Untersuchung der Substratbreite der intermolekularen Acyloxylierung

Die für die Variation des Alkenteils benötigtenβ,γ-ungesättigten Ester konnten in einer Stufe durch eineFischer-Veresterung aufgebaut werden (Tabelle 3.15). Die Umsetzung derβ,γ-ungesättigten Säure162mit 1.5 Äq. des jeweiligen Alkohols163unter Säurekatalyse lieferte die Ester150a–din guten bis exzellenten Ausbeuten.^[307]Neben Estern wurden ebenfalls Phosphonate, Sulfone und ein Nitril als elektronenziehende Komponente verwendet. Die Phosphonate wurden durch Deprotonie-rung der Phosphonsäureester und Umsetzung mit Crotylbromid synthetisiert^[313] und die Sulfone wurden mittels Substitution eines Allylbromids durch Phenylsulfinat dargestellt.^[307] Die Synthese der Sulfone 150g und 150h wurde von Herrn Frederik Kramm im Rahmen seines Abteilungsprak-tikums durchgeführt.^[314] Das Nitril 150i wurde aus dem Allylalkohol167 durch Umsetzung mit NaI, TMSCl und KCN erhalten (Schema 3.15).^[162]Alle Substrate konnten in akzeptablen bis sehr guten Ausbeuten isoliert werden.

Tabelle 3.15: Synthese derβ,γ-ungesättigten Estersubstrate 150a–dmittelsFischer-Veresterung.^[307]

R¹

Die dargestellten Substrate 150a–i wurden unter Verwendung von 10 Mol-% (PhSe)₂ und 5 Mol-% PyrOMe (134) in einer MeCN/AcOH-Mischung unter Bestrahlung in die entsprechenden

Me Br HPO(OR)₂ n-BuLi (1.1 Äq.)

Schema 3.15:Synthese der elektronenziehend substituierten Alkensubstrate150e–ifür die intermolekulare Acyloxylierung.^[307]

Acyloxylierungsprodukte151überführt. Zusätzlich zu den selbst synthetisierten Verbindungen wur-den (E)- und (Z)-Dec-5-en (150j_E und 150j_Z), (Z)-Cycloocten (150k) und das Allylbenzol 150l eingesetzt, die im Gegensatz zu den anderen Substraten keine Präfunktionalisierung aufwiesen. Die Ergebnisse der katalytischen Reaktionen sind in Tabelle 3.16 zusammengefasst (die Synthese grau hinterlegter Produkte wurde von Herrn Christian Depken durchgeführt).^[315] Die Verwendung der Ester150aund150b, die eine dialkylsubstituierte Doppelbindung aufweisen, resultierte in exzellen-ten isolierexzellen-ten Ausbeuexzellen-ten der Katalyseprodukte von 89% bzw. 82%. Der Hexylester151ckonnte in einer guten Ausbeute von 69% erhalten werden, der Einsatz des styrylischen Substrats150dführte unter Standardbedingungen jedoch nur zu Spuren des gewünschten Produkts. Um eine akzeptable Ausbeute des Diesters 151d zu erhalten, war es nötig, die Reaktion unter einer O₂-Atmosphäre durchzuführen. Ursächlich für die Probleme bei der Verwendung des Substrats150dwar vermutlich das geringe Redoxpotential der konjugierten Doppelbindung,^[106]was in einer mit der Selenkatalyse konkurrierenden, direkten Oxidation des Substrats resultierte. Darüber hinaus kam es vermehrt zur Schenck-En-Reaktion mit ¹O2, was durch die Isolierung des entstehenden Ketons als bedeuten-des Nebenprodukt ersichtlich war. Neben Estern konnten auch andere elektronenziehende Gruppen enthaltende Alkene in die entsprechenden allylischen Acetate überführt werden (151e–i). Die ace-tylierten Phosphonate 151e und 151f konnten in guten Ausbeuten erhalten werden, unabhängig vom sterischen Anspruch der Phosphonsäureestergruppen. Die Umsetzung der Sulfone erforderte, analog zur Synthese des Produkts151d, eine O2-Atmosphäre. Unter diesen Bedingungen wurden die Produkte 151g und 151h in 61% bzw. 65% Ausbeute erhalten, es kam aber ebenfalls zur vermehrten Bildung des jeweiligen Ketons infolge einer Schenck-En-Reaktion. Eine sehr gute Ausbeute des Katalyseprodukts wurde bei der Verwendung des Nitrils 150i erhalten. Die Umset-zung dieses Substrats erforderte eine etwas längere Reaktionszeit, lieferte das Produkt 151i unter aeroben Bedingungen jedoch in 83% Ausbeute.

Um die Grenzen der entwickelten Methodik auszuloten, wurden die symmetrischen, unfunktio-nalisierten Kohlenwasserstoffe150jund150kals Substrate verwendet. Erstaunlicherweise konnten die Produkte 151j und 151k in sehr guten Ausbeuten von 81% und 89% isoliert werden, ohne,

dass eine Erhöhung der O2-Konzentration vonnöten war. Darüber hinaus wurden in Bezug auf die Doppelbindungsposition exklusiv die allylischen Produkte erhalten. Dies zeigt, dass eine dirigierende Funktionalität (z.B. eine elektronenziehende Gruppe) nicht notwendig ist, um eine hochgradig regio-selektive Eliminierung der Seleneinheit zu erreichen. Diese Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung der Methodik für die Darstellung von Allylestern, einer für viele Folgereaktionen wichtigen Verbin-dungsklasse, aus einfachen Alkenen unter atomökonomischen^[190]Bedingungen. Weniger geeignete Substrate für die entwickelte Umsetzung waren Allylbenzole. Zwar konnte das trifluormethylier-te Cinnamylacetat 151l unter den Standardbedingungen in 31% Ausbeute erhalten werden, die Synthese des methoxylierten und des unsubstituierten Derivats gelang jedoch nicht. Analog zu Ver-bindung 150d ist bei diesen Substraten vermutlich die Oxidation der styrylischen Doppelbindung des Katalyseprodukts problematisch. Lediglich das elektronenarme Derivat 151l ist gegenüber der Oxidation weitestgehend inert.

Tabelle 3.16: Untersuchung der Substratbreite der Photoredox-/Selen-π-Säure-katalysierten, intermoleku-laren Acyloxylierung bei Variation des Alkens.^{a [307]}

R¹ R²

151a 151b 151c 151d 151e 151f

151g 151h 151i 151j 151k 151l

a1 mmol des Substrats150wurde verwendet;^bunter O2-Atmosphäre;^c24 h Reaktionszeit; ausgegraute Produkte wurden von Herrn Christian Depken synthetisiert.^[315]

In einem weiteren Schritt zur Untersuchung der Substratbreite wurde die Variation des ein-gesetzten Nukleophils vorgenommen. Es wurde eine repräsentative Auswahl flüssiger oder niedrig schmelzender Carbonsäuren verwendet, die verschiedene sterische Profile aufwiesen, unterschiedli-che funktionelle Gruppen enthielten und derenpKs-Werte sich über einen weiten Bereich erstreckten.

Auf diese Weise sollten die Einflüsse der genannten Parameter auf die Prodkutbildung untersucht werden. Als Standardsubstrat für die Umsetzungen wurde das Alken 150a gewählt (Tabelle 3.17, grau hinterlegte Produkte wurden von Herrn Christian Depken synthetisiert).^[315] Bei der Verwen-dung von Ameisensäure wurde das Reaktionsprodukt151m in einer sehr guten Ausbeute von 81%

erhalten. Um festzustellen, ob der sterische Anspruch der Säure bei der Produktbildung eine Rolle spielt, wurden Propionsäure und verschiedene Isomere von Butan- und Pentansäure als Nukleophi-le eingesetzt. Die sukzessive Verlängerung der KohNukleophi-lenstoffkette resultierte nur in einem geringen Rückgang der isolierten Ausbeute auf 63% (151n) bzw. 55% (151o). Innerhalb der Gruppe der Butansäureisomere hatte die Sterik keinen nennenswerten Einfluss auf die Produktbildung. Die α-verzweigten Derivate Isobuttersäure und Cyclopropancarbonsäure lieferten die entsprechenden

Funktionalisierungsprodukte151pund151qin Ausbeuten, die derjenigen bei der Verwendung von Buttersäure vergleichbar waren (vgl. Produkt 151o). Entgegen dieser Beobachtungen wurde in der Reihe der homologen Pentansäureisomere eine ausgeprägte Korrelation zwischen dem sterischen Anspruch der eingesetzten Carbonsäure und der erzielten Ausbeute festgestellt. Bei der Verwen-dung der inα-Position unverzweigten Isovaleriansäure konnte der Diester151rin akzeptablen 53%

Ausbeute isoliert werden. Die Nutzung der Isomere Pivalin- und Cyclobutancarbonsäure resultierte hingegen in drastisch verminderter Produktbildung und signifikant längeren Reaktionszeiten. Die Darstellung von 26% des Produkts151serforderte 72 Stunden Reaktionszeit und Verbindung151t konnte erst nach 96 Stunden in 28% Ausbeute erhalten werden.

Tabelle 3.17: Untersuchung der Substratbreite der Photoredox-/Selen-π-Säure-katalysierten, intermoleku-laren Acyloxylierung bei Variation der Carbonsäure.^{a [307]}

Et

151m 151n 151o 151p 151q 151r

151s 151t 151u 151v 151w 151x

a1 mmol des Substrats 150 wurde verwendet; ^b72 h Reaktionszeit; ^c96 h Reaktionszeit; ^d5.0 Äq. N-Phthaloylleucin wurden unter einer O2-Atmosphäre verwendet; Phth = phthaloyl; ausgegraute Produkte wurden von Herrn Christian Depken synthetisiert.^[315]

Der Einfluss der Säurestärke auf die Reaktion war weit weniger ausgeprägt als derjenige der Sterik. Neben Essigsäure (pKs = 4.75) konnten auch Methoxyessigsäure (pKs = 3.54),^[316] Brom-essigsäure (pKs = 2.86)^[316] und sogar Trifluoressigsäure (pKs = 0.23)^[316] als Nukleophile einge-setzt werden. Die entsprechenden Produkte 151u–w wurden in Ausbeuten von 53-69% erhalten.

Diese Ergebnisse belegen eindrucksvoll, dass die entwickelte Methodik über mindestens vier Grö-ßenordnungen der Säurestärke hinweg effektiv bleibt und selbst stark saure Bedingungen toleriert.

Ähnliche Beobachtungen in Bezug auf die Robustheit selenkatalysierter Umsetzungen bei der gleich-zeitigen Verwendung starker Säuren wurden vonDenmarkund Mitarbeitern gemacht.[114–117,124]

Die Toleranz stark saurer Bedingungen konnte später von Breder et al. mit der Verwendung von Phosphorsäurediestern als Nukleophile in einer dualen Photoredox-/Selen-π-Säure-katalysierten Funktionalisierung von Alkenen genutzt werden.^[317] Neben einfachen Carbonsäuren können auch N-geschützte Aminosäuren in der intermolekularen Acyloxylierung als Nukleophile eingesetzt

wer-den, was durch die Synthese des Aminosäureesters 151x gezeigt werden konnte. Die Reaktion erforderte eine O₂-Atmosphäre, um einen akzeptablen Umsatz zu gewährleisten, konnte aber mit nur 5.0 Äq.N-Phthaloylleucin durchgeführt werden.

3.2.4 Intramolekulare Acyloxylierung mittels dualer