung von Richtlinien zur Umsetzung der grundlegenden ethischen Prinzipien der Deklaration von Helsinki in der biomedizinischen Forschung und veröffentlich- te 1982 die „International Guide - lines for Biomedical Research in- volving Human Subjects“ (4, 5).

In der DDR wurde zu Beginn der 1980er Jahre eine Arbeitsgruppe

„Ethik in der Medizinischen For- schung“ des Rates für Medizinische Wissenschaften beim Minister für Gesundheitswesen gebildet, die auch Empfehlungen zur Wahrung ethischer Grundsätze bei der Erpro-

bung neuer medizinischer Verfah- ren und Maßnahmen veröffentlichte (6, 7). Diese zentrale Organisati- onsstruktur stellt nach Bettin die erste zentrale deutsche Ethikkom- mission dar; deren Arbeitsgrundla- ge war ebenso wie das CIOMS-Do- kument auch die in Tokio beschlossene Neufassung der Deklaration von Helsinki (4).

Neben dieser zentralen Arbeits- gruppe wurde aber auch die Not- wendigkeit von landesweiten de- zentralen Ethikgruppen oder Ethik- komitees gesehen. Diese „nicht als Organe der Rechtspflege, sondern als Organ kollektiver Beratung, al- so bestenfalls der Moralpflege“ zu verstehenden Gruppen sollten jedoch einheitlich angeleitet und ko- ordiniert werden (7).

Kommissionen bei Kammern In der Bundesrepublik Deutschland hatte 1974 die Deutsche For- schungsgemeinschaft ausgewählte Sonderforschungsbereiche um die Gründung von Ethikkommissionen gebeten und im Jahr 1979 in einem Schreiben an die Dekane der medizinischen Fakultäten die allgemeine Gründung solcher Kommissionen angeregt (8). Durch die Bundesärz- tekammer wurde am 12. Januar 1979 die Einrichtung von Ethik- kommissionen bei den Landesärz- tekammern empfohlen; deren Auf- gabe sollte die Beratung und Beur- teilung ethischer und rechtlicher Aspekte von biomedizinischen For- schungen am Menschen sein (9).

Nicht nur bei den medizinischen Fakultäten und den Landesärzte- kammern angesiedelte Ethikkom- missionen waren in den 1980er Jah- ren in Deutschland vorhanden; es gab auch Ethikkommissionen bei pharmazeutischen Unternehmen und andere privatrechtliche Kom- missionen, wie zum Beispiel die mit der Universität Freiburg in kei- nerlei Weise verbundene „Freibur- ger Ethik-Kommission“ (10, 11).

Gegenüber dem empfehlenden Charakter der ethischen Grundprin- zipien biomedizinischer Forschung, sind die in den einzelnen Ländern geltenden Rechtsvorschriften ver- bindlich; deren subjektive Interpre- tationsmöglichkeiten sind gegenüber

den allgemeinen ethischen Empfeh- lungen deutlich eingeschränkt.

In der Bundesrepublik Deutsch- land galt das Arzneimittelgesetz in der Fassung von 1976 (12). Dieses bestimmte, dass ein Fertigarznei- mittel nur in den Verkehr gebracht werden konnte, wenn es durch die Bundesoberbehörden zugelassen wurde. Medikamente, die in klinischen Prüfungen vor einer Zulas- sung untersucht wurden, benötigten keine spezielle Genehmigung. Zu den Zulassungsunterlagen mussten Gutachten eingereicht werden, die neben einer Zusammenfassung und Bewertung der analytischen, pharmakologisch toxischen Rück- stands- und klinischen Prüfungser- gebnisse auch Aussagen enthalten sollten, dass das wissenschaftliche Erkenntnismaterial in sinngemäßer Anwendung der Arzneimittelprüf- richtlinien erarbeitet wurde.

Wenn und solange die im § 40 des Arzneimittelgesetzes dargestellten allgemeinen Voraussetzungen für klinische Prüfungen erfüllt waren, konnte die Prüfung am Men- schen beginnen beziehungsweise durchgeführt werden. Die Risiken, die mit der Prüfung verbunden waren, sollten, gemessen an der vo- raussichtlichen Bedeutung des Arz- neimittels, ärztlich vertretbar sein, und die betroffene Person musste nach erfolgter Aufklärung ihre Ein- willigung zur Teilnahme schriftlich erklärt haben. Die Leitung musste durch einen Arzt erfolgen, der bereits mindestens zwei Jahre Erfah- rung in der Prüfung von Arzneimit- teln nachweisen konnte. Eine Ge- nehmigung bei der zuständigen Bundesoberbehörde war nicht not- wendig, lediglich die Unterlagen über die pharmakologisch-toxikolo- gische Prüfung mussten hinterlegt werden.

Prüfplan als Voraussetzung Erst 1986 im Rahmen der 2. AMG- Novelle wurde auch das Vorliegen eines dem jeweiligen Stand der wis- senschaftlichen Erkenntnisse ent- sprechenden Prüfplanes als notwen- dige Voraussetzung für die klinische Prüfung in das Gesetz aufgenom- men. Weitere Voraussetzung war eine Versicherung, die auch Leistun-

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den Schaden haftet.

Es gab keine Genehmigungs- pflicht für klinische Studien in der Bundesrepublik Deutschland, jedoch mussten Betriebe und Ein - richtungen, die klinische Studien durchführten, dieses zuvor bei der zuständigen Landesbehörde anzei- gen (§ 67 Arzneimittelgesetz).

Mit der „Bekanntmachung von Grundsätzen für die ordnungsge- mäße Durchführung der klinischen Prüfung von Arzneimitteln“ vom 9. Dezember 1987 durch den Bundes- minister für Jugend, Familie, Frau- en und Gesundheit wurde unter anderem das Ziel verfolgt, bereits vor-

handene Empfehlungen von Ver- bänden über die klinische Prüfung von Arzneimitteln zu vereinheitli- chen und die seit 1986 bestehende gesetzliche Forderung nach einem Prüfplan zu konkretisieren (13).

Verpflichtende Beratung Eine gesetzlich verpflichtende Be- ratung vor der Studiendurchfüh- rung gab es in den 1980er Jahren in der Bundesrepublik Deutschland nicht. In die (Muster-)Berufsord- nung für Ärzte wurde im Jahre 1985 die Empfehlung aufgenom- men, dass sich jeder Arzt vor Be- ginn eines klinischen Versuches durch eine Ethikkommission auf der Grundlage der Deklaration von Helsinki beraten lassen soll. Im Jahre 1988 wurde das „soll“ in ein

„muss“ umgewandelt. Eine Studie aus dem Jahre 1989 zeigte, dass neun von zwölf Landesärztekam- mern dieses umgesetzt hatten, eine Kammer bei dem „soll“ geblieben war, eine Kammer die Formulie- rung „Hat zu . . .“ wählte und eine Kammer keine Auskunft dazu gege- ben hatte (11). Da Berufsordnungen durch Behörden bestätigt werden müssen, sehen einige Autoren diese auch als rechtlich bindend an (14).

Erst ab August 1995 war, als Vo- raussetzung für den Beginn einer

klinischen Prüfung, eine zustim- mende Bewertung einer nach Lan- desrecht gebildeten unabhängigen Ethikkommission im Arzneimittel- gesetz definiert (BGBL I, 1994: 73, 3018). Im deutschen Arzneimittel- recht ist bis zum heutigen Tag kein expliziter Verweis auf die Deklara- tion von Helsinki zu finden.

In der DDR waren bereits im Jahre 1976 mit der 12. Durchfüh- rungsbestimmung des Arzneimittel- gesetzes von 1964 und der Richtlinie für die Prüfung von Arzneimitteln zur Anwendung in der Humanmedi- zin vom 18. Mai 1976 konkrete An- forderungen an die klinische Prü- fung von Arzneimitteln gesetzlich

festgelegt worden, die auch in der 20 Jahre später akzeptierten Richtli- nie der „Guten klinischen Praxis“

der International Conference on Harmonisation (ICH) enthalten waren (15, 16). Spezielle Anforderun- gen waren zum Beispiel Angaben zur Festlegung der Dosierung und Dosierungsintervalle, zu den Kon- troll- und Sicherheitsmaßnahmen sowie zu der in Abhängigkeit von der Aufgabenstellung der jeweiligen Stufe der klinischen Prüfung spezifischen Methodik, einschließ- lich der vorgesehenen statistischen Modelle, und die Festlegung, dass Änderungen der Schriftform bedür- fen. Bereits zu dieser Zeit wurde eine vertragliche Absicherung zwischen dem Hersteller und der Ein- richtung, an der die Prüfung durch- geführt wird, gefordert. Der Vertrag sollte laut Durchführungsbestim- mung Angaben zur Anzahl der Pro- banden, zum Zeitraum, zum Leiter der klinischen Prüfung und eine Namensliste der Prüfärzte (die Facharztstandard aufweisen mussten) enthalten. Ebenso war in dieser Vertragsvorlage die Anforderung enthalten, dass die Prüfung nur durch entsprechend qualifizierte Mitarbeiter durchgeführt wird und dass die für die Prüfung notwendigen Voraussetzungen vorhanden

sind. Auch die Weiterbehandlung der Patienten nach Ende der klinischen Prüfung war zu diesem Zeit- punkt schon thematisiert.

Vorschriften und Realität Eine ethische Überprüfung durch speziell dafür eingerichtete Struktu- ren, wie zum Beispiel die Institutio- nal Review Boards, die zu dieser Zeit in den USA entstanden, war zwar nicht explizit vorgesehen – jedoch war eine Überprüfung des Prüfplanes hinsichtlich der Gewähr- leistung der notwendigen Sicherheit für die Probanden und der notwen - digen personellen und sachlichen Voraussetzungen als Bestandteil des Begutachtungsprozesses durch den Zentralen Gutachterausschuss gesetzlich festgelegt. Diese Begutach- tung hatte durch zwei in Zusammen- wirken mit den medizinisch-wissen- schaftlichen Gesellschaften auszu- wählende Gutachter zu erfolgen.

Dieser Verweis auf die medizinischen Gesellschaften ist in der ab 1986 gültigen Fassung der Durch- führungsbestimmung zum Arznei- mittelgesetz der DDR nicht mehr enthalten, hier wird jedoch explizit erwähnt, dass diese Gutachter nicht an der Entwicklung des Arzneimit- tels beteiligt sein durften (17).

Ob und wie die bestehenden An- forderungen umgesetzt wurden, ist eine zentrale Frage, die derzeit in weiteren Studien und Untersuchun- gen geklärt wird (18). Dass oft eine Diskrepanz zwischen den vorhan- denen Regularien und der tatsächli- chen Durchführung besteht, wird nicht zuletzt deutlich, wenn man sich die Richtlinie des Reichsminis- ters des Inneren aus dem Jahre 1931 vor Augen führt, in der bereits eine Aufklärung und Einwilligung vor neuartigen Heilbehandlungen gefordert wird (19).

█Zitierweise dieses Beitrags:

Dtsch Arztebl 2014; 111(46): A 2008–12

Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. univ. Emil C. Reisinger, MBA Dekan und Wissenschaftlicher Vorstand Gf. Direktor der Klinik für Innere Medizin II Universitätsmedizin Rostock

Ernst-Heydemann-Straße 6, 18055 Rostock

Ob und wie die bestehenden Anforderungen umgesetzt wurden, ist eine zentrale Frage, die derzeit in weiteren Studien geklärt wird.

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Literatur im Internet:

www.aerzteblatt.de/lit4614 oder über QR-Code

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14. November 2014 A 4 LITERATURVERZEICHNIS HEFT 46/2014, ZU:

KLINISCHE PRÜFUNG VON ARZNEIMITTELN IN DDR UND BRD

Unterschiedliche Rechtsrahmen

Früher als im Westen wurden in der DDR konkrete Anforderungen an die Planung und Durchführung klinischer Studien gesetzlich festgelegt.

Sebastian Klammt, Andreas Büttner, Emil C. Reisinger

LITERATUR

1. Gerst T: 50 Jahre Nürnberger Kodex: Ent- wicklung, Wirksamkeit und künftige Be- deutung ethischer Kodizes in der Medizin.

Dtsch Arztebl 1996; 93(22): A 1452.

2. Carlson RV, Boyd KM, Webb DJ: The revi- sion of the Declaration of Helsinki: past, present and future. Br J Clin Pharmacol 2004; 57(6): 695–713.

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www.wma.net/en/20activities/10ethics/

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4. Bettin H: Eine AG Ethik der DDR als erste zentrale deutsche Ethikkommission: Zum Umgang mit ethischen Fragen bei der For- schung am Menschen. Zeitschr für Medi- zinische Ethik 2010; 56: 235–50.

5. Human experimentation and medical ethics: Proceedings of the XVth CIOMS round table conference, Manila, 13–16 September 1981. Geneva: CIOMS 1982.

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7. Tanneberger St: Zu einigen Problemen der Ethik in der medizinischen Forschung. In:

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8. Fischer FW: Ethik-Kommissionen: Bedeu- tung – politisches Umfeld – . . . aus der Sicht der Deutschen Forschungsgemein- schaft. In: Toellner R, Deutsch E (eds.): Die Ethik-Kommission in der Medizin: Pro- blemgeschichte, Aufgabenstellung, Ar- beitsweise, Rechtsstellung und Organisa- tionsformen medizinischer Ethik-Kommis- sionen. Stuttgart: Fischer 1990; 149–58.

9. Losse H: Ethische Probleme der medizinischen Forschung am Menschen. In: Toell- ner R, Deutsch E (eds.): Die Ethik-Kom- mission in der Medizin: Problemgeschich- te, Aufgabenstellung, Arbeitsweise, Rechtsstellung und Organisationsformen medizinischer Ethik-Kommissionen. Stutt- gart: Fischer 1990; 19–30.

10. Deutsch E: Die rechtlichen Grundlagen und Funktionen der Ethik-Kommissionen.

In: Toellner R, Deutsch E (eds.): Die Ethik- Kommission in der Medizin: Problemge- schichte, Aufgabenstellung, Arbeitsweise, Rechtsstellung und Organisationsformen medizinischer Ethik-Kommissionen. Stutt- gart: Fischer 1990; 67–77.

11. Görlich HD, Schmedding W: Ethikkommis- sionen: Zusammensetzung – Aufgaben – Erfahrungen. In: Witte PU, Schenk J, Schwarz JA, Kori-Lindner C (eds.): Ord- nungsgemäße klinische Prüfung – Good Clinical Practice. 3. Aufl., Fürth: Habrich 1990; 105–16.

12. Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln (Arzneimittelgesetz). Bundesgesetzblatt Teil 1 1976; 110: 2445–82.

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15. Zwölfte Durchführungsbestimmung zum Arzneimittelgesetz – Prüfung von Arznei- mitteln zur Anwendung in der Humanme- dizin. Gesetzblatt Teil 1 1976; 17:

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16. Richtlinie für die Prüfung von Arzneimitteln zur Anwendung in der Humanmedizin. In:

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19. Reichsgesundheitsblatt 1931; 6, 55: 174.

In: Sass HM (ed.): Medizin und Ethik.

Stuttgart: Reclam 2006.