5.2 Selenkatalysierte intramolekulare Aminierung zur Synthese von IndolenIndolen
5.2.1 Voruntersuchungen Verbindung 87 [413]Verbindung 87[413]
OEt O
B O
O Me Me
Me
Me
87
Eine Lsg. von (2-(Ethoxycarbonyl)phenyl)boronsäure (1.00 g, 5.15 mmol, 1.00 Äq.) und Pinakol (609 mg, 5.15 mmol, 1.00 Äq.) in Toluol (10 mL) wird unter Wasser-abscheidung 24 h bei 150 ℃ gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel ge-reinigt (n-Pentan/EtOAc, 9:1). Die Zielverbindung wird als gelber Feststoff (1.19 g, 4.29 mmol, 83%) erhalten.
DC: Rƒ = 0.56 (n-Pentan/EtOAc, 9:1); Smp.: 68 ℃; IR (ATR): ν˜ = 2982, 1704, 1340, 1281, 1141, 1060, 856, 755, 655 cm-1; 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.40 (s, 12 H), 4.36 (q,J = 7.1 Hz, 2 H), 7.38 (ddd,J = 7.8, 5.3, 3.5 Hz, 1 H), 7.46-7.49 (m, 2 H), 7.91 (dt, J = 7.8, 0.9 Hz, 1 H); 13C-NMR (126 MHz, CDCl3):δ (ppm) = 14.4, 24.9, 61.2, 83.9, 128.4, 128.5, 128.7, 131.6, 132.0, 133.4, 167.9; HR-MS (ESI): [C15H21O4B]+ ([M + H]+):
gem.: 277.1610; ber.: 277.1608.
Verbindung 89[194]
OEt O
Ph
89
Zu einer entgasten Lsg. von Cinnamylacetat (88) (74.0 mg, 420 µmol, 1.00 Äq.), PdCl2 (3.7 mg, 21 µmol, 0,05 Äq.) und Tri-(2-furyl)phosphin (9.8 mg, 42 µmol, 0.10 Äq.) in MeOH (3 mL) wird eine Lsg. von KF (61.0 mg, 1.05 mmol, 2.50 Äq.) und Boronsäureester87(150 mg, 540µmol, 1.30 Äq.) in MeOH (2 mL) gegeben und die resultierende Mischung wird 24 h bei 23 ℃ gerührt. Ges. wässr. NaCl-Lsg.
(5 mL) wird zugegeben und die Mischung wird mit Et2O (3×5 mL) extrahiert. Die vereinigten org.
Phasen werden mit ges. wässr. NaCl-Lsg. (10 mL) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird säulenchroma-tographisch an Kieselgel gereinigt (n-Pentan/EtOAc, 50:1). Die Zielverbindung wird als farbloses Öl (86.1 mg, 319 µmol, 76%) erhalten.
DC: Rƒ = 0.38 (n-Pentan/DCM, 3:2); IR (ATR):ν˜ = 3026, 2981, 1713, 1253, 1129, 1079, 965, 739, 691 cm-1; 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 3.76-3.95 (m, 2 H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 6.34-6.44 (m, 2 H), 7.17 (m, 1 H), 7.22-7.29 (m, 3 H), 7.29-7.34 (m, 3 H), 7.43 (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.88 (dd,J = 7.8, 1.6 Hz, 1 H);13C-NMR (126 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 14.4, 37.6, 60.9, 126.0, 126.1, 126.9, 128.3, 129.2, 130.0, 130.4, 130.8, 130.9, 131.9, 137.5, 141.4, 167.5;HR-MS(ESI): [C18H18O2]+([M + H]+): gem.: 267.1381;
ber.: 267.1380.
Verbindung 90[198]
NH2
O
Ph
90
Zu einer Suspension von NH4Cl (214 mg, 4.00 mmol, 1.00 Äq.) in trockenem Benzol (4 mL) wird AlMe3 (2m in Toluol, 2.0 mL, 288 mg, 4.00 mmol, 1.00 Äq.) gegeben und die Mischung wird bis zum Ende der Gasentwicklung bei Raumtem-peratur gerührt. 0.9 mL dieser Stammlösung werden zu einer Lsg. des Esters 89 (53.0 mg, 200 µmol, 1.00 Äq.) in Benzol (2 mL) gegeben und die Mischung wird 12 h bei 100 ℃ gerührt. Bei 0 ℃ wird 5%ige wässr. HCl (3 mL) zugefügt und die Mischung wird mit EtOAc (3 × 3 mL) extrahiert. Die org. Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und filtriert.
Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird säulenchro-matographisch an Kieselgel gereinigt (n-Pentan/EtOAc, 7:3). Die Zielverbindung wird als weißer Feststoff (22 mg, 93µmol, 47%) erhalten.
DC:Rƒ= 0.15 (n-Pentan/EtOAc, 7:3);Smp.:143-146 ℃;IR (ATR):ν˜= 3373, 3184, 3024, 1640, 1622, 1392, 965, 765, 740, 665, 636 cm-1; 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 3.69-3.82 (m, 2 H), 5.85 (s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 6.31-6.44 (m, 2 H), 7.18 (m, 1 H), 7.23-7.28 (m, 3 H), 7.29-7.33 (m, 3 H), 7.38 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1 H); 13C-NMR (126 MHz, CDCl3):δ(ppm) = 36.7, 126.0, 126.2, 126.3, 127.1, 127.3, 128.4, 129.1, 130.5, 130.6, 131.2, 135.1, 137.2, 138.1, 171.7; HR-MS(ESI): [C16H15NO]+ ([M + H]+): gem.: 238.1232; ber.:
238.1226.
Verbindung 94[199]
NHTs O
Ph
94
Zu einer Suspension von NaH (60% in Mineralöl, 32.0 mg, 790 µmol, 1.50 Äq.) in trockenem THF (5 mL) unter einer Argonatmosphäre wird das Benzamid 90 (125 mg, 527 µmol, 1.00 Äq.) gegeben und die Mischung wird 1 h bei Raum-temperatur gerührt. p-TsCl (201 mg, 1.05 mmol, 2.00 Äq.) wird zugegeben und die Reaktionslösung wird 16 h bei 70 ℃ gerührt. Die Mischung wird mit H2O (5 mL) verdünnt und mit EtOAc (3 ×5 mL) extrahiert. Die vereinigten org. Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck entfernt. Der Rück-stand wird säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (n-Pentan/EtOAc/AcOH, 7:3:0.1). Die Zielverbindung wird als gelber Feststoff (98.2 mg, 250 µmol, 47%) erhalten.
DC:Rƒ= 0.55 (n-Pentan/EtOAc/AcOH, 7:3:0.1);1H-NMR(500 MHz, CDCl3):δ(ppm) = 2.42 (s, 3 H), 3.62 (d,J = 6.0 Hz, 2 H), 6.09-6.36 (m, 2 H), 7.11-7.38 (m, 9 H), 7.38-7.51 (m, 2 H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 8.52 (s, 1 H); 13C-NMR (126 MHz, CDCl3):δ (ppm) = 21.7, 36.5, 126.1, 126.5, 127.2, 127.7, 128.3, 128.4, 128.4, 129.5, 131.0, 131.5, 131.9, 132.2, 135.4, 137.0, 139.5, 145.0, 166.0; HR-MS(ESI): [C23H21NO3S]+ ([M + H]+): gem.: 392.1304; ber.: 392.1315.
Verbindung 92
NH OMe
Ph
92
Zu einer Lsg. des Benzamids 90 (125 mg, 527 µmol, 1.00 Äq.) in trockenem DCM (5 mL) unter einer Argonatmosphäre wird [Me3O][BF4] (93.0 mg, 632µmol, 1.20 Äq.) gegeben und die resultierende Lsg. wird 16 h bei Raumtemperatur ge-rührt. Die Mischung wird mit DCM (5 mL) verdünnt und mit 1mNaOH (3×5 mL)
gewaschen. Die wässr. Phase wird mit DCM (5 mL) extrahiert und die vereinigten org. Phasen wer-den über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (n-Pentan/EtOAc, 7:3). Die Zielverbindung wird als farbloses Öl (83.3 mg, 330 µmol, 63%) erhalten.
DC:Rƒ= 0.36 (n-Pentan/EtOAc, 7:3);IR (ATR):˜ν= 3324, 3024, 2944, 1637, 1435, 1342, 1164, 1100, 1068, 941, 738, 691 cm-1; 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 3.54-3.63 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 6.30 (dt, J = 15.8, 6.4 Hz, 1 H), 6.39 (dt, J = 15.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.14-7.54 (m, 10 H); 13C-NMR (126 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 37.1, 53.4, 126.0, 126.4, 127.1, 127.7, 128.4, 128.7, 129.8, 130.1, 131.3, 135.3, 137.0, 137.2; HR-MS (ESI): [C17H17NO]+ ([M + H]+): gem.:
252.1390; ber.: 252.1383.
Verbindung 97[414]
NO2
97 Me
Zu einer Suspension von Ethyltriphenylphosphoniumbromid (21.1 g, 59.6 mmol, 1.80 Äq.) in trockenem THF (150 mL) unter einer Argonatmosphäre wird bei 0 ℃ n-BuLi (2.5 m in Hexan, 30.4 mL, 4.87 g, 76.1 mmol, 2.30 Äq.) gegeben und die resultierende Mischung wird 2 h bei 0 ℃ gerührt. Eine Lsg. von 2-Nitrobenzaldehyd (96) (5.00 g, 33.1 mmol, 1.00 Äq.) in trockenem THF (50 mL) wird zugetropft. Die Lsg. wird wei-tere 2 h bei 0 ℃ gerührt, auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Ges. wässr. NH4Cl-Lsg. (100 mL) wird hinzugefügt und die Phasen werden getrennt. Die wässr. Phase wird mit Et2O (3 × 100 mL) extrahiert. Die vereinigten org. Phasen werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Die säulenchromatographische Reinigung des Rückstands an Kieselgel (n-Pentan) ergibt die Zielverbin-dung als gelbe Flüssigkeit (2.22 g, 13.6 mmol, 41%, E/Z = 1.4:1).
DC: Rƒ = 0.16 (n-Pentan); IR (ATR): ν˜ = 2915, 1517, 1342, 960, 856, 784, 734, 699 cm-1;
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): E-Isomer: δ (ppm) = 1.92 (dd, J = 6.7, 1.8 Hz, 3 H), 6.23 (dq, J = 15.6, 6.7 Hz, 1 H), 6.83 (m, 1 H), 7.31 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.5 Hz, 1 H), 7.49 (dddd, J = 7.9, 7.2, 1.3, 0.6 Hz, 1 H), 7.54 (m, 1 H), 7.84 (ddd,J = 8.4, 1.3, 0.4 Hz, 1 H);Z-Isomer:δ (ppm) = 1.70 (dd,J= 7.1, 1.8 Hz, 3 H), 5.92 (dq,J = 11.5, 7.1 Hz, 1 H), 6.69 (m, 1 H), 7.34-7.41 (m, 2 H), 7.54 (m, 1 H), 7.97 (ddd,J = 8.2, 1.4, 0.5 Hz, 1 H); 13C-NMR (126 MHz, CDCl3):
δ (ppm) = 14.3, 18.8, 124.3, 124.5, 126.0, 126.1, 127.3, 127.6, 128.3, 128.9, 131.5, 131.9, 132.5, 132.6, 132.8, 133.3;HR-MS(ESI): [C9H9NaNO2]+([M + Na]+): gem.: 186.0516; ber.: 186.0525.
Verbindung 104a[200]
NH2
104a Me
Zu einer Lsg. des Nitrostyrols97(2.10 g, 12.9 mmol, 1.00 Äq.) in EtOH/AcOH (1:1, 50 mL) wird Eisenpulver (2.87 g, 51.5 mmol, 4.00 Äq.) gegeben und die resultierende Suspension wird 3 h bei 100 ℃ gerührt. Die Mischung wird mit EtOAc (100 mL) verdünnt und mit ges. wässr. NaHCO3-Lsg. (3×50 mL) gewaschen. Die org. Phase wird über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Die säulenchromatographische Reinigung des Rückstands an Kieselgel (n-Pentan/EtOAc, 10:1) ergibt die Zielverbindung als gelbe Flüssigkeit (1.56 g, 11.7 mmol, 91%, E/Z = 1.4:1).
DC: Rƒ = 0.21 (n-Pentan/EtOAc, 10:1); IR (ATR): ν˜ = 3372, 3020, 2912, 1615, 1489, 1454,
966, 745 cm-1; 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 1.73 (dq, J = 7.0, 1.8 Hz, 1.25 H, Z-Isomer), 1.89 (dq,J = 6.6, 1.7 Hz, 1.75 Hz,E-Isomer), 3.67 (2 H), 5.87 (dq,J = 11.3, 7.0 Hz, 0.42 H,Z-Isomer), 6.07 (dq,J = 15.6, 6.6 Hz, 0.58 H, E-Isomer), 6.30 (dq, J = 11.3, 1.8 Hz, 0.42 H, Z-Isomer), 6.40 (dq, J = 15.6, 1.8 Hz, 0.58 H, E-Isomer), 6.65 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 0.58 H, E-Isomer), 6.67-6.76 (m, 1.31 H), 6.98-7.09 (m, 1.25 H), 7.19 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 0.58 H, E-Isomer); 13C-NMR (126 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 14.6, 19.0, 115.1, 115.8, 117.9, 118.8, 122.9, 124.4, 125.8, 126.5, 127.2, 127.7, 127.7, 127.8, 128.7, 129.7, 143.1, 143.8; HR-MS (ESI): [C9H12N]+ ([M + H]+): gem.: 134.0967; ber.: 134.0970.
5.2.2 Optimierung der Reaktionsbedingungen
Zu einer Lösung des Tosylanilids 98a(50.0 mg, 174 µmol, 1.00 Äq.) im entsprechenden Lösungs-mittel werden unter einer Argonatmosphäre MS 4 Å (Spatelspitze), (PhSe)2 und NFSI (57.6 mg, 183 µmol, 1.05 Äq.) hinzugegeben. Die resultierende Mischung wird bei der gewünschten Tempe-ratur 16 h gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und die Ausbeute wird per 1H-NMR-Spektroskopie bestimmt mit 4-Bromanisol als interner Standard.[1]
Tabelle 5.1:Optimierung des verwendeten Katalysators bei der Bildung der Indole99.a
NHTs Me
NTs Me 10 Mol-% Katalysator
NFSI (1.05 Äq.) Toluol (0.1 M), MS 4Å, 23 °C, 16 h
E/Z = 1:1.598a 99a
SeSe Se
Se
OMe
MeO
SeSe
SeSe
SeBr
47%b 13%b 37%b 20%b 38%b,c
100a 100b 101 102 103
a170µmol des Edukts 98awurden verwendet; bbestimmt mittels1H-NMR Spektroskopie mit 4-Bromanisol als internem Standard;c20 Mol-% wurden verwendet.
Tabelle 5.2: Optimierung des verwendeten Lösungsmittel für die selenkatalysierte Indolbildung ausgehend von dem Tosylamid98a.a
NHTs Me
NTs Me 10 Mol-% (PhSe)2
NFSI (1.05 Äq.) Lösungsmittel (0.1 M), MS 4Å, 23 °C, 16 h
E/Z = 1:1.598a 99a
Eintrag Lösungsmittel Ausbeute [%]b
1 Toluol 47
2 Benzol 46
3 DCM 43
4 THF 14
5 Et2O 12
6 1,4-Dioxan 11
7 MeNO2 10
8 MeCN 9
9 n-Hexan 17
10 MeOH k.R.
11 DMF k.R.
12 DMSO k.R.
a170µmol des Edukts98awurden verwendet;bbestimmt mit-tels 1H-NMR Spektroskopie mit 4-Bromanisol als internem Standard.
Me NHR
2.5 Mol-% (PhSe)2
NFSI (1.05 Äq.) Toluol (0.1 M), MS 4Å, 23 °C, 16 h
NR Me
E/Z = 1:1.5
R = Ns:
R = Ms: 60%
98 10662%
108
(5.1)
Tabelle 5.3: Optimierung der Reaktionstemperatur, der Katalysatorbeladung und der Verwendung von Additiven bei der Synthese der Indole99.a
NHTs Me
NTs Me x Mol-% (PhSe)2
NFSI (1.05 Äq.) Additiv Toluol (0.1 M), MS 4Å, Temp., 16 h
E/Z = 1:1.598a 99a
Eintrag Katalysatorbeladung
[x Mol-%] Temperatur [℃] Additiv (Äq.) Ausbeute [%]b
1 10 23 — 47
2c 10 23 — 20
3c,d 10 23 — 13
4 10 0 — 13
5 10 40 — 54
6 10 100 — 61
7 20 100 — 61
8 5+5 100 — 70
9 5 100 — 66
10 2.5 100 — 71
11 1 100 — 56
12 — 100 — Spuren
13e 5 100 — 63
14e 2.5 100 — 65
15 2.5 100 2,6-Di-t-butylpyridin
(1.0) 46
16 2.5 100 AcOH (1.0) 60
17f 2.5 100 — 29
18g 2.5 100 — 18
a170µmol des Edukts98awurden verwendet;bbestimmt mittels1H-NMR Spektroskopie mit 4-Bromanisol als in-ternem Standard;can Luft; dungetrocknetes Toluol wurde verwendet; ePhSeBr wurde als Katalysator verwendet;
fKonzentration war 0.3m;gKonzentration war 0.5m.