DEUTSCHES
ÄRZTEBLATT
E ÜBERSICHT
Hemmstoffe des Konversionsenzyms sind eine theore- tisch interessante Entwicklung der Arzneimittelforschung aus den letzten zwanzig Jahren. Der Umgang mit ihnen setzt intime Kenntnisse ihrer pharmakologischen und pharmakokinetischen Eigenschaften voraus. Sie gehören deshalb zunächst ausschließlich in die Hand des Erfahre- nen, der den Patienten unter dauernder klinischer und klinisch-chemischer Überwachung halten kann.
Wolfgang Forth
Konversionsenzymhemmer (ACE-Hemmer):
Pharmakologische Grundlagen
D
ie heute verfügbaren Hemmstoffe des Kon- versionsenzyms kön- nen als gelungene Beispiele für die ziel- gerichtete Entwicklung von Pharma- ka aufgrund pathobiochemischer und pathophysiologischer Überle- gungen, obendrein noch auf mole- kularer Ebene, betrachtet werden.Mitte der 50er Jahre wurde die Be- deutung des Konversionsenzyms für die Bildung von Angiotensin II aus Angiotensin I beschrieben (Skeggs et al. 1954; 1956). In den nachfol- genden Jahren wurde die physiologi- sche und pathophysiologische Rolle des Angiotensin II erkannt. Das Konversionsenzym, eine Exopepti- dase , die durch Abspaltung von 2 Aminosäuren aus Angiotensin I An- giotensin II bildet, wird von vielen Forschern als identisch mit der Kina- se II betrachtet, die Bradykinin zu inaktivem Heptapeptid proteoly- tisch abbaut (Abbildung 1). Ob- gleich das Konversionsenzym ur- sprünglich aus dem Plasma isoliert und gereinigt wurde, ist es doch ein Gewebsenzym, das vor allem in den Endothelien der Lunge vorhanden ist; an diesem Organ wurden auch die biochemischen Methoden für die enzymatische Testung der Konver- sionsenzymhemmstoffe entwickelt (Literatur bei Cushman et al. 1971).
Walther Straub-Institut für Pharmakologie und Toxikologie (Vorstand: Professor Dr. med. Wolf- gang Forth) der Ludwig-Maximilians-Universität München
Zur physiologischen Bedeutung von Angiotensin II
Angiotensin II, ein Oktapeptid, ist das stärkste vasokonstriktorische Prinzip des Organismus; seine blut- drucksteigernde Wirkung wird zu- sätzlich durch die Freisetzung von Katecholaminen an den sympathi- schen Nervenendigungen bezie- hungsweise aus dem Nebennieren- mark unterstützt. Außerdem wird eine zentralnervöse Steigerung des Sympathikotonus diskutiert. Angio- tensin II fördert die Synthese und/
oder Abgabe von Aldosterin aus der Nebennierenrinde und führt dem- entsprechend zu einer Natrium- und Wasserretention. Die Halbwertzeit von Angiotensin II im Plasma wird mit einer halben Minute angegeben.
Die Steuerung der Angiotensin- II-Konzentration im Plasma wird durch Renin bestimmt. Die Renin- Aktivität wird durch Barrorezepto- ren, die Funktion von Beta-Adreno- rezeptoren im juxtaglomulären Ap- parat und durch die Na+- bzw. Cl - -Belastung der Macula densa des jux- taglomulären Apparates gesteuert.
Angiotensin II hat einen direkten negativen Rückkopplungseffekt auf die Reninfreisetzung ( „short loop"); die durch die Aldosteron- ausschüttung verursachte Drosse- lung der Reninabgabe wird auch als
„long loop"-Effekt (indirekte Rückkopplung) benannt.
Das Konversionsenzym enthält Zink; dementsprechend kann als ei- ner der ersten Hemmstoffe des En- zyms der Komplexbildner EDTA betrachtet werden. Die Wirkung des Schlangengiftes von Bothrops jara- raca wurde als Hemmung des Kon- versionsenzyms beziehungsweise der Kininase II erkannt (Ferreira 1965).
Diese Forschungen waren der ei- gentliche Ausgangspunkt der geziel- ten Entwicklung niedermolekularer Hemmstoffe des Konversionsen- zyms durch die Firma Squibb, die zu Beginn der 70er Jahre Teprotide (Sq 20.881) und in der zweiten Hälfte der 70er Jahre Captopril (Sq 14.225) für die klinische Anwendung zur Verfügung stellte.
Teprotide, das lediglich paren- teral angewendet werden konnte, hat nur eine gewisse diagnostische Bedeutung erlangt. Captopril war hingegen der erste kompetitive Hemmstoff des Konversionsenzyms, der die Verbindung mit Angiotensin I verhindern konnte. Dabei wird die Wirkung der heute therapeutisch verwendeten Hemmstoffe des Kon- versionsenzyms, Captopril, Enalap- rilat beziehungsweise Ramiprilat durch kompetitive Blockade seines aktiven Zentrums interpretiert.
Captopril wird dabei als analoge Verbindung des C-terminalen Di- peptids und Enalaprilat beziehungs- weise Ramiprilat als analoge Ver- bindung des C-terminalen Tripep- tids von Angiotensin I betrachtet (Abbildung 2).
A-3074 (62) Dt. Ärztebl. 85, Heft 44, 3. November 1988
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-lHis-Leul Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro
Angiotensin I Inaktives Heptapeptid
Konversionsenzym Asp-Arg-Val-Tyr- I le-H is- Pro- Phe
Angiotensin II
bewirkt Vasokonstriktion und Na-Retention
Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro- Phe-Arg Bradykinin
bewirkt Vasodilatation und Natriurese
Abbildung 1: Die proteolytische Aktivität des Konversionsenzyms (Kininase II), seine Substrate und pharmakologisch aktiven Produkte.
Die jeweils abgespaltenen Dipeptide sind blau unterlegt (nach Cushman et al. 1981)
Pharmakologische und therapeutische Wirkung
Die therapeutische Wirkung der heute gebräuchlichen Hemmstoffe des Konversionsenzyms Captopril, Enalapril und des noch nicht zuge- lassenen Ramipril (Abbildung 2) wird in erster Linie auf die Vermin- derung der Bildung von Angiotensin II und damit auf die Abnahme der konstriktorischen Wirkung auf die Gefäße, die Unterdrückung oder doch Einschränkung der Aldoste- ronbildung und -sekretion mit der langfristigen Auswirkung der gestei- gerten Natrium- und entsprechen- den Wasserverluste über die Niere zurückgeführt. Außerdem wird eine periphere und/oder zentrale Dämp- fung der Aktivität des sympathi- schen Nervensystems sowie eine Hemmung der Bildung und/oder Se- kretion des antidiuretischen Hor- mons (Vasopressin) mit den ein- schlägigen Konsequenzen diskutiert.
Besondere Erwähnung verdient auch die Tatsache, daß das Konver- sionsenzym identisch mit Kininase II ist, die Bradykinin proteolytisch ab- baut. Obgleich der Mechanismus das therapeutische Ziel nachhaltig unterstützen könnte, wird dem Ef- fekt, wenn überhaupt, nur eine un- tergeordnete Rolle bei der therapeu- tischen Wirkung zugeschrieben;
Bradykinin steigert die Natriurese und bewirkt eine Vasodilatation.
Dagegen wird die Möglichkeit dis- kutiert, daß durch den verzögerten Abbau der Kinine, nämlich durch die Hemmung der Kininase II, se- kundär die Bildung vasodilatieren- der Prostaglandine aus dem Arachi- donsäure-Stoffwechsel gebildet wer- den. Welchen Anteil dieser Mecha- nismus an der therapeutischen Wir- kung hat, ist vorläufig nicht zu quan- tifizieren.
Pharmakokinetik
Die drei verfügbaren Hemm- stoffe des Konversionsenzyms unter- scheiden sich vor allem hinsichtlich ihrer pharmakokinetischen Eigen- schaften. Anhand der unterschied- lichen Gleichgewichtskonstante der Hemmwirkung des Enzyms Ki* ist zu erkennen, daß von Captopril über Enalapril zum Ramipril eine Steigerung der intrinsischen Aktivi- tät erfolgt ist (vgl. Tabelle). Die Be- messung der Wirkung anhand der Gleichgewichtskonstante der Hem- mung Ki* bedarf einer kurzen Erläu- terung. Nach der Bindung der Hemmstoffe mit dem Konversions- enzym, die mit der Hemmkonstan- ten Ki _ beschrieben wird und die rasch vor sich geht, erfolgt eine Iso- merisierungsreaktion des gehemm- ten Enzyms, die langsam erfolgt.
Die Geschwindigkeitskonstanten der Vor- und Rückreaktion dieser Isomerisierung werden als k3 und k4 bezeichnet. Aus dieser Überlegung ergibt sich die Gleichgewichtskon- stante für die Hemmung K i*
= Ki • k4/(k3 + k4 [Büning 1984]).
Gleichzeitig ist die unterschied- liche Verweildauer der drei Hemm- stoffe des Konversionsenzyms im Organismus schon anhand der Plas- mahalbwertzeit festzustellen (Tabel- le). Dabei muß allerdings berück- sichtigt werden, daß die Plasmahalb- wertzeit nicht mit der Dauer der Wirkung übereinstimmt. Das hängt nicht zuletzt damit zusammen, daß für die therapeutische Wirkung nicht nur die Hemmung des Konversions- enzyms im Plasma, sondern vor al- lem in den Gefäßendothelien, zum Beispiel der Nieren, Nebennieren, Herz und wahrscheinlich auch im Gehirn, von ausschlaggebender Be- deutung ist. Auch die Zeit, in der wenigstens die für die halbmaximale Enzymhemmung notwendige Kon- zentration im Plasma vorhanden ist, gibt einen guten Anhaltspunkt für die unterschiedliche Verweildauer der drei Pharmaka: Captopril hat die kürzeste Verweildauer, Ramipri- lat hat die längste, und Enalaprilat eine im Vergleich mit Captopril 5- bis 6mal längere, die aber im Ver- gleich mit derjenigen von Ramiprilat nur 1/7 ausmacht. Daraus lassen sich Rückschlüsse auf die Dosierungs- Dt. Ärztebl. 85, Heft 44, 3. November 1988 (67) A-3075
co2 C2H5 CH3
-CH 2 CH2 CH NH CH CO N C00- CH3
HS—CH2—CH—CO—N C00 - Captopril 1 )
Enalapril 2)
co2 c2 H5 CH3
CH2 CH2 CH NH CH CO N C00- Ramipri13)
29 6-8 schemata und die Dosierungsinter-
valle ableiten.
Wichtig ist auch die Tatsache, daß die drei Arzneistoffe Unter- schiede, wenn auch von geringerem Ausmaße, bei der renalen Elimina- tion aufweisen. Captopril wird über- wiegend, Enalaprilat zu 60 Prozent und Ramiprilat nur zu etwas mehr als der Hälfte über die Nieren elimi- niert.
Dementsprechend ist Vorsicht bei Einschränkung der Nierenfunk- tion geboten, die bei der Therapie laufend überwacht werden muß, weil es durch die hämodynamischen Wirkungen der Konversionsenzym- hemmer zu reversiblen Einschrän- kungen der Nierenfunktion kommen kann. Bei Captopril wird vorzugs- weise die Dosierungsanpassung durch Verlängerung der Dosierungs- intervalle, bei Enalaprilat und Ra- miprilat durch Absenkung der ver- abreichten Dosen vorgenommen.
Enalaprilat und Ramiprilat müssen erst durch die hydrolytische Spal- tung der Ethylester Enalapril und
Abbildung 2: Formeln von Hemmstoffen des Konversionsenzyms (Kininase II): Captopril kann als Analogon zu den Dipeptiden aufgefaßt werden, die vom Konversionsenzym am Angiotensin I beziehungsweise Bradykinin (vergleiche Tabelle) abgespalten werden;
Enalapril und Ramipril entspricht der Folge des Tripeptids des C-terminalen Endes der beiden Substrate. Enalapril und Ramipril werden durch Spaltung des Ethylesters (blau unterlegt) in die aktiven Verbindungen Enalaprilat (Enalaprildisäure) und Ramiprilat (Ra- miprildisäure) übergeführt
Tabelle: Pharmakokinetische Parameter der Hemmstoffe der Konversionsenzyme Captopril, Enalapril und Ramipril
Captopril Enalapril Ramipril
Gleichgewichtskonstante der Hemmung des Konversionsen- zyms K1* (pmo1/1)
330 502) 7
Bioverfügbarkeit (Prozent) 70 59-741 ) 54-65 1)
Plasmahalbwertzeit (Minuten) Wirkungsdauer (Stunden)
1052) 12-24 1 )
6402)
241)(länger?) halbmaximale Hemmung des
Konversionsenzyms im Plasma wird unterschritten nach Stunden Maximum der Hemmung des Konversionsenzyms im Plasma (Stunden)
2 722)
1 21) 21)
Elimination über die Nieren (Prozent)
70 61 1) 561)
Dosierung 2-3mal täglich 12
5-25 mg
2,5-40 mg/Tag — 5 mg
1) bezogen auf Enalapril beziehungsweise Ramipril
2) bezogen auf Enalaprilat beziehungsweise Ramiprilat (vergleiche Abbildung 2)
A-3076 (68) Dt. Ärztebl. 85, Heft 44, 3. November 1988
Ramipril in die aktive Verbindung übergeführt werden; die Aktivie- rung erfolgt vorzugsweise durch Esterasen in der Leber. Dement- sprechend ist die Anflutung der Wir- kung der beiden Arzneistoffe im Vergleich mit Captopril langsamer.
Die Bioverfügbarkeit aller drei Kon- versionsenzymhemmer ist etwa gleichartig und kann als befriedi- gend bezeichnet werden.
Unerwünschte Wirkungen
Zunächst müssen die hämody- namisch bedingten unerwünschten Wirkungen betrachtet werden, die durch Anpassung der Dosierungsre- gime weitgehend unter Kontrolle ge- bracht worden sind. Bei zu rascher und zu starker Drucksenkung kann es zum Schock, zur Minderdurchblu- tung bestimmter Organe (Uterus, Placenta!) kommen, die am Herzen zu Angina-pectoris-ähnlichen Er- scheinungen und tödlichen Myokar- dinfarkten, im Zentralnervensystem zu ischämischen Insulten und an der Niere bis zum akuten Nierenversa- gen geführt haben (Schrader et al.
1986).
Unter die sogenannten sub- stanzspezifischen unerwünschten Wirkungen, die sich als nicht durch die eigentliche Pharmakonwirkung der Hemmung des Konversionsen- zyms erklären lassen, fallen Blut- bildschäden wie Neutropenie und Agranulozytose (ca. 0,04 bis 0,06 Prozent), Exantheme (6 Prozent), Geschmacksstörungen (3 Prozent), ein merkwürdiger trockener Husten (0,7 bis 1,4 Prozent) und Proteinu- rien (0,6 bis 1,4 Prozent), die histo- logisch als membranöse Glomerula- enephritis und/oder angioneuroti- sches Odem imponieren.
Während die Autoren, denen diese Übersicht entnommen ist (Schilling et al. 1987), darauf ver- weisen, daß die Exantheme und die Störungen von Geschmack und Ge- ruch unter Enalapril-Behandlung weniger häufig auftreten als unter Captopril, wird das sonstige Risiko an unerwünschten Wirkungen zwi- schen Captopril und Enalapril als nicht weiter zu differenzierend be-
zeichnet. Die Geschmacks- und Ge- ruchsstörungen werden mit der frei- en SH-Gruppe des Captoprils und der Fähigkeit des Moleküls, mit Zn und/oder Cu Komplexe zu bilden, in Zusammenhang gebracht. Der Struktur nach dürften Geschmacks- und Geruchsstörungen dementspre- chend unter der Behandlung mit Ra- mipril ebenfalls in geringerem Um- fang auftreten.
Über die unerwünschten Wir- kungen von Ramipril, das für die therapeutische Anwendung durch niedergelassene Ärzte noch nicht freigegeben ist, lassen sich noch kei- ne endgültigen Aussagen machen;
die bisher beobachteten stoffbezoge- nen unerwünschten Wirkungen glei- chen im wesentlichen denen von Captopril und Enalapril. Als Kon- traindikation für den Einsatz von Konversionsenzymhemmern gelten die Schwangerschaft und bekannte Überempfindlichkeiten gegen das jeweilige Arzneimittel. Bisher gibt es noch keine Erfahrungen darüber, in welchem Umfange Kreuzsensibili- täten auftreten können. Als relative Kontraindikationen für die Anwen- dung von Konversionsenzymhemm- stoffen gelten Nierenarteriensteno- sen (ein- und beidseitig) sowie Stö- rungen der Immunreaktionen, zum Beispiel Allergenosen.
Der Vollständigkeit halber sei erwähnt, daß Konversionsenzym- hemmstoffe bei der Hypertonie, die durch einen primären Hyperaldoste- ronismus ausgelöst wurde, keine Wirkung entfalten. Ubersichten über die bisherigen Erfahrungen mit Captopril und Enalapril finden sich bei Anonymus 1986 und Holzer und Gysling 1985, die für Ramipril ver- fügbaren Informationen in Arzneim.
Forsch. (Drug Res.) 34 (II), 10b S 1385 ff. (1984).
(Literatur beim Verfasser) Anschrift des Verfassers:
Professor Dr. med.
Wolfgang Forth
Vorstand des Walther-Straub- Institutes für
Pharmakologie und Toxikologie der Universität München Nußbaumstraße 26 8000 München 2
NOTIZ
Tropenmedizin ist nicht nur
„Innere Medizin in den Tropen"
Zu dem Kongreßbericht „Tropen- krankheiten und Malaria" von Dr.
med. B. Knoche in Heft 24/1988 Tropenmedizin = Innere Medi- zin in den Tropen? Diese anläßlich eines Fortbildungssymposiums der Rheinisch-Westfälischen Gesell- schaft für Innere Medizin getroffene Definition der Tropenmedizin be- darf dringend einer grundsätzlichen Korrektur.
Moderne Tropenmedizin ist
„Medizin in den Tropen" und tritt mit gesamtmedizinischen Lösungs- ansätzen unter Berücksichtigung der besonderen krankheitsökologischen Aspekte (heutiger) tropischer Ent- wicklungsländer an. Tropenmedizin ist heute vorrangig Wissenschaft und Praxis der Krankheitsverhütung auf der Basis gemeindebezogener prä- ventivmedizinischer Maßnahmen.
Tropenmedizin ist somit ein multi- und interdisziplinäres Fachgebiet.
Tropenmedizin bedeutet heute ein klare Absage an das vorherrschende Modell einer Gesundheitsfürsorge mit einer mehr oder weniger krank- heitsorientierten, reparaturdienst- lichen Maschinerie. Tropenmedizin als ausschließlich klinische Innere Medizin stünde der Entwicklung echter Volksgesundheit sogar hin- derlich im Wege, denn sie bewirkt keine ausreichende Verbesserung der Ernährung, der Trinkwasserver- sorgung, der Wohnhygiene, des Bil- dungsniveaus, der Entsorgungssy- steme, der Seuchenbekämpfung, der Gesundheitserziehung und Gesund- heitsplanung.
Dr. med. habil. Peter Stingl
Tropenmedizin, D .T. M. H. , Lond. , Lechbrucker Str. 10
8924 Steingaden
Dt. Ärztebl. 85, Heft 44, 3. November 1988 (71) A-3077
