Archiv "Prüfung von Arzneimitteln in der Diskussion (VIII): Wirksamkeit und klinische Prüfung — Ergebnisse einer Auseinandersetzung" (18.01.1979)

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DEUTSCHES

ÄRZTEBLATT Spektrum der Woche Aufsätze • Notizen

Heft 3 vom 18. Januar 1979

PRÜFUNG VON ARZNEIMITTELN IN DER DISKUSSION (VIII)

Wirksamkeit und klinische Prüfung — Ergebnisse

einer Auseinandersetzung

Horst Hasskarl

Im nebenstehenden Artikel zieht der Autor des Beitrages, mit dem wir in Heft 18/1978 die Artikelfolge „Prüfung von Arzneimitteln in der Diskus- sion" begonnen haben, sein

Resümee.

Wir danken allen Autoren — nicht zuletzt dafür, daß sie trotz erheblicher Differenzen in der Sache und einiger be- gleitender Gefechte mit der Redaktion die Diskussion ins- gesamt auf einem Niveau geführt haben, das eine sachli- che Auseinandersetzung mög- lich machte.

Vorbemerkung

Um die von Fincke aufgestellte The- se, „der Wirksamkeitsnachweis als solcher — für neue Stoffe wie auch für neue Indikationen — [sei] verboten" (1) und das neue Arzneimittel- gesetz (AMG) (2) mache den kontrollierten klinischen Versuch unmög- lich, er dürfe als Prüfmethode nicht verlangt werden und sei verboten (3) ist eine vehemente medizinische, medizin-statistische und juristische Auseinandersetzung entstanden, die seit etwa einem Jahr im Gange ist und bei der es an klarem Positions- bezug nicht gefehlt hat (4).

Der Pulverdampf auf dem Argumen- tationsschlachtfeld beginnt sich jetzt zu lichten. Ein erstes Resümee ist daher angebracht. Beobachter und Teilnehmer können erleichtert feststellen, daß aus der umfassen- den Schlacht ein örtlich begrenzter und begrenzbarer Konflikt gewor- den ist. Dieser stellt nicht mehr den Wirksamkeitsnachweis überhaupt und die klinische Prüfung von Arz- neimitteln überhaupt in Frage. Ge- stritten wird auch nicht mehr um die grundsätzliche Zulässigkeit des kontrollierten klinischen Versuchs — sie wird bejaht. Kontrovers geblie- ben sind lediglich die Grenzen die- ser Versuchsmethode.

Fincke selbst hat jüngst als Antwort, insbesondere auch auf die kontra- punktischen Ausführungen des Ver-

fassers (5), festgestellt: „Unstreitig ist der (regelrecht durchgeführte und ausgewertete!) kontrollierte Doppelblindversuch die derzeit ver- läßlichste Methode zur Beurteilung der Wirksamkeit oder Überlegenheit eines Arzneimittels . . . Ebenso unstreitig stößt diese Methode je- doch . . . auch auf rechtliche Gren- zen" (6).

Damit ist in dieser außergewöhnlich weitreichenden und schwierigen ge- sundheitspolitischen Diskussion viel gewonnen, nämlich ein erhebliches Maß an Gemeinsamkeit. Diese Ge- meinsamkeit (Bejahung des Wirk- samkeitsnachweises, der klinischen Prüfung und grundsätzlich auch des kontrollierten klinischen Versuchs) ist nach Auffassung des Verfassers zugleich bemerkenswert und so wichtig, daß es dem Bundesgesund- heitsminister unter Abwägung aller Umstände möglich sein müßte, die Arzneimittelprüfrichtlinien nach § 26 AMG zu erlassen, jedenfalls soweit der Abschnitt „klinische Prüfung"

betroffen ist. Ohnehin hätte die Bun- desrepublik Deutschland die EG- Richtlinie über die analytischen,

toxikologisch-pharmakologischen und ärztlichen oder klinischen Vor- schriften und Nachweise über Ver- suche mit Arzneispezialitäten vom 20. Mai 1975 (7) spätestens bis Ende 1976 in deutsches Recht umgesetzt haben müssen, wie sich Art. 3 dieser EG-Prüfrichtlinie entnehmen läßt.

Diese Prüfrichtlinie schreibt den

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kontrollierten klinischen Versuch grundsätzlich vor. Angesichts der bestehenden eindeutigen gemein- schaftsrechtlichen Transpositions- verpflichtung der Bundesrepublik Deutschland besteht im Interesse der Rechtssicherheit und Vorher- sehbarkeit belastender Normen ge- radezu ein Anspruch der Betroffe- nen, nämlich der Prüfärzte, der pharmazeutischen Industrie und des Bundesgesundheitsamts, daß der Bundesgesundheitsminister diese Richtlinie endlich und unverzüglich veröffentlicht.

Wie die vor allem auch in dieser Zeit- schrift geführte Diskussion gezeigt hat, konnten die Erörterungen nicht auf das Gebiet des Strafrechts be- schränkt bleiben. Es wurden auch Fragen politisch-weltanschau I Iehen, wirtschaftlichen und vor allen medi- zinischen und medizinisch-statistischen Inhalts berührt. Eine Würdi- gung des Stellenwertes der Diskus- sion ist daher nur möglich, wenn eine umfassende Betrachtung stattfindet. Die Schwerpunkte und- so- weit möglich - die gesicherten Er- gebnisse dieser Diskussion sollen als "Nachlese" kurz dargestellt werden.

I. Staatliches Zulassungsmonopol Es unterliegt keinem begründbaren Zweifel, daß es heute Aufgabe des Staates ist, die Sicherheit von Arz- neimitteln - weitest möglich - zu gewährleisten, indem die Erlaubnis, das Arzneimittel in den Verkehr zu bringen, von einer behördlichen Entscheidung abhängig gemacht wird. Durch das neue materielle Zu- lassungsverfahren übt das Bundes- gesundheitsamt (BGA) eine präven- tive Kontrolle der Sicherheit eines Arzneimittels aus. Die entgegenge- setzte Auffassung von Harnmanns (7

a), es könne nicht Aufgabe des Staa-

tes sein, die Wirksamkeit zu gewähr- leisten, übersieht die Gesetz gewor- denen Regelungen (§§ 1, 22, 25, 26 AMG). Die Verkehrsfähigkeit eines Arzneimittels wird also regelmäßig durch Verwaltungsakt geschaffen (vgl. § 25 in Verbindung mit § 21 AMG). Die Letztentscheidung liegt

bei der Zulassungsbehörde, also bei dem BGA oder dem Paui-Ehrlich- lnstitut.

Trotz Beteiligung externen Sachver- standes in Form der Zulassungs- kommissionen kann nicht, wie Fie- big dies tut (8), davon gesprochen werden, der Gesetzgeber habe die Entscheidung über die Zulassung von Arzneimitteln im Prinzip in die Hände der Betroffenen gelegt und sich für eine Selbstverwaltungslö- sung auf wissenschaftlicher Basis entschieden. Richtig ist vielmehr fol- gende Differenzierung:

..,.. Grundsätzlich werden die von dem Antragsteller eingereichten Un- terlagen, hier besonders interessie- rend also die Ergebnisse der klinischen Prüfung gemäß§ 22 Abs. 2 Nr.

Innerhalb der Artikelfolge sind erschienen:

Dr. jur. Horst Hasskarl:

"Rechtliche Zulässigkelt klini-

scher Prüfungen" (Hefte 18 und 19/1978); Udo Fiebig MdB: "Anforderungen des Gesetzgebers an die Prüf- richtlinien" (Heft 21 /1978);

Prof. Dr. med. Kari-Friedrich Sewing: "Vorsätzliche Irrefüh-

rung" (Heft 40/1978); Prof. Dr.

jur. Martin · Fincke: "Straf- rechtswidrige Methoden der klinischen Prüfung·· (Heft 43/ 1978); Dr. Hugo Hammans MdB: .,Wirksamkeitsnachweis nach dem neuen Arzneimittel- gesetz - Zur Absicht des Ge- setzgebers" sowie Prof. Dr.

med. Walter Kreienberg:

"Wirksamkeitsnachweis nach

dem neuen Arzneimittelgesetz

- internationaler Standard''

(beide in Heft 44/1978); Rainer Burkhardt: "Kontrollierte Ver- suche und ärztliche Ethik"

(Heft 47/1978). ln Heft 2/1979 erschienen außerdem einige Zuschriften. die sich auf den in Heft 40 erschienenen Bei- trag von Sewing bezogen; dazu nahm Sewing nochmals Stellung.

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3 AMG, allein durch das BGA beur- teilt und gegebenenfalls die Zulas- sung erteilt (vgl. § 25 Abs. 5 AMG).

..,.. Soweit es sich um ein Arzneimit- tel handelt, das Stoffe in der medizi- nischen Wissenschaft nicht allgemein bekannter Wirkungen enthält und dieses daher gemäß§ 49 AMG einer automatischen Verschrei- bungspflicht von 5 Jahren unterliegt, ist in diesem Fall eine unab- hängige Zulassungskommission an- zuhören, deren Mitglieder durch den Bundesgesundheitsminister, unter anderem auf Vorschlag der Fachge- sellschaften der Ärzte, berufen werden(§ 25 Abs. 6 AMG). Auch in diesem Fall verbleibt die Entscheidung beim BGA, und zwar nicht nur als Scheinkompetenz, obwohl sich "bei divergierenden Auffassungen eine faktische Bindung der Zulassungs- behörde an ein mit hoher Fachauto- rität ausgestattetes Votum der Sach- verständigen ergeben wird. Die Vor- arbeit der Kommissionen soll die Letztentscheidung der Zulassungs- behörde wesentlich erleichtern, insbesondere zu der dringend gebote- nen Beschleunigung des Verfah- rens beitragen, um bürokratische Schwerfälligkelten beim Entschei- dungsprozeß weitgehend zu vermeiden" (9).

..,.. Ferner bereiten die sogenannten Aufbereitungskommissionen, die nach gleichen Grundsätzen wie die Zulassungskommissionen berufen werden, das wissenschaftliche Er- kenntnismaterial im Sinne von § 22 Abs. 3 AMG auf. Nach Bekanntma- chung durch das BGA erfolgt die Zulassung nicht verschreibungs- pflichtiger Arzneimittel auf dieser Grundlage. Das BGA kann jedoch unter Darlegung von Gründen von diesen bekanntgemachten Ergeb-

nissen abweichen (vgl. § 25 Abs. 7 AMG). Von Bedeutung sind diese Aufbereitungskommissionen also überhaupt nur für Fälle, in denen der Antragsteller ausnahmsweise nicht die Ergebnisse einer klinischen Prü- fung vorlegt, sondern in dem in§ 22 Abs. 3 AMG gezogenen Rahmen statt dessen auf anderes wissen- schaftliches Erkenntnismaterial, also im wesentlichen auf bibliographi- sche Unterlagen, Bezug nimmt. [>

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Spektrum der Woche Aufsätze • Notizen Arzneimittelprüfung

Aus diesen Darlegungen folgt die al- leinige Entscheidungskompetenz der Zulassungsbehörde mit der Fol- ge übrigens, daß deren Entschei- dung auch hinsichtlich des Wirk- samkeitsurteils verwaltungsgericht- lich voll nachprüfbar ist (10).

Hammans ist im übrigen nicht zuzu- stimmen, wenn er feststellt (11), es sei sachgemäß, wenn über ausste- hende Neuzulassungen in den ver- schiedenen wissenschaftlich-ärztli- chen Gesellschaften gesprochen und der Zulassungskommission Stellungnahmen zugänglich ge- macht werden, da die Entscheidung über ein Arzneimittel nur ärztliche Entscheidungen sein können. Diese Ansicht übersieht, daß eine so weit- gehende Einbeziehung ärztlicher Fachgesellschaften in das AMG kei- nen Eingang gefunden hat und da- her an der strafrechtlich geschütz- ten Geheimhaltungsverpflichtung der unabhängigen Kommissionmit- glieder scheitert. Die von Hammans dargestellten Kompetenzen der Kommissionen haben keinen ge- setzlichen Niederschlag gefunden.

Wie ernst der Gesetzgeber das staat- liche Zulassungsmonopol nimmt, zeigt sich daran, daß das Inverkehr- bringen eines nicht zugelassenen Arzneimittels gemäß § 96 Nr. 5 AMG einen Straftatbestand erfüllt.

II. Wirksamkeitsnachweis

Während die Begriffe Qualität(in § 4 Abs. 15 AMG) und Unbedenklichkeit (in § 5 Abs. 2 AMG) gesetzlich defi- niert sind, gibt es eine gesetzliche Definition für den Begriff Wirksam- keit nicht. Das ist trotz der unver- kennbaren Schwierigkeiten bedau- erlich, denn es gab und gibt hierfür Vorschläge. So definiert Henning — vermutlich in Übereinstimmung mit der Ansicht des BGA — die Wirksam- keit im Sinne der Zulassungsvor- schriften als „die (abstrakte) Eig- nung des Mittels, bei bestimmungs- gemäßem Gebrauch therapeutische Erfolge zu erzielen, wobei Zufalls- und Scheinmedikationserfolge aus- geschlossen worden sein müssen (13). Auch Wünstel bedauert, daß ei- ne Legaldefinition fehlt (14).

Ein interessanter Versuch, Wirksam- keit zu definieren, ist im amerikani- schen Arzneimittelrecht enthalten.

Die deutsche Übersetzung lautet wie folgt (15):

„Wirksamkeit bedeutet eine sachlich be- gründete Erwartung, daß bei einem stati- stisch erheblichen Anteil der Patienten die pharmakologische Wirkung des Arz- neimittels zu einer klinisch-signifikanten Besserung im Bereich der in Anspruch genommenen Indikation führt, vorausge- setzt, daß das Arzneimittel entsprechend einer geeigneten Gebrauchsanweisung und des Warnhinweises gegen einen be- stimmungswidrigen Gebrauch angewen- det wird. Der Nachweis der Wirksamkeit ist grundsätzlich durch kontrollierte kli- nische Versuche gemäß § 314.111 (a) (5) (II.) (16) zu erbringen. Ausnahmsweise kann auf dieses Erfordernis verzichtet werden, falls dargetan wird, daß kontrol- lierte klinische Versuche sinnvollerweise keine Anwendung finden können oder daß sie für eine verläßliche Aussage der Untersuchung unerheblich sind und daß es ferner eine alternative angemessene Prüfungsmethode gibt, die die Wirksam- keit nachweist. Die Prüfungen können ergänzt werden durch teilweise kontrol- lierte oder unkontrollierte Studien, durch dokumentierte klinische Studien von Fachleuten und durch Berichte über ver- läßliche ärztliche Erfahrungen während der Vermarktung des Arzneimittels. Ein- zelne Fallberichte, Zufallserfahrungen und Berichte, die keine Einzelheiten für die Bildung eines wissenschaftlich be- gründeten Urteils enthalten, dürfen nicht berücksichtigt werden. Die allgemeine Anerkennung der Wirksamkeit gründet sich in der Regel nur auf veröffentlichte Studien, die jedoch durch unveröffent- lichte Studien oder andere Angaben er- gänzt werden können."

Eine ähnlich lautende Übersetzung wurde von dem wissenschaftlichen Dienst des Deutschen Bundestags veröffentlicht, der eine rechtsver- gleichende Studie über das ameri- kanische und deutsche Arzneimittel- recht angefertigt hat und dabei un- ter anderem auch den Wirksam- keitsnachweis als eine der wesentli- chen Änderungen des neuen deut- schen Arzneimittelrechts erwähnt (17).

Wer bereit ist, derartige Definitionen als im wesentlichen zutreffend anzu- erkennen, muß konsequenterweise zu dem Ergebnis kommen, daß

Hammans nicht zuzustimmen ist, wenn er feststellt: „Wenn also die betroffenen Ärzte aufgrund der ih- nen bekannten Indizien entschieden haben, das anzumeldende Arznei- mittel für ausreichend wirksam zu halten, ist die gesetzliche Forderung nach dem Wirksamkeitsnachweis weitgehend erfüllt" (17 a).

Was die Beweislast für die Wirksam- keit eines Arzneimittels anbetrifft, so liegt diese, wie auch Henning zutref- fend festgestellt hat (18) — und übri- gens das BGA in der Praxis auch zu Recht verfährt —, voll bei dem An- tragsteller, also dem pharmazeuti- schen Unternehmer. Der Bundesge- setzgeber hat denjenigen, die bei Zweifeln über das Vorliegen einer therapeutischen Eigenschaft die Be- weislast dem Staat, also der Zulas- sungsbehörde, aufbürden wollten, eine eindeutige Absage erteilt, weil eine solche Regelung zu einem Ver- zicht auf den Wirksamkeitsnachweis führen würde (19). Die gesetzliche Ausgestaltung hat in § 25 Abs. 2 AMG folgenden Wortlaut erfahren:

Die zuständige Bundesoberbehörde darf die Zulassung nur versagen, wenn

. 4. dem Arzneimittel die vom Antrag- steller angegebene therapeutische Wirk- samkeit fehlt oder diese nach dem je- weils gesicherten Stand der wissen- schaftlichen Erkenntnisse vom Antrags- steller unzureichend begründet ist.

Die Zulassung darf ... nicht deshalb versagt werden, weil therapeutische Er- gebnisse nur in einer beschränkten Zahl von Fällen erzielt worden sind. Die thera- peutische Wirksamkeit fehlt, wenn fest- steht, daß sich mit dem Arzneimittel kei- ne therapeutischen Ergebnisse erzielen lassen.

Zu diesem Wirksamkeitsnachweis, wenn auch noch schärfer, war die Bundesrepublik Deutschland euro- parechtlich verpflichtet (20).

Schließlich muß darauf hingewiesen werden, daß dieser Wirksamkeits- nachweis bezüglich homöopathi- scher Arzneimittel nicht verlangt werden kann. Das folgt eindeutig aus Art. 34 der 2. EG-Richtlinie (21) sowie aus § 39 Abs. 2 AMG. Für die- se Arzneimittel, die nach neuem Recht nicht zugelassen, sondern le-

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Spektrum der Woche Aufsätze • Notizen Arzneimittelprüfung

diglich registriert werden, muß nur ein Qualitätsnachweis und ein Un- bedenklichkeitsnachweis erbracht werden. Nicht unerwähnt bleiben darf, daß das neue Arzneimittelge- setz keinen Nachweis der Überle- genheit des zu prüfenden Arzneimit- tels gegenüber einem Standardprä- parat verlangt, es verlangt nur den Nachweis der Wirksamkeit. Ob ein Bedürfnis für das zuzulassende Arz- neimittel besteht, hat das BGA eben- falls nicht zu prüfen.

III. Die klinische Prüfung

Der Gesetzgeber selbst hat nicht vorgeschrieben, wie der Wirksam- keitsnachweis zu erbringen ist. Hier- über besteht Einigkeit. Er hat in § 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG für die Arzneimit- telprüfung generell — und damit auch für die Prüfung zur Erbringung des Wirksamkeitsnachweises — vor- geschrieben, daß „nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaft- lichen Erkenntnisse" das Arzneimit- tel ausreichend geprüft sein muß.

Hierbei handelt es sich um einen so- genannten unbestimmten Rechtsbe- griff, der letzten Endes rechtsver- bindlich nur im Rahmen gerichtli- cher Einzelfallentscheidungen fest- gestellt werden könnte. Um diese Rechtsunsicherheit für die Betroffe- nen, nämlich die Prüfer und die pharmazeutischen Unternehmen, ganz erheblich zu mindern, hat der Bundesgesundheitsminister in § 26 AMG die bedeutsame Ermächtigung erhalten, Arzneimittelprüfrichtlinien als Verwaltungsvorschriften zu ver- öffentlichen, die die Anforderungen an die einzelnen Prüfungen enthal- ten. Sie stellen eine Art präfabriziertes Gutachten über den jeweils beste- henden gesicherten Stand der wis- senschaftlichen Erkenntnisse auf dem Gebiet der Arzneimittelprüfung dar, ohne im strengen Sinne rechts- verbindlich zu sein. Trotzdem wird ein Gericht in aller Regel den Inhalt dieser Arzneimittelprüfrichtlinien als den Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse ansehen.

Die erforderlichen Prüfungen sind in

§ 22 Abs. 2 AMG erwähnt und legal definiert, nämlich die analytische,

die pharmakologisch-toxikologi- sche und die klinische Prüfung von Arzneimitteln.

Die klinische Prüfung von Arzneimit- teln ist grundsätzlich — Ausnahme bei Vorlage anderen wissenschaflti- chen Erkenntnismaterials gemäß

§ 22 Abs. 3 AMG — durchzuführen als Voraussetzung für die Zulassung ei- nes Arzneimittels. Die klinische Prü- fung dient dem Nachweis der Unbe- denklichkeit und der therapeuti- schen Wirksamkeit der Arzneimittel.

Dies folgt mittelbar aus § 24 Abs. 1 Nr. 3 AMG, wonach aus dem Gut- achten über die durchgeführte klini- sche Prüfung hervorgehen muß, „ob das Arzneimittel bei den angegebe- nen Anwendungsgebieten ange- messen wirksam ist, ob es verträg- lich ist, ob die vorgesehene Dosie- rung zweckmäßig ist und welche Gegenanzeigen und Nebenwirkun- gen bestehen". Weil Fincke sowohl in seinem Buch (22) als auch — sich gegen den Verfasser wendend — er- neut in seinem in dieser Zeitschrift veröffentlichten Aufsatz (23) die Auf- fassung vertritt, aus dieser Bestim- mung ergäbe sich in Verbindung mit

§ 25 AMG, der entscheidenden Zu- lassungsvorschrift, daß das AMG nicht verlange, daß die Wirksamkeit bewiesen sei, muß erneut darauf eingegangen werden. Es hat den Anschein, als ob an dieser Stelle ei- ne entscheidende Wurzel für beste- hende Mißverständnisse über den Wirksamkeitsnachweis liegt.

Dem Zulassungsantrag ist unter an- derem das oben genannte klinische Gutachten beizufügen. Der Gutach- ter hat dabei die Frage zu beantwor- ten, ob das Arzneimittel unter ande- rem angemessen wirksam sei. Hier nun sind prinzipiell zwei Antworten denkbar: ja, das Arzneimittel ist an- gemessen wirksam — nein, das Arz- neimittel ist nicht angemessen wirk- sam. Im ersten Fall wird in der Regel der Wirksamkeitsnachweis als vom Antragssteller erbracht angesehen werden und — bei Vorliegen der übri- gen Voraussetzungen — dem Zulas- sungsantrag stattgegeben werden.

Es hat sich also ergeben, daß die Wirksamkeit zureichend begründet ist. Verneint der Gutachter die Frage

nach der angemessenen Wirksam- keit, wird der Zulassungantrag in der Regel keinen Erfolg haben. Es ist Fincke (22) also zuzustimmen, wenn er feststellt, § 24 Abs. 1 Nr. 2 AMG enthalte keinen Wirksamkeitsnach- weis — das ist auch, soweit ersicht- lich — nicht behauptet worden. Fink- ke ist aber nachdrücklich zu wider- sprechen, wenn er den Wirksam- keitsnachweis überhaupt bestreitet.

Dieser ergibt sich aus § 25 Abs. 2 Nr.

4 AMG (24).

IV. Methoden

der klinischen Prüfung

Die von Fincke entfachte Auseinan- dersetzung geht daher tatsächlich und rechtlich nicht mehr um den Wirksamkeitsnachweis und auch nicht um die klinische Prüfung, die lediglich ein Mittel zum Nachweiä der Wirksamkeit ist. Vielmehr geht der eigentliche Streit im Prinzip nur noch darum, welche Methoden der klinischen Prüfung vom Bundes- gesundheitsminister in Form der Arzneimittel prüfrichtlinien verlangt werden können und welche recht- lich und ethisch vertretbar sind (25).

Hierbei stehen sich heute im we- sentlichen zwei Möglichkeiten ge- genüber: Unkontrollierte klinische Prüfungen und kontrollierte klini- sche Prüfungen.

Unkontrollierte klinische Prüfungen Sie führen praktisch zu dem Erfah- rungswissen von Ärzten, die das zu prüfende Arzneimittel (Testpräparat) ohne Zuhilfenahme wissenschaftli- cher Kontrollmethoden anwenden, den Eifolg in bezug auf die Indika- tion intuitiv bewerten und die Wirk- samkeit des Arzneimittels allgemein positiv (oder negativ) beschreiben (26). Derartige Erfahrungsberichte einzelner Ärzte haben in der Regel nur einen geringen Aussagewert und sind als Basis für die vom BGA vorzunehmende Wirksamkeitsbeur- teilung kaum geeignet. So sind be- reits nach der „Richtlinie über die Prüfung von Arzneimitteln", die der Bundesgesundheitsminister 1971

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Spektrum der Woche Aufsätze -Notizen Arzneimittelprüfung

veröffentlicht hatte (27), Erläuterun- gen über die therapeutische Wirk- samkeit, die lediglich auf klinischen Eindrücken beruhen, als nicht stich- haltig beurteilt worden. Die oben wiedergegebene amerikanische De- finition des Wirksamkeitsbegriffes enthält inhaltlich die gleiche Fest- stellung. Die WHO-Richtlinien für die Beurteilung von beim Menschen anwendbaren Arzneimitteln (28) er- wähnt die Möglichkeit einer unkon- trollierten klinischen Prüfung gar nicht. Ausdrücklich stellt die EG- Prüfrichtlinie vom 20. Mai 1975 (29) fest, daß Erklärungen von Kliniken über die therapeutische Wirksam- keit ohne ausreichende wissen- schaftliche Untersuchungen nicht als stichhaltige Beweise angesehen werden können.

Es ist daher festzustellen, daß der unkontrollierte klinische Versuch weltweit in der Regel als untaugliche Basis für die Wirksamkeitsbeurtei- lung angesehen wird. Vielmehr wird regelmäßig nur der kontrollierte klinische Versuch als Urteilsbasis für die Wirksamkeit akzeptiert.

Kontrollierte klinische Prüfung Da die therapeutische Wirksamkeit selbst keine absolute Größe ist und als Kontinuum von sehr schwach bis sehr deutlich reicht (30), sind Ent- scheidungen über die Wirksamkeit häufig Entscheidungen unter Risiko.

„Wie jede empirische Untersu- chung, so kann auch die kontrollierte klinische Prüfung keine Beweise

im strengen Sinn liefern: Sie bietet die Grundlage für Entscheidungen, die nicht ohne die Möglichkeit eines Irrtums getroffen werden können.

Der wesentliche Vorteil liegt jedoch darin, daß bezüglich der gewählten Zielkriterien die Wahrscheinlichkei- ten statistischer Fehlschlüsse im vorhinein festgelegt werden können.

So kann unter zusätzlicher Berück- sichtigung der Eignung des Wirk- samkeitskriteriums, der Angemes- senheit des statistischen Ansatzes und der gewählten Beobachtungs- bedingungen die ärztliche Urteilsbil- dung auf einer rationalen Basis er- folgen" (31).

Der Verfasser hatte bereits nachge- wiesen, daß nach weltweiter Über- zeugung grundsätzlich nur der kon- trollierte klinische Versuch als Basis für die Beurteilung der Wirksamkeit akzeptiert wird. Die schweizerischen Registrierungsrichtlinien vom 16.

12. 1977 (33) bestätigen diesen Grundsatz und fordern eine Begrün- dung, falls keine kontrollierten Stu- dien oder keine statistischen Aus- wertungen vorgenommen worden sind.

Zusammenfassend ergibt sich damit auch für die Bundesrepublik Deutschland die Notwendigkeit, grundsätzlich (Ausnahmen sind also möglich) klinisch kontrolliert zu prü- fen. In der Tat ergibt sich dies jedoch nicht direkt aus dem Gesetzes- text, wie dies auch zutreffend von Hammans (34) festgestellt wird — vielmehr ergibt sich dies mittelbar aus dem — weltweit — gesicherten Stand der wissenschaftlichen Er- kenntnisse und damit aus den bald zu erlassenden Arzneimittelprüf- richtlinien. Diese Richtlinien des

Bundesgesundheitsministeriums müssen sich inhaltlich sehr eng an die bereits erwähnte EG-Prüfrichtli- nie (35) halten. In der Präambel dieser Richtlinie ist nämlich aufgeführt, daß Vorschriften und Nachweise für die Durchführung von Versuchen mit Arzneispezialitäten den Verkehr mit Arzneispezialitäten erleichtern, sofern darin gemeinsame Regeln für die Durchführung der Versuche, die Form der Angaben und Unterlagen und die Prüfung der Anträge festgelegt werden. Die Einführung glei- cher Vorschriften und Nachweise durch alle Mitgliedsstaaten wird es den zuständigen Behörden ermögli- chen, ihre Entscheidungen anhand einheitlich gestalteter Versuche (Hervorhebung vom Verfasser) und nach Maßgabe gemeinsamer Krite- rien zu treffen, und somit dazu bei- zutragen, unterschiedliche Beurtei- lungen zu vermeiden.

Diese EG-Prüfrichtlinie sieht, wie auch die bereits zitierte deutsche Richtlinie von 1971, Ausnahmen von dem Grundsatz vor, daß die Wirk- samkeit klinisch kontrolliert zu prü- fen ist. Wörtlich heißt es dort:

„Ein Antragsteller kann möglicherweise nachweisen, daß er aus folgenden Grün- den bei bestimmten therapeutischen In- dikationen keine vollständigen Auskünf- te über die therapeutische Wirksamkeit bzw. Unschädlichkeit bei bestimmungs- gemäßem Gebrauch erteilen kann:

a) Die Indikation, für die das Arzneimittel bestimmt ist, kommt so selten vor, daß dem Antragsteller billigerweise nicht zu- gemutet werden kann, die vollständigen Angaben vorzulegen;

b) beim jeweiligen Stand der Wissen- schaft ist es nicht möglich, vollständige Auskünfte zu erteilen;

c) die allgemein anerkannten Grundsät- ze des ärztlichen Berufsethos gestatten es nicht, diese Angaben zu beschaffen.

In diesen Fällen kann die Genehmigung für das Inverkehrbringen mit folgenden Auflagen erteilt werden:

a) Die Arzneispezialität darf nur auf ärzt- liche Verordnung abgegeben werden;

gegebenenfalls darf sie nur unter stren- ger ärztlicher Kontrolle, eventuell in Krankenhäusern, verabreicht werden;

b) in der Packungsbeilage und in der für Ärzte bestimmten Information müssen diese darauf aufmerksam gemacht werden, daß für bestimmte namentlich be- zeichnete Gebiete noch keine ausrei- chenden Angaben über die betreffende Arzneispezialität vorliegen".

V. Methoden des kontrollierten klinischen Versuchs

Man unterscheidet offene (nicht blinde), einfach blinde und doppel- blinde Untersuchungen (36), wobei Doppelblindstudien in allen Fällen notwendig sind, in denen das sub- jektive Ermessen des Beobachters oder des Patienten eine wesentliche Rolle in der Erfolgsbeurteilung spielt. Damit dürfte die Doppelblind- prüfung in der Praxis der kontrollierten klinischen Prüfung die größte Rolle spielen.

Bevor abschließend der diesbezüg- liche strafrechtlich-ethische Streit- stand dargestellt werden soll, bedarf es einer entscheidend wichtigen grundsätzlichen Feststellung: Die klinische Prüfung von Arzneimitteln ist gesetzlich grundsätzlich vorge-

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Spektrum der Woche Aufsätze Notizen Arzneimittelprüfung

schrieben. Ihre Durchführung ist ebenso grundsäztlich erlaubt, wenn die Voraussetzungen der §§ 40, 41 AMG vorliegen, das heißt im wesentlichen die Vertretbarkeit des Risikos, die Aufklärung des Patienten durch einen Arzt und die Einwilligung des Patienten vorliegen. Die §§ 40, 41 AMG beziehen sich allerdings nur auf das zu prüfende Arzneimittel, nicht auf das Standardpräparat oder das Plazebo, gegen das geprüft wird (37). Da bei kontrollierten klinischen Prüfungen regelmäßig eine Test- gruppe (die das Testpräparat erhält) und eine Kontrollgruppe gebildet werden, bezwecken die §§ 40, 41 AMG den Schutz der Patienten, die der Testgruppe angehören. Ganz zu Unrecht ist daher die gesamte klinische Arzneimittelprüfung ins Zwie- licht geraten, wie Samson feststellt (38).

Die verbliebene strafrechtlich-ethische Problematik bezieht sich daher

nur auf die Angehörigen der Kon- trollgruppe, und zwar ohne Unter- schied, ob die kontrollierte klinische Prüfung einfach blind oder doppelblind durchgeführt wird. Zu unter- scheiden ist allerdings, ob die Prü- fung gegen ein Standardpräparat oder gegen ein Plazebo stattfindet.

Prüfung gegen Standardpräparat Soweit, wie üblich, ein Testpräparat gegen ein zugelassenes und in der Therapie bewährtes Arzneimittel ge- prüft wird, ist der Schutz der Ange- hörigen der Kontrollgruppe gewähr- leistet, weil das Standardpräparat nach entsprechender Prüfung durch das BGA verkehrsfähig gemacht und damit für die allgemeine Therapie freigegeben wurde. Die Angehöri- gen der Kontrollgruppe brauchen daher grundsätzlich weder aufge- klärt zu werden, noch ist strafrechtlich ihre Einwilligung für die Be- handlung erforderlich. Für sie gelten mangels besonderer Schutzbedürf- tigkeit die §§ 40, 41 AMG nicht, wie sich im übrigen dem § 42 AMG entnehmen läßt.

Ein strafrechtliches und zugleich ethisches Problem könnte sich al-

lenfalls in dem Extremfall ergeben, in dem die Nichtgabe des Testprä- parats einen ärztlichen Kunstfehler darstellt (39).

Die mögliche Problematik, die Fink- ke allerdings in seinem Buch nicht geprüft hat, liegt in der Prüfung gegen Plazebo. Das Problem besteht darin, daß dem Angehörigen der Kontrollgruppe in diesem Fall unter Umständen die gebotene ärztliche Therapie vorenthalten wird. Zu diesem längst bekannten strafrechtlich-ethischen Problem hat Samson kürzlich ausgeführt, die Prüfung gegen Plazebo sei in weit größerem Umfang erlaubt, als die bisherige Li- teratur dies behauptet (40). Wie der Verfasser, so gelangt auch Samson zu dem Ergebnis, daß eine Arznei- mittelprüfung im Blindversuch ge- nerell zulässig sei. Problematisch bleiben nur die Grenzen, die nicht auf der Grundlage des Arzneimittel- rechts und der im AMG enthaltenen strafrechtlichen Normen, sondern nur mit dem Instrumentarium des allgemeinen Strafrechts festgestellt werden können.

Zusammenfassung

Die Diskussion um die klinische Prü- fung von Arzneimitteln hat, verein- facht wiedergegeben, bisher folgen- des ergeben:

• Zur Erbringung des Wirksam- keitsnachweises ist grundsätzlich die Durchführung einer klinischen Prüfung erforderlich.

fp

Wenn die Vorschriften über die klinische Prüfung, die den Schutz der Angehörigen der Testgruppe be- zwecken, eingehalten sind, ist diese Prüfung insoweit strafrechtlich und ethisch zulässig.

• Der Schutz der Angehörigen der Kontrollgruppe, der im AMG nicht geregelt ist, ist in der Regel gege- ben, wenn gegen den Standard ge- prüft wird.

• Soweit gegen Plazebo geprüft wird, kann sich das Problem der Grenzen des kontrollierten klini- schen Versuchs stellen.

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Eine auf die Ermittlung dieser Grenzen konzentrierte weitere inter- disziplinäre und differenzierende Diskussion zwischen Medizinern, Medizinstatistikern und Juristen, die von verschiedenen Seiten gefordert wird (41), scheint ein geeignetes Mittel zu sein, um auch für diesen verhältnismäßig kleinen verbliebe- nen strittigen Bereich eine angemessene, für alle akzeptable Lösung zu finden.

• Damit steht zugleich fest, daß kontrollierte klinische Prüfungen von Arzneimitteln grundsätzlich rechtlich und ethisch zulässig sind.

Anmerkungen und Literatur

(1) M. Fincke, Arzneimittelprüfung — Strafbare Versuchsmethoden, „Erlaub- tes" Risiko bei eingeplantem fatalem Ausgang, C. F. Müller, Juristischer Ver- lag, Heidelberg, Karlsruhe 1977, S. 118, 126 f.

(2) Vom 24. August 1976 (BGBl. Teil 1, Seite 2445).

(3) aaO. (Fußnote [2]), S. 9, 115, 118, 129, 143 f.

(4) Für Finckes Thesen:

R. Burkhardt, Sind kontrollierte Versu- che strafbar?, in: Gesunde Medizin 1978, S. 53 ff.; U. Fiebig, Anforderungen des Gesetzgebers an die Prüfrichtlinien, in:

DEUTSCHES ÄRZTEBLATT 1978, Seite 1265 ff.; H. Hammans, Wirksamkeits- nachweis nach dem neuen Arzneimittel- gesetz, in: DEUTSCHES ÄRZTEBLATT 1978, S. 2608 ff.; derselbe, Die Arzneimit- telzulassung nach dem neuen AMG, in:

Pharmazeutische Zeitung 1978, S. 1562 ff.; H. C. Kümmell-R. Burkhardt, Die Strafbarkeit kontrollierter Therapiever- suche, in: Der Kassenarzt 1978, S. 5008 ff.; R. Burkhardt, Kontrollierte Versuche und ärztliche Ethik, in: DEUTSCHES ÄRZTEBLATT 1978, S. 2841 ff.; Experi- ment gelungen, Patienten tot, in: Der Spiegel, Nr. 37 vom 11.9. 1978, S. 54 ff.

Gegen Finckes Thesen:

S. Koller, Angriff auf den Fortschritt der Medizin, in: Fortschritte der Medizin 1977, S. 2570 ff.; R. Liedtcke, Risikover- teilung beim kontrollierten Versuch, in:

Neue Juristische Wochenschrift 1977, Seite 2113 f.; umfassend H. Hasskarl, Rechtliche Zulässigkeit der klinischen Prüfung, in: DEUTSCHES ÄRZTEBLATT 1978, S. 1087-1094; 1150-1155; E. Sam- son, Zur Strafbarkeit der klinischen Arz- neimittelprüfung, in: Neue Juristische Wochenschrift 1978, Seite 1182 ff.; K. J.

Henning, Der Nachweis der Wirksamkeit von Arzneimitteln, in: Neue Juristische Wochenschrift 1978, Seite 1671 ff.; K.-F.

Sewing, Vorsätzliche Irreführung, in:

DEUTSCHES ÄRZTEBLATT 1978, Seite

DEUTSCHES ÄRZTEBLATT Heft 3 vom 18. Januar 1979 167

(7)

Spektrum der Woche Aufsätze -Notizen Arzneimittelprüfung

2281 ff.; derselbe, „Der Spiegel" — Vor- kämpfer für Plazebos, in: DEUTSCHES ÄRZTEBLATT 1978, S. 2458 f.; W. Kreien- berg, Internationaler Standard, in: DEUT- SCHES ÄRZTEBLATT 1978, S. 2614 f.;

Memorandum zur Planung und Durch- führung kontrollierter klinischer Thera- piestudien (herausgegeben von H. J. Jes- dinsky), in: Schriftenreihe der Deutschen Gesellschaft für Medizinische Dokumen- tation, Informatik und Statistik e. V., 1978, Heft 1; G. Wünstel, Offener Brief vom 5. 11. 1978 (Stellungnahme gegen Hammans); siehe neuesten auch H.

Hasskarl-H. Kleinsorge, Arzneimittelprü- fung Arzneimittelrecht, Nationale und in- ternationale Bestimmungen und Emp- fehlungen, Gustav-Fischer-Verlag, Stutt- gart,New-York, 2. Auflage 1979, Seite 41 ff.

Ohne auf die aktuelle Diskussion einzu- gehen, wird die klinische Arzneimittel- prüfung international und in der Bundes- republik Deutschland als zulässig ange- sehen von E. Deutsch, Die klinische For- schung am Menschen im amerikani- schen und internationalen Recht, in: Ver- sicherungsrecht 1978, Seite 289 ff. — Eine Expertengruppe, die grundsätzlich das Anwachsen von detaillierten Vorschrif- ten über die klinische Prüfung kritisiert, hält die EG-Prüfrichtlinie (vom 20. Mai 1975), die die kontrollierte klinische Stu- die grundsätzlich fordert, für „genügend detailliert, um jeder Art von Richtlinien als Grundlage zu dienen", vergleiche To- wards More Rational Regulations of the Development of New Medicines — Report of a European Work Shop held in Sestri Levante, Italy, September 28-30, 1976, in: European Journal of Clinical Phar- macology, 11, 233-238 (1977) = Triangel 1978 (Band 17), Seite 85 ff. Von der Zu- lässigkeit geht auch aus das Merkblatt der Bundesärztekammer „Prüfung neuer Arzneimittel in der Praxis des niederge- lassenen Arztes", in: DEUTSCHES ÄRZ- TEBLATT 1978, S. 2773 ff.

(5) H. Hasskarl, in: DEUTSCHES ÄRZTE- BLATT 1978, Seite 1087 ff., 1150 ff.

(6) M. Fincke, Strafrechtswidrige Metho- den der klinischen Prüfung, in: DEUT- SCHES ÄRZTEBLATT 1978, Seite 2519 ff.

(7) Amtsblatt Nr. 147 vom 9. 6. 1975, Sei- te 1.

(7a) DEUTSCHES ÄRZTEBLATT 1978, S.

2614.

(8) DEUTSCHES ÄRZTEBLATT 1978, Seite 1266.

(9) Vgl. Bundestagsdrucksache 7/5091, Seite 15.

(10) So auch Henning, Neue Juristische Wochenschrift, 1978, S. 1676.

(11) Pharmazeutische Zeitung 1978, Sei- te 1564.

(12) Neue Juristische Wochenschrift 1978, S. 1673.

(13) Neue Juristische Wochenschrift 1978, S. 1674.

(14) Offener Brief vom 5. 11. 1978, Seite

(15) Code of Federal Regulations, Title 21, Part 330.10 (a) (IV) (II) Stand: 1. April 1977:

(ii) Effectiveness means a reasonable ex- pectation that, in a significant proportion of the target population, the phar- macological effect of the drug, when used under adequate directions for use and warnings against unsafe use, will provide clinically significant relief ot the type claimed. Proof of effectiveness shall consist of controlled clinical investiga- tions as defined in § 314.111 (a) (5) (ii) of this chapter, unless this requirement is waived an the basis of a showing that it is not reasonably applicable to the drug or essential to the validity of the investiga- tion and that an alternative method of investigation is adequate effectiveness.

Investigations may be corroborated by partially controlled or uncontrolled studies, documented clinical studies by qualified experts, and reports of signific- ant human experience during marketing.

Isolated case reports, random experi- ence, and reports lacking the details which permit scientific evaluation will not be considered. General recognition of effectiveness shall ordinarily be based upon published studies which may be corroborated by unpublished studies and other data.

(16) Diese Bestimmung wurde bereits wiedergegeben, vgl. Hasskarl, DEUT- SCHES ÄRZTEBLATT 1978, Seite 1093.

(17) Sicherheit und Wirksamkeit von Arzneimitteln — Eine rechtsvergleichende Studie über das Arzneimittelrecht der Vereinigten Staaten von Amerika und der Bundesrepublik Deutschland, herausge- geben von den Wissenschaftlichen Dien- sten des Deutschen Bundestages — Ma- terialien-Nr. 51, Bonn 1978, S. 2, 13.

(17a) DEUTSCHES ÄRZTEBLATT 1978, Seite 1564.

(18) Neue Juristische Wochenschrift 1978, Seite 1676.

(19) Bundestags Drucksache 7/5091, Seite 6.

(20) Aufgrund von Art. 5 der Ersten EG- Richtlinie vom 26. Jan. 1965, Amtsblatt Nr. 22 vom 9. 2. 1965, Seite 369.

(21) Vom 20. Mai 1975, Amtsblatt Nr. 147 vom 9. 6. 1975, S. 13.

(22) aa0. (Fußnote [1]), Seite 127.

(24) Vgl. auch Bundestags-Drucksache 7/3060, Seite 43, 49, 53; Bundestags- Drucksache 7/5091, Seite 5 ff.. 15.

(25) Vgl. hierzu neuestens Hasskarl/

Kleinsorge, Arzneimittelprüfung-Arznei- mittelrecht, Nationale und Internationale Bestimmungen und Empfehlungen, Gu- stav-Fischer Verlag, Stuttgart-New York, 2. Auflage 1979, Seite 38 ff.

(26) So auch Henning, Neue Juristische Wochenschrift 1978, S. 1675.

(27) Vom 11. Juni 1971, in: Bundes An- zeiger, Nr. 113 vom 25. Juni 1971, abge- druckt bei: Hasskarl/Kleinsorge, aa0.

(Fußnote [25]), Seite 133 ff..

(28) in: WHO Technical Report Series, Nr. 563 (1975), abgedruckt bei: Hasskarl/

Kleinsorge, aa0. (Fußnote [26]), Seite 331 ff..

(29) Zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitglieds- staaten in die analytischen, toxikolo- gisch-pharmakologischen und ärztli- chen oder klinischen Vorschriften und Nachweise über Versuche mit Arzneispe- zialitäten, in: Amtsblatt Nr. 147 vom 9. 6. 1975, Seite 1, abgedruckt bei: Hass- karl/Kleinsorge, aa0., (Fußnote [25]), Seite 197 ff.

(30) Bundestagsdrucksache 7/5091, Seite 6.

(31) Memorandum zur Planung und Durchführung kontrollierter klinischer Therapiestudien, aa0. (Fußnote [4]), Sei- te 2.

(32) DEUTSCHES ÄRZTEBLATT 1978, Seite 1091 ff.

(33) Abgedruckt bei: Hasskarl-Kleinsor- ge, aa0. (Fußnote [25]), Seite 297 ff.

(35) Siehe Fußnote (29).

(36) aa0. (Fußnote [31]), Seite 11.

(37) So auch Fincke, aa0. (Fußnote [1]), Seite 21; (Fußnote [11]), Seite 24, (Fuß- note [18]), Seite 96, 116.

(38) Neue juristische Wochenschrift 1978, Seite 1182.

(39) Wegen der Einzelheiten siehe Sam- son, Neue Juristische Wochenschrift 1978, Seite 1182 ff.

(40) Neue Juristische Wochenschrift 1978, Seite 1187.

(41) Zum Beispiel von Samson (Fußnote [39]), von Fincke (Fußnote [27]) und neuestens von H. Kuhlendahl, in: Frank- furter Allgemeine Zeitung, Nr. 274 vom 9. 12. 1978, Seite 10.

Anschrift des Verfassers:

Dr. jur. Horst Hasskarl Knollstraße 50

6700 Ludwigshafen

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168 Heft 3 vom 18. Januar 1979 DEUTSCHES ÄRZTEBLATT