Intramolekulare Acyloxylierung mittels dualer Photoredox-/Selen- π -Säure-Katalyse

3.2.4.1 Optimierung der Reaktionsbedingungen der intramolekularen Acyloxylierung Nachdem gezeigt werden konnte, dass sich die neu entwickelte duale Photoredox-/Selen-π-Säure-Katalyse zur oxidativen Funktionalisierung einfacher Alkene eignet und sowohl die Verwendung von Sauerstoff als Oxidationsmittel, sowie exogenen Nukleophilen ermöglicht, sollte untersucht werden, ob sich die Methodik auf die Zyklisierungβ,γ-ungesättigter Carbonsäuren erweitern lässt. Produkte dieser verallgemeinerten Methodik wären die Laktone 155,[142,149,152,155,241,318] deren Darstellung unter Oxidase-Bedingungen die Vorteile der Redoxökonomie^[319] dehydrogenierender Kupplungen mit dem günstigen chemischen Profil des Oxidationsmittels O2 kombinieren würde.^[320] Ein Hin-weis auf die Eignung der Säuren 162als Substrate einer Laktonisierungsreaktion wurde durch die Isolierung des Nebenprodukts155erhalten (vgl. Abbildung 3.6), das vermutlich nach der Spaltung des Esters unter den Reaktionsbedingungen der Photoredox-/Selenkatalyse zum Lakton zyklisiert.

In einem ersten Versuch zur Verallgemeinerung der Umsetzung wurde die Säure 162a unter den Standardbedingungen der intermolekularen Veresterung (10 Mol-% (PhSe)2, 5 Mol-% PyrOMe (134)) in MeCN an Luft umgesetzt. Unter diesen Bedingungen konnte das Produkt155ain einer exzellenten Ausbeute von 94% isoliert werden (Gleichung 3.10). Aufbauend auf diesem sehr guten Ergebnis wurden die Bedingungen als Standard genommen, von dem aus die Reaktionsparame-ter der Umsetzung optimiert wurden. Die gesamte Optimierung wurde von Herrn Rene Rieger im Rahmen seiner Masterarbeit durchgeführt.^[320,321]

Et OH

O

10 Mol-% (PhSe)₂ 5 Mol-% PyrOMe MeCN (0.1 M), 465 nm 23 °C, Luft, 16 h, 94%

O O Et

( )

162a 155a

134 (3.10)

Analog zur intermolekularen Umsetzung, war auch bei der Laktonisierung die Wahl des Lö-sungsmittels von entscheidender Bedeutung für die Produktbildung. Die Verwendung von Toluol oder etherischer Lösungsmittel führte nicht zur Bildung des Produkts155a. Der Grund ist vermut-lich die geringe Lösvermut-lichkeit des Photokatalysators134unter diesen Bedingungen (vgl. Tabelle 3.12).

Beim Einsatz von MeCN und DCE wurde das gewünschte Lakton nahezu quantitativ gebildet und die Verwendung von Aceton als Reaktionsmedium lieferte das Zyklisierungsprodukt immer noch in 63% Ausbeute. Aufgrund des leicht besseren Ergebnisses wurde MeCN als Standardlösungsmittel verwendet. Die Beladung des Diselenidkatalysators konnte bei der Laktonisierung auf 5 Mol-% ge-senkt werden, ohne dass eine verringerte Ausbeute des Produkts155aerhalten wurde. Eine weitere Senkung der Diselenidkonzentration resultierte im unvollständigen Umsatz des Substrats und in stark verminderter Produktbildung. Ähnliches gilt für den Photokatalysator 134, dessen Beladung unter Beibehaltung der Ausbeute nicht weiter gesenkt werden konnte. Analog zur intermolekularen Veresterung wurden Kontrollexperimente durchgeführt (vgl. Tabelle 3.13). Sowohl das Weglassen eines der beiden Katalysatoren, als auch die Durchführung der Reaktion unter Lichtausschluss oder

einer Argonatmosphäre führte zum Ausbleiben jeglichen Umsatzes des Substrat.

3.2.4.2 Untersuchung der Substratbreite der intramolekularen Acyloxylierung

Nach der Ermittlung der optimalen Reaktionsbedingungen wurde die Substratbreite der Umsetzung näher untersucht. Die notwendigen Substrate wurden von Frau Katharina Rode und Herrn Rene Rieger synthetisiert.^[320–322]In einer ersten Reihe von Experimenten wurde der Ringschluss derβ,γ -und γ,δ-ungesättigten Carbonsäuren 162a–o untersucht (Tabelle 3.18, grau hinterlegte Produkte wurden von Frau Katharina Rode und Herrn Rene Rieger synthetisiert).^[321,322] Im Fall der β,γ -ungesättigten Derivate war die 5-endo-trig-Zyklisierung zu den α,β-ungesättigten Laktonen der einzig realistische Reaktionspfad. Beim Vorhandensein der Doppelbindung in derγ,δ-Position waren sowohl eine 5-exo-, als auch eine 6-endo-Zyklisierung möglich, wie von Wirth und Mitarbeitern bei der Laktonisierung vergleichbarer Substrate berichtet.^[161] Der Einsatz der γ,δ-ungesättigten Substrate sollte Aufschluss über die Selektivität der Reaktion in Bezug auf die Zyklisierungsrichtung geben.

Tabelle 3.18: Untersuchung der Substratbreite der Photoredox-/Selen-π-Säure-katalysierten, intramoleku-laren Acyloxylierung fürβ,γ- undγ,δ-ungesättigte Substrate.^{a [320]}

5 Mol-% (PhSe)2

155a 155b 155c 155d 155e

155f 155g 155h 155i 155j

155k 155l 155m 155n 155o

a1 mmol des Substrats 162 wurde verwendet;^b10 Mol-% (PhSe)2, 72 h Reaktions-zeit;^c40 h Reaktionszeit; ausgegraute Produkte wurden von Frau Katharina Rode und Herrn Rene Rieger synthetisiert.^[321,322]

Bei der Verwendung alkylsubstituierter Substrate konnten die Produkte155a–ein Ausbeuten von 66-90% erhalten werden. Sowohl Halogenidsubstituenten als auch freie Alkohole wurden unter den Reaktionsbedingungen toleriert und sogar Verzweigungen des Edukts in allylischer Position, die in anderen selenkatalysierten Umsetzungen problematisch waren,^[169] hatten keinen negativen Einfluss auf die Produktbildung (155d und 155e). Analog zu anderen selenkatalysierten Umset-zungen, konnte bei der Anwesenheit benachbarter Stereozentren keine ausgeprägte Diastereose-lektivität der Zyklisierung festgestellt werden (155e).[152,179,307] Benzylgruppen tragende Alkene

wurden ebenfalls toleriert und lieferten die entsprechenden Produkte 155f–h in moderaten bis guten Ausbeuten. Weniger gut geeignete Ausgangsverbindungen waren Säuren, die Aldehyd- und Ketofunktionalitäten enthielten, und Substrate mit styrylischen Doppelbindungen. Die Produkte 155i und 155j konnten nur in mäßigen Ausbeuten von 35% bzw. 43% erhalten werden und das Styrolderivat 162k lieferte das korrespondierende Lakton 155k nur in 32% Ausbeute. Bei letztge-nannter Verbindung war vermutlich das niedrige Redoxpotential der Doppelbindung^[106] und die daraus resultierende direkte Oxidation des Olefins ausschlaggebend für die verringerte Produkt-bildung. Der sterische Druck des Aromaten als Ursache für die geringe Ausbeute erscheint vor dem Hintergrund einer Arbeit von Maruoka et al., bei der Styrolderivate exzellente Substrate in einer verwandten selenkatalysierten Laktonisierung waren, unwahrscheinlich.^[152] Vergleichbare Ergebnisse bei der Umsetzung von Styrolderivaten unter photochemischen Bedingungen wurden bei der intermolekularen, selenkatalysierten Veresterung erhalten (vgl. Tabelle 3.16).^[307]Entgegen der bei der Verwendung β,γ-ungesättigter Carbonsäuren auftretenden 5-endo-trig-Zyklisierung, wurde beim Einsatz einer γ,δ-ungesättigten Säure das 5-exo-Produkt 155l erhalten. Beim Ringschluss dieses Substrats wurde keinerlei 6-endo-Laktonisierung beobachtet, was die hohe Selektivität der selenkatalysierten Zyklisierung für die Bildung fünfgliedriger Ringe unterstreicht.

In einem Versuch, eine Difunktionalisierung eines Alkens zu erreichen, wurde die Disäure 162mals Edukt der Laktonisierung verwendet. Vergleichbare Difunktionalisierungsreaktionen wur-den in geringen Ausbeuten bei der selenkatalysierten Indolbildung beobachtet (vgl. Schema 3.7).

Die Zyklisierung von Verbindung 162m führte jedoch anstelle der Difunktionalisierung zur Bil-dung des Laktons 155min einer exzellenten Ausbeute von 96%. Neben einfachen, disubstituierten Alkenen wurden die herausfordernden Substrate 162n und 162o eingesetzt, deren erfolgreiche Laktonisierung zur Bildung bizyklischer Systeme führen würde. Um den Ringschluss dieser Aus-gangsverbindungen zu ermöglichen, mussten die Reaktionsbedingungen leicht angepasst werden.

Durch die deutliche Erhöhung der Reaktionszeiten und, im Fall der Säure162n, der Diselenidbela-dung, konnten die Produkte 155nund155oin moderaten Ausbeuten von 43% bzw. 40% erhalten werden.

Um die Bildung sechsgliedriger Ringe zu erreichen, wurden dieδ,ǫ-ungesättigten Carbonsäu-ren168als Substrate verwendet. Da die konkurrierende 7-endo- im Vergleich zur 6-exo-Zyklisierung benachteiligt ist, konnten dieδ-Valerolaktone169als Produkte erhalten werden (Tabelle 3.19, grau hinterlegte Produkte wurden von Frau Katharina Rode und Herrn Rene Rieger synthetisiert).^[321,322]

Die erhaltenen Laktone wurden grundsätzlich in guten Ausbeuten gebildet. Sowohl verzweigte als auch unverzweigte Substrate zyklisierten unter den Reaktionsbedingungen effektiv. Analog zu den Säuren 162 wurden protische funktionelle Gruppen toleriert (vgl. Verbindung 169b) und darüber hinaus konnte auch das säurelabile Carbamat 169cin einer guten Ausbeute von 78% erhalten wer-den. Substrate, die verschieden substituierte Aromaten enthielten, wurden ebenfalls in guten bis sehr guten Ausbeuten in die Produtke 169e–h überführt. Einen signifikanten Einfluss auf die Produkt-bildung hatte die Sterik um die neu entstehende Doppelbindung. Das im Vergleich zu Verbindung 169esterisch stärker abgeschirmte Produkt 169iwurde in einer leicht verminderten Ausbeute von 57% gebildet und der noch raumforderndere 2-Methylnaphthylsubstituent bewirkte eine Abnahme der Produktbildung auf nur 17% (169k). Ähnliche Tendenzen wurden bei Alkylsubstitution beob-achtet. Entgegen der mit 69% guten isolierten Ausbeute bei der Bildung des Laktons169a, wurde das um ein Kettenglied kürzere Derivat 169d, das zusätzlich eine trisubstituierte Doppelbindung

enthält, nur in 33% Ausbeute erhalten. Das methoxylierte Produkt169lwurde unter den Bedingun-gen der dualen Photoredox-/Selen-π-Säure-Katalyse nicht gebildet. Die Gründe hierfür sind unklar.

Abschließend wurde durch den Einsatz derǫ,ζ-ungesättigten Petroselinsäure (168m) die Synthese eines siebengliedrigen Laktons mittels 7-exo-Zyklisierung versucht. Das gewünschte Produkt169m wurde jedoch nur in 5% Ausbeute generiert.

Tabelle 3.19: Untersuchung der Substratbreite der Photoredox-/Selen-π-Säure-katalysierten, intramoleku-laren Acyloxylierung fürδ,ǫ-ungesättigte Substrate.^{a [320]}

5 Mol-% (PhSe)2

a1 mmol des Substrats 168 wurde verwendet; ausgegraute Produkte wurden von Frau Katharina Rode und Herrn Rene Rieger synthetisiert.^[321,322]

Ein wichtiger Aspekt bei O2-abhängigen Umsetzungen ist die leichte Entzündlichkeit vieler organischer Lösungsmittel in Anwesenheit mittlerer bis hoher O2-Konzentrationen (20-100 vol%).

Osterbergund Stahl konnten kürzlich zeigen, dass das Risiko einer Entzündung des Lösungs-mittel/O2-Gemisches unterbunden werden kann, wenn die O2-Konzentration unterhalb eines lö-sungsmittelspezifischen Grenzwerts bleibt (limiting oxygen concentration, LOC).^[323] Viele abiotische Oxidase-Prozesse erfordern jedoch eine reine O₂-Atmosphäre um effektiv abzulaufen[241,242,249,250,324] und liefern bei der Verwendung geringerer O2-Konzentrationen leicht bis stark verminderte Ausbeuten des gewünschten Produkts.^[244,325] Obwohl immer mehr

Et OH

O2-basierte Methoden den Einsatz von Luftsauerstoff zulassen,[245–247,326] sind Berichte über

abio-tische Oxidase-Prozesse bei reduzierten O2-Konzentrationen (<20 Vol%) immer noch rar. Um die Effektivität der entwickelten Laktonisierung bei niedrigen O₂-Konzentrationen zu testen, wurde die Zyklisierung der Säure 162a unterhalb der Entzündungsgrenze des MeCN/O₂-Gemisches von ca.

11.9 Vol% O2[323] durchgeführt (Gleichung 3.11). Unter diesen Bedingungen wurde das Produkt 155a in einer exzellenten Ausbeute von 90% erhalten. Dieses Ergebnis unterstreicht die Effizienz der entwickelten Photoredox-/Selen-π-Säure-Katalyse auch bei sehr geringen O2-Konzentrationen.

3.3 Mechanistische Untersuchungen zur dualen