Optimierung der Reaktionsbedingungen der intermolekularen Acyloxylierung In einem ersten Schritt der Optimierung der Reaktionsbedingungen wurden die Quelle des

Nukleo-phils und dessen Konzentration näher untersucht (Schema 3.13). Da sich PyrOMe (134) in den vorangegangenen Experimenten als der effektivste Katalysator erwiesen hatte und im Vergleich mit anderen Photosensibilisatoren ein geringeres Redoxpotential aufweist, wurde diese Verbindung als Standardkatalysator für die Bestrahlung gewählt. Unter Verwendung von 1.0 Äq. AcOH konnte das gewünschte Funktionalisierungsprodukt 147a nur in 7% Ausbeute erhalten werden (Bedin-gungen A). Das Hauptprodukt unter diesen Bedin(Bedin-gungen war das Schenck-En-Produkt 149.

Ursächlich für die beobachtete Produktverteilung sind vermutlich die ungünstigen Konzentrati-onsverhältnisse, die in der bevorzugten Löschung des angeregten Zustands des Photokatalysators durch Energietransfer auf³O2 unter Bildung von¹O2 resultieren. Obwohl dieser Vorgang für andere Triarylpyryliumverbindungen langsam und ineffizient ist,[267,294,303]reicht die Menge an zur Verfü-gung stehendem Diselenid nicht aus, um den angeregten Zustand effektiv abzufangen. Ein weiteres Problem ist wahrscheinlich die geringe Konzentration des Nukleophils, durch die das entstehen-de Seleniraniumion nur langsam in das Zwischenprodukt 148a und anschließend in das Produkt 147a überführt wird. Um die Reaktivität des Nukleophils zu erhöhen, wurde das deutlich nukleo-philere Tetra-n-butylammoniumacetat verwendet (Bedingungen B). Der Einsatz dieses Nukleophils führte jedoch innerhalb weniger Minuten zum Erlöschen der Fluoreszenz, vermutlich aufgrund des nukleophilen Angriffs des Acetats auf den aromatischen Kern des Pyryliumsalzes gefolgt von der Zersetzung des Katalysators.^[304,305] Da die Verwendung eines Äquivalents der Säure nur zu ge-ringer Produktbildung führte, wurde in einem nächsten Schritt AcOH als Lösungsmittel eingesetzt (Bedingungen C). Dies resultierte in einer deutlich verbesserten Bildung des Dieesters 147a mit einer Ausbeute von 58%. Neben dem Entstehen von 20% des Selenofunktionalisierungsprodukts 148akonnte darüber hinaus keinerlei Bildung des Hydroperoxids149in Folge einerSchenck-En -Reaktion festgestellt werden. Eine mögliche Ursache für das Ausbleiben der Hydroperoxidbildung ist die deutlich geringere Lebenszeit von ¹O₂ in polar protischem Medium.^[306] Aufgrund des sehr guten Ergebnisses mit AcOH als Lösungsmittel, bildeten diese Bedingungen den Ausgangspunkt für alle weiteren Optimierungen.

Me OPh

O Me OR

O 10 Mol-% (PhSe)₂ 5 Mol-% PyrOMe Lösungsmittel (0.1 M) 465 nm, 23 °C, Luft

Schema 3.13:Optimierung des Nukleophils für die intermolekluare Acyloxylierung.

Im nächsten Schritt wurde das Reaktionsmedium weiter optimiert. Um eine ausreichende Menge an Nukleophil zu gewährleisten, wurden 1:1-Mischungen aus AcOH und dem jeweiligen Lö-sungsmittel verwendet. Darüber hinaus wurde die Reaktionsmischung kräftig gerührt (700 rpm) um

sicherzugehen, dass die Lösung permanent O2-gesättigt war. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3.12 zusammengefasst.^[307]Bei der alleinigen Verwendung von AcOH als Lösungsmittel wurde mit 52%

eine der Funktionalisierung des Substrats 145 vergleichbare Ausbeute erzielt (Eintrag 1). Eine deutliche Steigerung konnte durch den Einsatz von MeCN oder Aceton als Kosolvens erzielt wer-den, wodurch das Produkt 151a in 83% bzw. 71% Ausbeute erhalten wurde (Einträge 2 und 3). Der Einsatz von Toluol oder THF, für viele selenkatalysierte Umsetzungen gut geeignete Lö-sungsmittel,[1,162,167] führte jedoch nur zu geringen Ausbeuten des Diesters151a(Einträge 4 und 5). Erstaunlicherweise konnten mit DMSO oder DMF mit Toluol und THF vergleichbare Ausbeu-ten erzielt werden. Diese Ergebnisse stehen im Gegensatz zu anderen Umsetzungen, bei denen die Verwendung dieser Lösungsmittel die Produktbildung verhinderte.[1,162,224] Durch den Einsatz von 1,2-Dichlorethan (DCE) konnte eine Ausbeute von 67% erreicht werden (Einträge 6-8). Aus-schlaggebend für die starken Ausbeuteunterschiede war vermutlich die variierende Löslichkeit des Photosensibilisators in den verwendeten Lösungsmitteln. Vollständig gelöst lag der Katalysator134 nur in AcOH und Mischungen mit MeCN oder Aceton vor, in DCE/AcOH war Verbindung134 na-hezu vollständig gelöst. In allen anderen Lösungsmittelgemischen hat sich der Photokatalysator fast gar nicht (PhMe, THF) oder nur sehr langsam (DMSO, DMF) gelöst, weshalb bei der Verwendung dieser Reaktionsmedien eine geringere effektive Konzentration des Photokatalysators vorlag.

Tabelle 3.12: Optimierung des Lösungsmittels für die intermolekulare Acyloxylierung mittels dualer Photoredox-/Selen-π-Säure-Katalyse.^a,^[307]

Et OBn

O

10 Mol-% (PhSe)₂ 5 Mol-% PyrOMe

Lösungsmittel (50 vol%, 0.1 M)

465 nm, Luft, 23 °C, 16 h Et OBn O O

O ( ) Me

Me OH

+ O

150a 151a

134 146a

Eintrag Lösungsmittel Ausbeute [%]^b

1 AcOH 52

2 MeCN 83

3 Aceton 71

4 Toluol 27

5 THF 29

6 DMSO 20

7 DMF 33

8 DCE 67

a500µmol des Edukts150awurden verwendet;^bbestimmt mittels¹H-NMR Spektrosko-pie mit 1,3,5-Trimethoxybenzol als internem Standard; DCE = 1,2-Dichlorethan.

Neben der Art des eingesetzten Lösungsmittelgemisches waren auch dessen Mischungsverhält-nis, Konzentration und die jeweilige Katalysatorbeladung von großer Bedeutung für die

Produkt-bildung (Tabelle 3.13). Die sukzessive Verringerung des AcOH-Anteils im Lösungsmittel führte zu einer maximalen Ausbeute von >95% bei einem MeCN/AcOH-Verhältnis von 3:2. Die weite-re Minimierung des AcOH-Anteils weite-resultierte jedoch in einer abnehmenden Produktbildung bis zu

Tabelle 3.13: Optimierung des Lösungsmittelverhältnisses, der Katalysatorbeladungen und der Konzentra-tion für die intermolekulare Acyloxylierung mittels dualer Photoredox-/Selen-π-Säure-Katalyse.^a

Et OBn

O

x Mol-% (PhSe)2

y Mol-% PyrOMe MeCN (z vol%, 0.1 M)

465 nm, Luft, 23 °C, 16 h Et OBn O O

O ( ) Me

Me OH

+ O

150a 151a

134 146a

Eintrag MeCN/AcOH (PhSe₂) [x Mol-%] PyrOMe [y Mol-%] Ausbeute [%]^b

1 1:1 10 5 83

2 3:2 10 5 >95

3 7:3 10 5 72

4 4:1 10 5 61

5 9:1 10 5 50

6 19:1 10 5 26

7 3:2 10 2.5 76

8 3:2 10 1 69

9 3:2 10 0.5 58

10 3:2 5 5 52

11 3:2 2.5 5 55

12 3:2 1 5 14

13^c 3:2 10 5 >95

14^d 3:2 10 5 89

15 3:2 10 0 0

16 3:2 0 5 0

17^e 3:2 10 5 0

18^f 3:2 10 5 Spuren

a500µmol des Edukts150a wurden verwendet;^bbestimmt mittels¹H-NMR Spektroskopie mit 1,3,5-Trimethoxybenzol als internem Standard;^c0.2m;^d0.5m;^eunter Lichtausschluss;^funter einer Argon-Atmosphäre in entgastem Lösungsmittel.

einer Ausbeute von nur 26% bei einem Mischungsverhältnis von 19:1 (Einträge 1-6). Bei allen Reaktionen wurde ein vollständiger Umsatz erreicht, der sich auf das Produkt und bei sinkender AcOH-Konzentration zunehmend auf das Hydroperoxid152aufteilte, das bei einem MeCN/AcOH-Verhältnis von 19:1 die Hauptkomponente der Reaktionsmischung war. Darüber hinaus wurde bei geringen AcOH-Anteilen das Auftreten weiterer, bisher unbekannter Nebenprodukte beobachtet.

Die Beladung mit (PhSe)2 oder PyrOMe (134) konnte nicht weiter gesenkt werden. Sowohl bei der Verwendung geringerer Mengen des Photokatalysators (Einträge 7-9), als auch bei der Ver-ringerung der (PhSe)₂-Beladung (Einträge 10-12) wurden niedrigere Ausbeuten erzielt. Ursächlich hierfür ist ein mit sinkender Katalysatorbeladung zunehmend unvollständiger Umsatz des Substrats.

Lediglich die Konzentration der Reaktionsmischung konnte auf 0.2m verdoppelt werden (Eintrag 13). Abschließend wurde eine Reihe an Kontrollexperimenten durchgeführt (Einträge 15-18). Beim Weglassen je eines der Katalysatoren konnte keine Produktbildung beobachtet werden, ebenso we-nig bei der Durchführung der Reaktion unter Lichtausschluss. Wurden für die Umsetzung entgaste Lösungsmittel und eine Argonatmosphäre verwendet, konnte die Bildung des Diesters152in Spuren beobachtet werden, was der stöchiometrischen Reaktion des Photokatalysators entsprach.

Um eine Verminderung der eingesetzten Säureäquivalente zu erreichen, was vor allem in Hin-sicht auf den Einsatz fester Carbonsäuren von großem Interesse war, wurden alle in der Reaktion auftretenden Nebenprodukte isoliert und identifiziert. Dies sollte Aufschluss über mögliche alter-native Reaktionspfade geben und die gezielte Unterdrückung dieser Nebenreaktionen ermöglichen.

Zusätzlich zu dem bereits bekannten Hydroperoxid152wurden das Keton153, das Amid154und das Lakton 155 als auftretende Nebenprodukte identifiziert (Abbildung 3.6). Das Hydroperoxid 152 ist in allen Fällen das dominante Nebenprodukt, gefolgt von dem Keton 153, das möglicher-weise aus ersterem durch eine zurKornblum-DeLaMare-Umlagerung analogen Fragmentierung hervorgeht.^[308] Unterhalb von ungefähr 5 Äq. an Säure wird Verbindung 152 als Hauptprodukt gebildet. Im ESI-Massenspektrum des Hydroperoxids 152 konnte ebenfalls der entsprechende Al-lylalkohol 156 nachgewiesen werden. Bei dieser Verbindung ist unklar, ob es sich um ein in der Reaktion entstandenes Nebenprodukt oder lediglich um ein Artefakt der massenspektrometrischen Analyse von Verbindung 152 handelt. Das Auftreten der Nebenprodukte 152 und 153 kann auf die Schenck-En-Reaktion des Substrats mit ¹O₂ zurückgeführt werden. Das Amid154 konnte auf eine Ritter-artige Reaktion des Substrats mit dem Lösungsmittel zurückgeführt werden. Ver-bindung 154 wird jedoch nur in Spuren gebildet und hat keine größeren Auswirkungen auf die Ausbeute des gewünschten Produkts151a. Ähnliches gilt für das Lakton155, das vermutlich nach der Spaltung des Esters und der Zyklisierung der freien Säure unter den Reaktionsbedingungen in geringen Mengen entsteht. Unter Berücksichtigung dieser Ergebnisse ist der wichtigste Aspekt zur Verminderung der Menge eingesetzter Säure bei Erhalt der hohen Ausbeute des gewünschten Diesters 151adie Kontrolle der ¹O₂-Konzentration in der Reaktionsmischung.

Et

O OBn O

Et

O OBn OOH

Et

O OBn NHAc

O O

Et

Et

O OBn OH

152 153 154 155 156

Abbildung 3.6: Nebenprodkute der Photoredox-/Selen-π-Säure-katalysierten intermolekularen Acyloxylie-rung beim Einsatz geringer Mengen an Säure.

Da sich die Bildung von¹O2bei Verwendung des Photokatalysators134nicht verhindern lässt, wurde in der Folge nach einem Weg gesucht, die Reaktion des gebildeten¹O₂ mit dem Alken zu ver-hindern. Um dies zu erreichen wurden drei Möglichkeiten in Betracht gezogen: (1) die physikalische Deaktivierung des ¹O2 zurück in den ³O2-Grundzustand; (2) die chemische Deaktivierung des ¹O2

durch Reaktion mit einem Opfersubstrat; (3) die Erhöhung der Diselenidkonzentration und die Ver-änderung des (PhSe)2/PyrOMe-Verhältnisses zugunsten von (PhSe)2, um die bevorzugte Reaktion des angeregten Photokatalysators mit dem Diselenidkatalysator zu erreichen. Die Variante der phy-sikalischen Deaktivierung, obwohl die ressourcenschonendere Alternative, schied aus, da die meisten bekannten physikalischen Deaktivatoren strukturell auf dem Carotingerüst oder Derivaten davon basieren^[309] und das Vorhandensein weiterer Doppelbindungen aufgrund der Reaktivität oxidierter Selenspezies zu Chemoselektivitätsproblemen geführt hätte. Das (PhSe)₂/PyrOMe-Verhältnis er-schien unter den verbleibenden Optionen nur die zweite Wahl zu sein, da die Beladung an (PhSe)2

nicht weiter erhöht werden sollte und die stark verminderte Reaktionsgeschwindigkeit bei der Ver-ringerung der PyrOMe-Beladung ein Problem darstellte. Folglich wurden zuerst verschiedene che-mische Deaktivatoren eingesetzt, deren Geschwindigkeitskonstante für die Reaktion mit ¹O₂ (kR) oberhalb derjenigen von einfachen disubstituierten Alkenen (kR ≈ 1·10⁴L·mol⁻¹·s⁻¹)^[306] liegt (Schema 3.14). Um die Wirksamkeit der chemischen Deaktivierung von¹O2 zu testen, wurde in ei-nem Kontrollexperiment die zeitliche Zersetzung des Deaktivators157mit 5 Mol-% PyrOMe (134) bei Bestrahlung an Luft untersucht. Es wurde eine konstante Zersetzungsrate von ca. 8 Mol-% pro Stunde ermittelt. Per ¹H-NMR-Spektroskopie konnte außerdem das Diketon 159 nachgewiesen werden, das das Zerfallsprodukt des Sekundärozonids158ist.

Leider konnte durch den Einsatz des Deaktivators 157 keine verbesserte Ausbeute des Pro-dukts151aerzielt werden. Unter Verwendung von 2.0 Äq. AcOH und 0.5 Äq. von Verbindung157 konnte keinerlei Umsatz des Substrats 150afestgestellt werden. Die Anregung des Photosensibili-sators war unter diesen Bedingungen nicht problematisch, was durch die Bildung von ¹O2 und die resultierende langsame Umwandlung von Verbindung157in das Diketon159belegt werden konnte.

Weder die Verwendung größerer Mengen an Deaktivator, noch die Erhöhung der Säureäquivalente und der Einsatz der Deaktivatoren 160und 161resultierten in einer erfolgreichen Produktbildung.

Die Ursache für die Inhibierung der Reaktion bei der Verwendung der Verbindungen157,160und 161ist unklar. Eine Möglichkeit ist die Bildung eines angeregten Komplexes (Exciplex) der Deaktiva-toren mit dem Photokatalysator oder, im Fall der Furane, eineLewis-basische Wechselwirkung mit dem Diselenidkatalysator oder oxidierten Selenspezies, die die Bildung des Seleniraniumions verhin-dert. Neben den herkömmlichen Reaktionsbedingungen wurden ebenfalls die langsame Zugabe des Deaktivators über einen Zeitraum von 8 Stunden oder die Verwendung einer reinen O2-Atmosphäre untersucht, was jedoch nicht zur Umsetzung des Substrats führte.

O Me

Me

O Ph

Ph

1O2

OO O

Me Me

kR = 4.0·10⁸ L·mol^-1·s^-1 kR = 1.1·10⁹ L·mol^-1·s^-1 kR = 7.4·10⁵ L·mol^-1·s^-1

Me O

Me O –[O]

157 158 159 160 161

Schema 3.14: Getestete Verbindungen zur chemischen Deaktivierung von ¹O2 und die Geschwindigkeits-konstanten der Reaktion mit ¹O2.^[306]

Da die Deaktivierung von ¹O2 nicht erfolgreich war, wurde versucht, durch die Verringe-rung der Photokatalysatorbeladung und den resultierenden größeren Überschuss an (PhSe)₂ relativ zum Photosensibilisator dessen Reaktion mit dem Diselenid gegenüber der Reaktion mit O₂ zu begünstigen. Um die vollständige Umsetzung des Substrats bei geringen Katalysatorbeladungen zu gewährleisten, wurden die Reaktionen unter einer O₂-Atmosphäre durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3.14 zusammengefasst. Unter Standardbedingungen wurde ein Verhältnis des Produkts 151azu den beiden Nebenprodukten152und153von 1.0:1.1:0.4 ermittelt, das sich bei der Verrin-gerung der Photokatalysatorkonzentration auf 1 Mol-% nicht nennenswerte änderte (Einträge 1-3).

Beginnend mit 0.5 Mol-% PyrOMe (134) verbesserte sich dieses Verhältnis und erreichte bei der Verwendung von 0.1 Mol-% des Sensibilisators mit 1.0:0.7:0.1 das Optimum (Eintrag 5). Wurde die Menge des eingesetzten Photokatalysators noch weiter verringert konnte keine Verbesserung des Produkt/Nebenprodukte-Verhältnisses mehr erreicht werden und auch der Umsatz des Substrats sank auf ca. 30%.

Tabelle 3.14: Minimierung der Schenck-En-Nebenprodukte durch Variation der Photokatalysator-konzentration.^a

Et OBn

O Me OH

O 10 Mol-% (PhSe)2

x Mol-% PyrOMe MeCN (0.1 M), 465 nm

23 °C, O2, 16 h Et OBn

O O

O Me

Et OBn

O OOH

Et OBn

O O

+ ( ) + +

5.0 Äq.

150a 146a 151a 152 153

134

Eintrag PyrOMe [x Mol-%] Umsatz [%] 151a:152:153^b

1 5 100 1.0:1.1:0.4

2 2.5 100 1.0:1.2:0.4

3 1 100 1.0:1.1:0.3

4 0.5 100 1.0:0.8:0.2

5 0.1 100 1.0:0.7:0.1

6 0.05 ca. 30 1.0:0.8:0.1

a500µmol des Edukts150awurden verwendet;^bbestimmt mittels¹H-NMR Spektroskopie durch Integrati-on charakteristischer Signale.

Aufgrund der Annahme, dass Wasser als Nukleophil für die Bildung des möglichen Neben-produkts 156 verantwortlich sein könnte, wurde der Einfluss der Lösungsmittelqualität auf die Produktverteilung untersucht. Der Wassergehalt des Lösungsmittels hatte keine Auswirkungen auf das Verhältnis der gebildeten Produkte, jedoch wurde festgestellt, dass die Zugabe von 4 Å Mole-kularsieb zu einer drastisch reduzierten Bildung der Nebenprodukte152und153führte. Der Effekt des Molekularsiebs ist unklar. Möglich wäre eine physikalische Deaktivierung des¹O2durch Energie-transfer auf das Silikatgitter. Dem entgegen stehen zahlreiche Berichte, bei denen die Generierung von ¹O₂ in den Poren verschiedener Silikate gelungen ist.^[310–312] Eine weitere mögliche Erklärung beruht auf der Azidität von Zeolithen, die, analog zu hohen AcOH-Konzentrationen, in einer

ver-kürzten Lebensdauer von ¹O2 resultieren könnte.^[306] In einem letzten Versuch zur Unterdrückung der Schenck-En-Reaktion wurde die Kombination einer niedrigen Photokatalysatorkonzentration und der Zugabe von Molekularsieb untersucht (Gleichung 3.9). Unter diesen Bedingungen konnte die Bildung der¹O2-Nebenprodukte fast vollständig unterdrückt werden, jedoch wurde das Produkt 151abei vollständigem Umsatz nur in einer geringen Ausbeute von 32% erhalten. Durch die Analy-se des ¹H-NMR-Spektrums konnte keine eindeutige Spezies als Nebenprodukt identifiziert werden und der Versuch, eventuelle Nebenprodukte chromatographisch aus der Reaktionsmischung zu iso-lieren, war nicht erfolgreich. Diese Ergebnisse legen den Schluss nahe, dass es bei der Verwendung geringerer Mengen an Säure zu einer teilweisen Zersetzung des Substrats kam. Durch die Variati-on der Estergruppe kVariati-onnte keine erhöhte Ausbeute des gewünschten Produkts erzielt werden. Da bei der Verwendung geringer Säurekonzentrationen keine zufriedenstellenden Ausbeuten erhalten werden konnten, wurde die Substratbreite der Reaktion unter Verwendung der Säure als Kosolvens (40 vol%) untersucht.

150a 146a 151a 152 153

134

(3.9)

Im Dokument Studien zur oxidativen Funktionalisierung von Alkenen mittels Selen-pi-Säure-Katalyse (Seite 67-73)