Mechanistische Untersuchungen am Beispiel der intermolekularen Acyloxylierung

Einleitende mechanistische Untersuchungen zur dualen Photoredox-/Selen-π-Säure-Katalyse wur-den im Kontext der intermolekularen Veresterung durchgeführt (vgl. Unterabschnitt 3.2.3). Als erster Schritt wurde der postulierte Elektronentransfer zwischen dem Diselenid- und dem Photo-katalysator näher beleuchtet. Um sicherzugehen, dass die Löschung des angeregten Zustands des Photokatalysators ausschließlich durch das Diselenid und nicht das Substrat hervorgerufen wird, wurden Mischungen aus beiden Katalysatoren und aus Photosensibilisator und Alken einer Stern-Volmer-Analyse unterzogen. Gemäß der Stern-Volmer-Gleichung,^[327,328]

I₀

I = 1 +k_qτ₀·[Q] (3.12)

wobeiI₀undIdie ungelöschte bzw. gelöschte Fluoreszenzintensität,k_qdie bimolekulare Löschungs-konstante, τ0 die Lebensdauer des angeregten Zustands in Abwesenheit einer löschenden Verbin-dung und [Q] die Konzentration der löschenden Verbindung sind, wurde die Fluoreszenzlöschung des Photosensibilisators 134 durch (PhSe)2 bei verschiedenen Konzentrationen untersucht und

mit derjenigen des Alkens 150d verglichen (Abbildung 3.7). Bei der Verwendung von (PhSe)2

konnte eine lineare Korrelation zwischen der steigenden Konzentration des Diselenids und der Ab-nahme der Fluoreszenzintensität beobachtet werden. Diese Fluoreszenzlöschung des angeregten Zustands durch (PhSe)2 bestätigt das Vorhandensein einer direkten Wechselwirkung beider Kata-lysatoren. Ob es sich bei dieser Interaktion um einen dynamischen Prozess (z.B. Elektronentransfer infolge bimolekularer Stöße) oder einen statischen Prozess (z.B. Komplexbildung beider Spezies) handelt, kann basierend auf den durchgeführten Messungen nicht ausgesagt werden. Die Stern-Volmer-Konstante KSV für die Löschung des Photokatalysators beträgt für (PhSe)₂ bei 20 ℃ K_SV = 83.0±0.30 L·mol⁻¹. Die Konstante ist definiert gemäß

KSV =kq·τ0 (3.13)

und ergab sich aus der Steigung der Auftragung in Abbildung 3.7. Um auszuschließen, dass das Alken bevorzugt mit dem angeregten Photosensibilisator reagiert, wurde zusätzlich die Fluoreszenz-löschung durch das Alken150cuntersucht. Für diese Verbindung konnte jedoch keine nennenswerte Fluoreszenzlöschung mit dem angeregten Zustand des Photokatalysators nachgewiesen werden, was eine direkte Oxidation des Alkens durch den angeregten Photosensibilisator ausschließt.

(PhSe)2 150c

Abbildung 3.7: Stern-Volmer-Analysen der Kombinationen des Photokatalysators 134 mit 10-60 Äq.

von entweder (PhSe)2oder dem Alken 150c; die Konzentration des Katalysators134betrug 100µm. Von weiterer großer Bedeutung zu Beginn der mechanistischen Studien war das mögliche Auf-treten langlebiger, produktbildender Radikalkettenreaktionen. Aufbauend auf den durchgeführten Kontrollexperimenten (vgl. Abschnitt 3.2, Tabelle 3.13)^[307] konnte nicht ausgeschlossen werden, dass die Bestrahlung lediglich ein Initiierungsereignis auslöst und die eigentliche Produktbildung auf Radikalketten zurückzuführen ist. Um diese Möglichkeit näher zu untersuchen, wurde ein Ex-periment mit unterbrochener Bestrahlung durchgeführt (Abbildung 3.8). In diesem Versuch wurde die Reaktionslösung in Intervallen von je zwei Stunden abwechselnd Bestrahlung und Dunkelheit ausgesetzt. Die Ausbeute wurde alle 30 Minuten per ¹H-NMR-Spektroskopie bestimmt. Inner-halb der ersten 120 Minuten der Bestrahlung konnte ein Anstieg der Produktbildung auf 11%

beobachtet werden. Während der anschließenden Dunkelperiode blieb die Produktkonzentration hingegen konstant und nahm erst mit Beginn der nächsten Bestrahlungsperiode wieder zu. In

der abschließenden Phase unter Lichtausschluss kam die Produktbildung erneut vollständig zum Erliegen. Unter Berücksichtigung der gemachten Beobachtungen erschienen langlebige, produkt-bildende Radikalketten unwahrscheinlich. Das Auftreten kurzker Radikalketten konnte mittels der unterbrochenen Bestrahlung nicht ausgeschlossen werden und wurde durch die Bestimmung der Quantenausbeute im späteren Verlauf der mechanistischen Untersuchungen näher analysiert (vgl.

Unterunterabschnitt 3.3.2.3). Während der ersten Bestrahlungsperiode wurde festgestellt, dass die Reaktion eine Initiierungsphase durchläuft und erst nach ca. 60-90 Minuten signifikante Mengen des Produkts151cgebildet werden. Dieses Ergebnis war für die Durchführung kinetischer Messungen von großer Bedeutung, da die kinetische Analyse der Gesamtreaktion aufgrund der auftretenden Initiierungsphase ausgehend von (PhSe)₂ mittels initial rate-Methode nicht durchgführt werden konnte.

Et

10 Mol-% (PhSe)2

5 Mol-% PyrOMe MeCN (60 vol%, 0.1 M) 465 nm, Luft, 23 °C, 16 h

Et ( ) OAc

Me OH

+ O

40 vol%

O On-Hex

O On-Hex

150c 151c

134 146a

Ausbeute [%]

Bestrahlung Dunkelphase Bestrahlung Dunkelphase

151c

Abbildung 3.8: Intervallbestrahlungsexperimente zur Prüfung auf langlebige Radikalkettenreaktionen; die Ausbeuten wurden per¹H-NMR-Spektroskopie bestimmt mit 1,1,2,2-Tetrachlorethan als interner Standard.

Eine weitere wichtige Frage war die nach der Produktfreisetzung aus dem Intermediat 148a.

Im Kontext vieler selenkatalysierter Umsetzungen wurde die Bildung selenofunktionalisierter In-termediate 171 postuliert, aus denen das Produkt über einen oxidativen Weg freigesetzt wird (Schema 3.16).[71,93,94,155,179,181] Analoge Verbindungen wurden ebenfalls im Rahmen der intermo-lekularen Veresterung mittels dualer Photoredox-/Selen-π-Säure-Katalyse beobachtet (vgl. Schema 3.13).^[307]

R¹ [ArSe]

R¹ Nu

SeAr

R² R²

Nu

[ox]

R¹ Nu

R² -H

-[PhSe]

170 171 172

Schema 3.16: Postulierte Bildung des Selenofunktionalisierungsintermediats171 und Produktfreisetzung aus dieser Spezies.

In den meisten Fällen Selen-π-Säure-katalysierter Umsetzungen wurde die direkte Oxidati-on des Zwischenprodukts 171 als produktbildend postuliert,[71,93,94,155,179,181] was jedoch nicht die im Rahmen der selenkatalysierten Indolbildung beobachtete Regenerierung der Se – Se-Bindung erklärt.^[1] Die bisherige mechanistische Hypothese über die Freisetzung des Produkts aus dem In-termediat beruht auf der Aktivierung der PhSe-Gruppe durch eine präoxidierte Selenspezies (vgl.

Unterabschnitt 3.2.1, Schema 3.11). Dieser Vorgang würde die Se – Se-Bindung regenerieren und die Produktfreisetzung unter Eliminierung von (PhSe)₂ ermöglichen (Schema 3.17, Weg A).^[76]Ein alternatives Szenario basiert auf der direkten Oxidation des Intermediats 148aunter Bildung des Radikalkations175, das anschließend einen Eliminierungsprozess durchläuft, der das Produkt151a und eventuell (PhSe)₂ freisetzt (Schema 3.17, Weg B). Der Mechanismus dieses Eliminierungspro-zesses war bis dato unbekannt und sollte im Rahmen dieser Arbeit näher untersucht werden (vgl.

Unterunterabschnitt 3.3.2.5, Unterabschnitt 3.3.3).

Schema 3.17: Mechanistische Szenarien für die Freisetzung des Produkts151aaus dem Selenofunktionali-sierungsintermediat148aunter oxidativen Bedingungen durch Übertragung eines Selenelektrophils (Weg A) oder direkte Oxidation des Intermediats (Weg B).

Um zu klären, welchem Pfad die Produktfreisetzung folgt, wurde das Intermediat 148a un-terschiedlichen oxidativen Bedingungen zur Deselenierung ausgesetzt (Tabelle 3.20). Das benötigte selenoacetylierte Substrat148akonnte in einer Stufe ausgehend von dem Alken150adurch Umset-zung mit PhSeBr in einem Acetatpuffer in 82% Ausbeute als eine 10:1 Mischung des gewünschten Isomers mit dem Regioisomer 176aerhalten werden (Gleichung 3.14).^[75]

Et OBn

Unter den Standardreaktionsbedingungen (10 Mol-% (PhSe)2, 5 Mol-% PyrOMe) konnte das Produkt nur in 18% Ausbeute erhalten werden, neben 80% reisolierten Startmaterials. Ein ver-gleichbares Ergebnis wurde unter ausschließlicher Verwendung von (PhSe)₂ erhalten (Tabelle 3.20, Einträge 1 und 2). Wurde der Photosensibilisator 134als alleiniger Katalysator eingesetzt, konnte das Produkt in einer deutlich verbesserten Ausbeute von 62% isoliert werden (Eintrag 3). Diese Ergebnisse waren unerwartet und zeigten, dass die Anwesenheit von (PhSe)2 sich nachteilig auf die Produktfreisetzung auswirkt. Darüber hinaus legen die gemachten Beobachtungen den Schluss na-he, dass die direkte Oxidation des Intermediats produktbildend ist (vgl. Schema 3.17, Weg B), was durch das Ausbleiben jeglichen Umsatzes bei der Verwendung von PhSeBr bei Raumtemperatur

weiter unterstützt wurde (Eintrag 4). Eine mögliche Erklärung für die signifikanten Unterschie-de Unterschie-der Produktbildung in Anwesenheit und Abwesenheit von (PhSe)₂ lieferte die Annahme einer bevorzugten und reversiblen Oxidation des Diselenids. Durch einen hypothetisch begünstigten Elek-tronentransfer zwischen dem Diselenid und dem angeregten Zustand des Photokatalysators würde die Oxidation des Intermediats inhibiert, was die Produktfreisetzung erheblich erschwert. Dieses Szenario würde auch die Beobachtung erklären, wonach die Produktbildungsgeschwindigkeit in der Reaktion mit PyrOMe als alleiniger Katalysator (Eintrag 3) im Lauf der Reaktion rapide abnimmt.

Durch die während der Umsetzung auftretende Akkumulation an (PhSe)₂ (freigesetzt aus dem Substrat) kommt es vermutlich zu einer immer stärkeren Inhibierung der Oxidation von Verbin-dung 148a, was die Reaktion schließlich fast zum Erliegen bringt. Die Ursache für die geringe Produktbildung im Fall des Einsatzes von (PhSe)₂ (Eintrag 2) ist unklar. Da neben der Freisetzung des Produkts151abei der alleinigen Verwendung von PyrOMe ebenfalls die Bildung von (PhSe)2

beobachtet wurde, konnte Verbindung148aauch als Präkatalysator für die direkte Funktionalisie-rung von Alkenen verwendet werden (Eintrag 5). Unter Einsatz von 20 Mol-% des Intermediats 148a und 5 Mol-% PyrOMe in MeCN/AcOH (3:2) konnte das Alken 150a in 70% Ausbeute in das acetylierte Produkt 151a überführt werden. Dieses Ergebnis untermauert die Rolle des Sele-nofunktionalisierungsintermediats als integraler Bestandteil des Katalysezyklusses und deutet auf die Möglichkeit hin, dass das Intermediat 148a als Reservoir für (PhSe)₂ dient und die während der Katalyse hauptsächlich existierende, selenhaltige Spezies sein könnte. Ebenfalls lieferten die Ergebnisse einen deutlichen Hinweis darauf, dass die Produktfreisetzung über die direkte Einelek-tronenoxidation des Intermediats gefolgt von dessen Fragmentierung erfolgen könnte (Schema 3.17, Weg B). Genauere Erkenntnisse zur Rolle von Verbindung 148aim Katalysezyklus und zu einem möglichen Mechanismus der Freisetzung von Produkt und Diselenid aus dem Intermediat wurden

Tabelle 3.20: Untersuchungen zur Freisetzung des Produkts151a aus dem Intermediat 148a unter ver-schiedenen oxidativen Bedingungen.^{a, [307]}

Et OBn

O OAc

PhSe

(PhSe)2

PyrOMe

MeCN (0.1 M), 465 nm Luft, 16 h, 23 °C

Et OBn

O ( ) OAc

148a 151a

134

Eintrag (SePh)₂ [Mol-%] PyrOMe [Mol-%] PhSeBr Ausbeute [%]^b

1 10 5 — 18

2 10 — — 16

3 — 5 — 62

4 — — 1.0 Äq. k.R.

5^c — 5 — 70

a500µmol des Edukts148a wurden verwendet;^bisolierte Ausbeute;^cdas Alken150a (1.0 Äq.) wurde als Substrat verwendet zusammen mit 20 Mol-% des Intermediats 148a(entspricht 10 Mol-% (PhSe)2) in MeCN/AcOH (3:2).

im Rahmen der mechanistischen Untersuchungen am Beispiel der Laktonisierung erhalten. Diese Ergebnisse werden an späterer Stelle detailliert diskutiert (vgl. Unterabschnitt 3.3.2).

Neben der Art der Produktfreisetzung aus dem Intermediat148a, wurde ebenfalls untersucht, ob es sich bei der Eliminierung der PhSe-Gruppe um den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt der Umsetzung handelt. Da eine C – H-Bindung am Eliminierungsschritt beteiligt ist, wurde das Vorhandensein eines Isotopeneffekts untersucht. Das für diese Analyse benötigte deuterierte Derivat der Verbindung148awurde in drei Stufen ausgehend vontrans-Hex-3-ensäure (162a) synthetisiert (Schema 3.18). Durch die mehrfache Behandlung der Säure 162a mit 5m KOH in D₂O konnte die α,α'-dideuterierte Säure 162a-D₂ in 92% Ausbeute erhalten werden.^[329] Die nachfolgende Fischer-Veresterung und Selenofunktionalisierung^[75] lieferten das gewünschte Produkt148a-D₂ in einer sehr guten Ausbeute von 77% über drei Stufen. Analog zur Synthese des undeuterierten Derivats 148a, wurden ebenfalls etwa 10% des isomeren Produkts176a-D2erhalten.

Et

Schema 3.18: Synthese des dideuterierten Selenofunktionalisierungsintermediats148a-D2 ausgehend von trans-Hex-3-ensäure (162).

In einem ersten kinetischen Experiment wurde der Isotopeneffekt in α-Position bei Elimi-nierung der PhSe-Einheit untersucht. Zu diesem Zweck wurden das Intermediat 148a und das dideuterierte Derivat 148a-D₂ jeweils mit 5 Mol-% PyrOMe (134) unter Bestrahlung an Luft in das Produkt151a(-D) überführt. Die Produktbildung wurde bis ca. 20% Umsatz in Intervallen von 10 Minuten mittels¹H-NMR-Spektroskopie bestimmt (Abbildung 3.9). Im Rahmen der kinetischen Untersuchung wurde innerhalb von 30 Minuten ein Anstieg der Produktausbeute auf 17.5% (H) bzw. 17% (D) festgestellt. Die Produktbildungsraten k_obs konnten einer Auftragung der Produkt-konzentration gegen die Zeit aus der jeweiligen Steigung entnommen werden und wurden bestimmt zu k_obs^H = 9.68·10⁻⁶ mol·L⁻¹·s⁻¹ und k^D_obs = 9.75·10⁻⁶ mol·L⁻¹·s⁻¹. Gemäß der Formel zur Berechnung des kinetischen Isotopeneffekts

KIE= k^H_obs

k^D_obs (3.15)

wurde für die Eliminierung ein Wert vonKIE= 0.993 ermittelt. Demnach handelt es sich bei der Eliminierung der PhSe-Einheit nicht um den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt.

Um die während der Katalyse herrschenden Konzentrationsverhältnisse besser abbilden zu können, wurde der Einfluss der Deuterierung in α-Position auf den Gesamtprozess untersucht. Da die Reaktion bei der Verwendung von (PhSe)₂eine Initiierungsphase durchläuft (vgl. Abbildung 3.8) und die Analyse der initial rate aus diesem Grund nicht möglich ist, wurde das Alken 150a mit 20 Mol-% des Intermediats148aals Präkatalysator umgesetzt (Abbildung 3.10). Unter diesen Be-dingungen ist auch in der Frühphase der Umsetzung eine lineare Produktbildung gewährleistet, was per¹H-NMR-Spektroskopie bestätigt werden konnte. Analog zur Analyse des Eliminierungsschritts wurden Produktbildungsraten vonk^H_obs = 1.45·10⁻⁵ mol·L⁻¹·s⁻¹ und k_obs^D = 1.48·10⁻⁵ mol· L⁻¹·s⁻¹ bestimmt, die einen kinetischen Isotopeneffekt von KIE= 0.980 ergaben. Auffällig bei

5 Mol-% PyrOMe MeCN-D₃/AcOH (0.1 M,3:2) 465 nm, Luft

(-D) Et

AcO

O Et OBn

AcO

PhSe O H/DOBn

H/D H/D

(-D2)

( )

148a 151a

134

151a

-151a

Abbildung 3.9: Kinetische Untersuchung der initial rate für die Freisetzung des Produkts 151a(-D) aus dem Selenofunktionalisierungsintermediat; 500µmol des Edukts148a(-D2) wurden verwendet; die Ausbeu-ten wurden per ¹H-NMR-Spektroskopie bestimmt mit 1,1,2,2-Tetrachlorethan als interner Standard; alle Ausbeuten sind Mittelwerte zweier unabhängiger Versuche.

5 Mol-% PyrOMe MeCN-D3/AcOH (0.1 M,3:2) 465 nm, Luft

(-D) Et

AcO

O Et OBn

AcO

PhSe O H/DOBn

H/D H/D

(-D2)

( ) Et

O H/DOBn H/D

(-D2) +

20 Mol-%

150a 148a

134

151a

151a

151a

Abbildung 3.10: Kinetische Untersuchung der initial rate für die Gesamtreaktion der intermolekluaren Veresterung bei Umsetzung des Substrats 150a(-D2) in das Produkt 151a(-D); 500 µmol des Edukts 150a(-D2) wurden verwendet; die Ausbeuten wurden per ¹H-NMR-Spektroskopie bestimmt mit 1,1,2,2-Tetrachlorethan als interner Standard; alle Ausbeuten sind Mittelwerte zweier unabhängiger Versuche.

der Bestimmung des Isotopeneffekts waren die auftretenden Produktbildungsraten, die im Vergleich zur Messung ausgehend vom Funktionalisierungsintermediat signifikant größer waren. Da ein auf-tretender Teilprozess nicht langsamer sein kann als die Gesamtreaktion, deuteten diese Differenzen zwischen Eliminierungs- und Gesamtgeschwindigkeit von fast 50% auf einen systematischen Fehler der kinetischen Messungen hin. Die Art des auftretenden Fehlers war zu diesem Zeitpunkt unklar.

Um die mechanistische Analyse der dualen Photoredox-/Selen-π-Säure-Katalyse zu vereinfachen, wurden alle weiteren Experiment im Kontext der deutlich weniger fehleranfälligen Laktonisierung unternommen.^[320]

3.3.2 Mechanistische Untersuchungen am Beispiel der intramolekularen

Im Dokument Studien zur oxidativen Funktionalisierung von Alkenen mittels Selen-pi-Säure-Katalyse (Seite 82-89)