Ergebnisberichte in Amsterdam und New Orleans
Forschungsbilanz nach
zehn Jahren ACE-Hemmer Enalapril
Innerhalb eines Jahrzehnts haben ACE-Hemmer einen festen Platz bei der Behandlung der arteriellen Hypertonie und der kardialen Insuffizienz eingenommen. Doch damit scheint das Potential noch lange nicht ausgeschöpft zu sein.
Nach den Ergebnissen jüngster Untersuchungen, die Mitte März auf einem internationalen Symposium in Amsterdam vorgestellt wurden, dienen ACE-Hemmer auch der Kardio- protektion und könnten zur Therapie der Wahl bei diabeti- scher und nicht-diabetischer Nephropathie werden. Fort- schritte und Ausblicke für die Therapie mit ACE-Hem- mern, die nach Ansicht von Prof. Dr. W. J. Remme (Bo- ston/USA) „eine der wichtigsten Innovationen der kardio- vaskulären Medizin darstellen", standen im Mittelpunkt des Symposiums, das von Merck Sharp & Dohme International (Rahway/USA) veranstaltet wurde. Ebenfalls Mitte März wurden vom Merck-Konzern (MSD Sharp & Dohme in der Bundesrepublik) in New Orleans aktuelle Studien vorge- stellt. Nachstehend Berichte von beiden Symposien, zuerst aus Amsterdam, dann aus New Orleans.
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D
ie allmähliche Erwei- terung der Indikatio- nen für ACE-Hem- mer ist nach Aussage von Prof. Dr. W. Keane (Minnea- polis/USA) die logische Ent- wicklung für eine Wirkstoff- gruppe, die in den zentralen Steuerungsmechanismus der Druck- und Volumenregulati- on des Organismus eingreift:das Renin-Angiotensin-Sy- stem (RAS). Neuere Unter- suchungen zeigen, daß das Renin-Angiotensin-System nicht nur in der Blutbahn vor- handen ist. Einzelne Kompo- nenten können in den Blutge- fäßen (Aorta), der Herzmus- kulatur, den Nieren, Neben- nieren, Uterus, Ovarien, Te- stes, Lungen, Speicheldrüsen und in der Medulla oblongata angereichert beziehungsweise lokal gebildet werden.
In vergleichsweise hohen Konzentrationen wurde ACE auch im Gehirn gefunden.
Nach Angaben von Prof. Dr.
C. M. Ferrario (Cleveland/
USA) ist es möglich, das zere- brale Konversionsenzym pharmakologisch zu beein- flussen — und zwar in Abhän- gigkeit sowohl der Dosis des ACE-Hemmers als auch der Hirnregion. Ferrarios Team konnte nachweisen, daß die einmalige intravenöse Gabe des ACE-Hemmers Enalapril selektiv die Aktivität des Konversionsenzyms in den Kernen des Tracuts solitarius hemmt. Dieser Effekt wird von einer Hemmung der Ba- rorezeptoren begleitet. Aus diesen Befunden lassen sich neue Perspektiven für einen zentralen Wirkungsmechanis- mus der ACE-Hemmer ablei- ten.
Zwei Vorträge des Am- sterdamer Symposiums erläu- terten, daß es mit Hilfe von ACE-Hemmern möglich ist, strukturelle Gewebsverände- rungen zurückzubilden, die als Folge der Hypertonie ent- standen sind. Mit steigenden Blutdruckwerten kommt es nämlich in der Media des Ge-
fäßmuskels zur Hypertrophie (große Arterien), Hyperpla- sie (kleine Arterien) und zu einer vermehrten Sekretion von Kollagen. Diese struktu- rellen Veränderungen beein- trächtigen Dehnbarkeit und Permeabilität der Gefäß- wand. „Eine Behandlung mit ACE-Hemmern", so Prof. Dr.
J.
B. Michel (Paris/Frank- reich), „kann die Dickenzu- nahme der Gefäßmuskel- schicht nicht nur verhindern, sondern auch rückbilden."Eine chronische Druckbe- lastung schädigt aber nicht nur die Gefäßwände, sondern auch das Myokard. Als Folge der Hypertonie entwickelt sich eine konzentrische links- ventrikuläre Myokardhyper- trophie, die schließlich in ei- ne exzentrische mit einge- schränkter Pumpfunktion übergeht. Unter der Therapie mit ACE-Hemmern kommt es bereits nach wenigen Mo- naten zu einer deutlichen Ab-
nahme der Muskelmasse.
Diese Rückbildung läßt sich nach Ansicht der Wissen- schaftler nicht allein als Folge der Blutdrucksenkung erklä- ren, da dieses Phänomen un- ter der Behandlung mit Diu- retika oder Vasodilatoren nur in geringem Maße oder über- haupt nicht auftrat. Für die Regression der Myokardhy- pertrophie bieten die Exper- ten daher zwei Erklärungen an: Einerseits unterbinden ACE-Hemmer die Angioten- sin-Il-stimulierte myokardia- le Proteinsynthese, anderer- seits senken sie — und dies dürfte der Haupteffekt sein — die Sympathikusaktivität.
In Tierversuchen konnte sogar bewiesen werden, so Prof. Dr. W. J. Remme (Bo- ston/USA), daß ACE-Hem- mer die Infarktgröße reduzie- ren. Darüber hinaus haben sie einen günstigen Einfluß auf postinfarzielle Herzrhyth- musstörungen und Ventrikel- dysfunktionen. „Diese anti- ischämischen und anti-angi- nösen Eigenschaften lassen
Die Einsatzgebiete haben sich erweitert
A-1736 (80) Dt. Ärztebl. 87, Heft 21, 24. Mai 1990
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zumindest für das Tiermodell die Aussage zu", so Remme,
„daß ACE-Hemmer tatsäch- lich eine direkte oder indirek- te kardioprotektive Wirkung entfalten können."
Prof. Dr. M. Moser (New Haven/USA) verglich den Stellenwert der ACE-Hem- mer in der antihypertensiven Therapie mit Betablockern, Kalziumantagonisten und Di- uretika: „Das Ausmaß der Blutdrucksenkung von ACE- Hemmern ist durchaus mit diesen bewährten Substanz- gruppen vergleichbar", urteilt Moser. „In Kombination mit einem Diuretikum lassen sich 80 Prozent aller Patienten auf normotensive Werte einstel- len." Nach seinen Angaben haben ACE-Hemmer in den USA bereits große Zustim- mung gefunden, da sie — ab- gesehen von einem chroni- schen Husten bei etwa zehn Prozent — wegen geringeren Nebenwirkungen von den Pa- tienten bevorzugt werden.
„ACE-Hemmer-behandelte Patienten fühlen sich in der Regel sehr wohl unter dieser Therapie und spüren eine hö- here Lebensqualität", so Mo- ser in Amsterdam.
Nach Ansicht von Prof.
Dr. D. de Zeeuw (Groningen/
Niederlande) entwickeln sich die ACE-Hemmer zur Thera- pie der Wahl bei Hypertoni- kern mit Nierenfunktionsstö- rungen. Bei Patienten mit un- terschiedlich ausgeprägten Nierenstörungen sei es gelun- gen, „den Blutdruck aus- schließlich mit ACE-Hem- mern zu normalisieren". Bei Langzeitstudien konnte Prof.
de Zeeuw eine Zunahme der glomerulären Filtrationsrate und des renalen Plasmaflus- ses beobachten. Eine gleich- zeitige Abnahme der Filtra- tionsfraktion wird auf einen verringerten intraglomerulä- ren Kapillardruck zurückge- führt.
Dieser Befund ist für die Wissenschaftler von besonde- rem Interesse, da nach Beob- achtungen im Tierversuch die Höhe des Kapillardrucks mit dem Grad der Nierenfunk- tionsstörung korreliert. Er ist nach Ansicht der Experten
Dt. Ärztebl. 87, Heft 21,
der Motor für das Fortschrei- ten der Niereninsuffizienz.
Diese Progression konnte im Tierversuch durch die Gabe von Enalapril verhindert wer- den. „Dieser Effekt ist auch beim Menschen zu erwarten", so de Zeeuw, „doch entspre- chende Studien stehen noch aus."
Positiv wirkte sich die Therapie mit ACE-Hemmern auch auf die Proteinurie der niereninsuffizienten Patien- ten aus. Der Mechanismus dieses anti-proteinämischen Effekts ist noch nicht er- forscht; er steht aber mögli- cherweise im Zusammenhang mit der Abnahme des intra- glomerulären Kapillardrucks.
Auffallend war, daß die Eiweißausscheidung um so weniger durch ACE-Hemmer beeinflußt werden konnte, je natriumhaltiger die Nahrung der Patienten war. Prof. de Zeeuw empfiehlt daher ei- ne salzsparende Ernährung.
Ebenso könne eine individu- elle Anpassung der Dosis („Titration") die Behandlung optimieren. Bei einigen Pa- tienten sind nach Angaben des Nephrologen unter der Therapie mit ACE-Hemmern erhöhte Kaliumspiegel ge- messen worden, die eine kali- umarme Diät erforderlich ge- macht hätten.
Besonders diskutiert wur- de auf dem Amsterdamer Symposium auch die Behand- lung des niereninsuffizienten Diabetikers, denn das Nie- renversagen gehört zu den häufigsten Organkomplika- tionen des insulinabhängi- gen (Typ-I-)Diabetikers. Wie Prof. Dr. S. Bjorck (Göte- borg/Schweden) berichtete, ist die diabetische Nephro- pathie mit ausgeprägter Pro- teinurie, Hypertonie und Glomerulosklerose verant- wortlich für eine Mortalität von dreißig Prozent innerhalb der ersten zehn Jahre.
Bei Versuchen mit diabe- tischen Ratten, die Prof. Dr.
J. S. Christiansen (Aarhus/
Dänemark) vorstellte, norma- lisierte Enalapril die glome- ruläre Filtrationsrate, den re- nalen Plasmafluß sowie den glomerulären Hochdruck. Bei 24. Mai 1990 (81) A-1737
längerer Anwendung verlang- samte Enalapril außerdem die Verdickung der glomeru- lären Basalmembran — und zwar unabhängig davon, ob ein systemischer Hypertonus bestand oder nicht. Diese re- nalen Effekte und das (weit- gehende) Fehlen von Neben- wirkungen auf den Lipid- und Glukosestoffwechsel, so sum- mierte Prof. Bjorck, könnten ACE-Hemmer zu Medika- menten der ersten Wahl für hypertone Diabetiker ma-
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chen, wenn sie — zur Entwäs- serung und zur Vermeidung einer Hyperkaliämie — mit Schleifendiuretika kombi- niert werden.
Auf welche Weise auch Fettstoffwechselstörungen zu glomerulären Schäden füh- ren, ist noch ungeklärt. Nach Angaben von Prof. Dr. W. F.
Keane (Minneapolis/USA) hat man entdeckt, daß die Zusammensetzung der Fett- säuren im Mesangium verän- dert und die Konzentration
nläßlich der Jahresta- gungdesAmericanCol- ege of Cardiology Mit- te März in New Orleans wurde auf einer von Merck Sharp &
Dohme unterstützten Satelli- tenveranstaltung ein Über- blick über verschiedene der- zeit in den Vereinigten Staaten laufende Studien gegeben, die Anfang und bis spätestens Mit- teder 90erJahreneueErkennt- nisse zum Thema „Reduktion der Mortalität bei Herzinsuffi- zienz" liefern sollen.
In der vom National Insti- tute of Health (NIH) ge- sponserten Studie SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction) werden welt- weit insgesamt 10 000 Patien- ten mit einem hohen Risiko, an Herzinsuffizienz zu ster- ben (Ejektionsfraktion weni- ger als 35 Prozent), zusätzlich zur herkömmlichen Therapie (Diuretika, Digitalis) mit dem ACE-Hemmer Enalapril oder
an Cholesterolsternen und Monozyten-Makrophagen (Schaumzellen) erhöht sind.
Enalapril verhinderte im Tiermodell bei unveränder- tem Cholesterinspiegel die Zunahme der Proteinurie durch lipidinduzierte glome- ruläre Schäden. ACE-Hem- mer können also offensicht- lich eine Glomerulosklerose verzögern.
Dr. med.
Vera Zylka-Menhorn
Plazebo behandelt. Die Stu- die soll unter anderem zei- gen, ob bei gleichen klini- schen Zeichen bestimmte Faktoren (Hormone, Medika- mente) die Mortalität beein- flussen.
Zur Stimulation der Hor- monsysteme bei Herzinsuffi- zienz gibt SOLVD erste Hin- weise. Eine wesentliche Rolle scheint eine Dysfunktion der Rezeptoren zu spielen. Wäh- rend normalerweise der Sym- pathikus weniger stimuliert
wird, wenn der periphere Druck und die Herzfrequenz steigen, fehlt bei der Herzin- suffizienz dieser Reflex. Die- ses Phänomen läßt sich nur zum Teil mit einer physiolo- gisch-osmotischen Gegenre- gulation erklären. Für die
Rezeptorschaden-Theorie spricht, daß sich der Reflex unter Digitalis, ACE-Inhibiti- on, aber auch nach einer Herztransplantation wieder- herstellen läßt.
Neuroendokrine Hormo- ne sind, so scheint es, wesent- lich an einer Umgestaltung der Herzzelle beteiligt.
In SOLVD konnte gezeigt werden, daß es bereits zu ei- ner neuroendokrinen Aktivi- tätssteigerung kommt, bevor eine linksventrikuläre Dys- funktion eintritt. Ziel wird es daher sein, so Prof. Gary S.
Francis von der Universität Minnesota, die früh im
Krankheitsbild des Herzver- sagens ansteigende neurohor- monale Aktivität, nämlich schon vor einer abnormen linksventrikulären Verände- rung zu beeinflussen.
Die SAVE-Studie (Survi- val and Ventricular Enlarge- ment) will eine bessere Klas- sifikation in der medikamen- tösen Therapie der Herzin- farkte erreichen. Bisher weiß man, daß Betablocker bei großen Infarkten, Kalzium- antagonisten bei kleinen In- farkten, nicht aber bei zusätz- licher Myokardinsuffizienz die Mortalität senken. SAVE soll Ergebnisse liefern, inwie- weit ACE-Inhibition nach Herzinfarkt plus linksventri- kulärer Dilatation die kardio- vaskuläre Morbidität und Mortalität reduziert.
PROMISE, eine Studie an der über hundert Zentren teilnehmen, prüft den Phos- phodiesterasehemmer Milri- non. Da beim Menschen die Phosphodiesterase-Inhibition mit einer Erhöhung des Plas- marenins assoziiert ist, soll in PROMISE die Frage beant- wortet werden, ob ACE- Hemmer die negativen Effek- te aufheben können. In
PRO-
MISE werden 1100 Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz und einer Ejektionsfraktion unter 35 Prozent neben Digi- talis-, Diuretika-, ACE-Hem- mer-Therapie entweder mit Milrinon oder Plazebo be- handelt.In die V-HeFT (Veterans Administration Cooperative Study) werden Männer zwi- schen 18 und 70 Jahren auf- genommen, die „Herzproble- me" haben und bedingt bela- stungsfähig sind. In V-HeFT I wurde eine Reduktion der Mortalität unter der Kombi- nation Hydralazin und Isosor- biddinitrat im Vergleich zu Plazebo oder Prazosin-Thera- pie festgestellt. V-HeFT II soll das Hydralazin-Isosorbid- dinitrat-Regime mit einer Enalapril-Behandlung ver- gleichen. Anfang 1991 wer- den die ersten Resultate er- wartet.
Dr. med.
Cornelia Herberhold
