Die vorliegende Studie stellt einen Vergleich zwischen experimentellen und natürlichen BDV-Infektionen dar, deren Ziel es war, die bereits in vorangegangenen Studien an experimentell infizierten Nagern gewonnenen Erkenntnisse mit dem Krankheitsverlauf, den entzündlichen Veränderungen und der Expression viraler Proteine und RNA-Spezies bei natürlich infizierten Pferden zu korrelieren.
Generell sind sowohl der Krankheitsverlauf und die entzündlichen Veränderungen, als auch der Zelltropismus des BDV bei natürlichen infizierten Pferden mit den an experimentell infizierten Nagern gewonnenen Erkenntnissen vergleichbar. Die vorliegenden Untersuchungen ergaben, dass auch bei natürlich BDV-infizierten Pferden eine regulierte Expression viraler Proteine und deren RNAs vorliegt, und somit bei natürlichen BDV-Infektionen vermutlich vergleichbare Persistenzmechanismen vorliegen wie sie in experimentellen Studien bereits beschrieben wurden.
Die untersuchten Pferde wiesen jedoch teilweise eine deutliche Heterogenität in Bezug auf den klinischen Verlauf, die pathomorphologischen Veränderungen und die Expression viraler Proteine und deren RNAs auf, so dass zu vermuten ist, dass ähnlich wie bei experimentellen Infektionen auch, das Krankheitsbild von dem für die Infektion verantwortlichen Virusstock abhängig ist (BIESENBACH et al., 1990;
HERDEN et al., 2000). Darüber hinaus ist jedoch nicht auszuschließen, dass weitere, bisher kaum definierte Wirtsfaktoren wie Alter, Immunstatus oder genetischer Hintergrund der Pferde einen Einfluss auf den Verlauf und das pathomorphologische Erscheinungsbild der natürlichen BDV-Infektionen nehmen.
Die vorliegende Arbeit bestätigt generell vergleichbare Persistenzmechanismen in experimentellen und natürlichen BDV-Infektionen. Werden in zukünftigen Studien sowohl infizierende Virustypen als auch die zugrunde liegenden Wirtsfaktoren charakterisiert, stellt die Untersuchung natürlich BDV-infizierter Pferde eine Ergänzung zu experimentellen Studien dar, mit der die Einflüsse von Wirtsfaktoren bei der Ausbildung viraler Persistenz unter natürlichen Infektionsbedingungen analysiert werden können.
6 Zusammenfassung
Nachweis von Borna Disease Virus-spezifischen Proteinen und deren subgenomischer RNA bei natürlich infizierten Pferden
Dorothee Anne Algermissen
Natürliche Infektionen mit dem Virus der Bornaschen Krankheit (Borna disease virus, BDV) sind bei Pferden seit über 200 Jahren bekannt. Da experimentelle BDV-Infektionen ein hervorragendes Modell zur Erforschung virusinduzierter, immunpathologischer Mechanismen darstellen, wurde ein Großteil der gewonnenen Erkenntnisse über die Pathogenese der Bornaschen Krankheit und die Besonderheiten des BDV jedoch nicht an natürlich BDV-infizierten Pferden, sondern im Rahmen experimenteller in vitro- und in vivo-Untersuchungen ermittelt.
Ziel dieser Arbeit war die bereits in vorangegangenen Studien an experimentell infizierten Nagern gewonnenen Erkenntnisse mit dem Krankheitsverlauf, den entzündlichen Veränderungen und der Expression viraler Proteine und RNA-Spezies bei natürlich BDV-infizierten Pferden zu korrelieren und durch die Einbeziehung von Pferden mit verschiedenen Verlaufsformen der Krankheit wichtige Aussagen zur Regulation der BDV-Replikation und Persistenzmechanismen unter natürlichen Infektionsbedingungen zu erbringen.
Für diese retrospektive Studie stand Gehirngewebe von 23 natürlich BDV-infizierten Pferden aus den Jahren 1969 bis 2008 zur Verfügung. Soweit entsprechende Angaben verfügbar waren, wiesen diese Tiere laut Vorbericht einen klinisch manifesten Krankheitsverlauf mit charakteristischer neurologischer Symptomatik auf.
Bei einem Pferd lag mit rezidivierenden neurologischen Symptomen im Zeitraum von einem Jahr ein eindeutig chronischer Krankheitsverlauf vor.
Zunächst erfolgte eine histologische Untersuchung, die dem Nachweis und der Differenzierung der Entzündungszellinfiltration sowie der Dokumentation der Aktivierung von Astrozyten und Mikroglia diente. Auf Basis der histologischen Untersuchungsergebnisse hinsichtlich Lokalisation und Grad der entzündlichen
Veränderungen im Ammonshorn erfolgte eine Einteilung der BDV-infizierten Pferde in drei Gruppen (Gruppe I bis III). Dieser Gruppeneinteilung lag die Annahme zugrunde, dass der zeitliche Verlauf der Entzündungsreaktion bei natürlich BDV-infizierten Pferden dem adult infizierter Lewis-Ratten entspricht.
Für den immunhistologischen Nachweis BDV-spezifischer Proteine wurden spezifische Antikörper für das Nukleoprotein (BDV-N), Phosphoprotein (BDV-P), X-Protein (BDV-X), Matrixprotein (BDV-M) und Glykoprotein (BDV-GP) verwendet.
Die Untersuchung zur Detektion von subgenomischer +ssRNA mit Spezifität für BDV-N, BDV-P, BDV-M, BDV-GP und BDV-L sowie genomischer RNA (-ssBDV-N) erfolgte mittels In-situ-Hybridisierung (ISH).
Die Untersuchungsergebnisse der histopathologischen Veränderungen entsprachen weitgehend denen früherer Studien über natürliche und experimentelle BDV-Infektionen. Alle untersuchten BDV-infizierten Pferde wiesen eine unterschiedlich ausgeprägte nicht-eitrige Meningoenzephalitis auf. Histopathologisch wurden mononukleäre perivaskuläre und parenchymatöse Infiltrate, Astrogliose, aktivierte Mikroglia sowie vereinzelt Joest-Degensche Einschlusskörperchen und neuronale Nekrosen beobachtet. Die Entzündungszellinfiltrate setzten sich aus Lymphozyten, Makrophagen und Plasmazellen zusammen, wobei Lymphozyten den größten Anteil darstellten.
Von Gruppe I zu Gruppe III wurde eine statistisch signifikante Zunahme der Astrogliose beobachtet. Dies entspricht den Ergebnissen früherer experimenteller Studien, die die Zunahme einer Astrogliose im fortgeschrittenen klinischen Stadium beschreiben.
Der Zelltropismus und die intrazelluläre Ausbreitung der nachgewiesenen BDV-spezifischen Proteine und deren subgenomischen RNAs waren, soweit bereits untersucht, mit den Ergebnissen früherer experimenteller Studien bei Labornagern vergleichbar.
In Bezug auf die intrazelluläre Verteilung der Proteine und der subgenomischen RNAs ergaben sich teils statistisch signifikante Unterschiede, die auf eine regulierte
Expression viraler Proteine und deren RNAs hindeuten, ähnlich wie diese bei experimentellen BDV-Infektionen bereits beschrieben wurde.
Die Expression von BDV-N und BDV-P scheint bei Pferden durch eine nukleäre Retention der entsprechenden mRNA im fortgeschrittenen Stadium natürlicher BDV-Infektionen reguliert zu werden. Darüber hinaus ergaben sich Hinweise auf ein unterschiedliches BDV-N/BDV-P-Verhältnis im Verlauf der natürlichen BDV-Infektion.
Eine vorwiegend nukleäre Lokalisation BDV-M-, BDV-GP- und BDV-L-spezifischer subgenomischer RNA deutet darüber hinaus auf einen Mechanismus zur restriktiven Expression der Strukturproteine BDV-M und BDV-GP sowie der viralen Polymerase (BDV-L) hin.
Generell sind sowohl der Krankheitsverlauf und die entzündlichen Veränderungen, als auch der Zelltropismus des BDV bei natürlichen infizierten Pferden mit den an experimentell infizierten Nagern gewonnenen Erkenntnissen vergleichbar. Die vorliegenden Untersuchungen ergaben, dass auch bei natürlich BDV-infizierten Pferden eine regulierte Expression viraler Proteine und deren RNAs vorliegt, und somit bei natürlichen BDV-Infektionen vermutlich vergleichbare Persistenzmechanismen vorliegen wie sie in experimentellen Studien bereits beschrieben wurden.
Allerdings weisen eine teils deutliche Heterogenität der untersuchten Pferde in Bezug auf den klinischen Verlauf, die pathomorphologischen Veränderungen und die Expression viraler Proteine und deren RNAs darauf hin, dass weitere Einflussfaktoren wie Varianz der Inkubationszeit, Virulenz des Feldvirus, Alter, Immunstatus und genetischer Hintergrund des Tieres einen wesentlichen Einfluss auf den Verlauf und das pathomorphologische Erscheinungsbild natürlicher BDV-Infektionen nehmen.
7 Summary
Expression profile of Borna disease virus specific proteins and subgenomic RNAs in naturally infected horses
Dorothee Anne Algermissen
Natural infections with Borna disease virus (BDV) in horses are known for over 200 years. Since experimental BDV-infections represent excellent models for the investigation of the virus-induced immunopathology, most of the current knowledge on the pathogenesis and the unique features of the causative agent, BDV, has been obtained from experimental in vitro- and in vivo-studies in rodents.
Aim of the present study was to correlate the findings of the experimental studies with the course of disease, the severity of inflammatory reactions as well as the expression profile of viral proteins and their corresponding viral RNAs in naturally BDV-infected horses. Furthermore, investigation of horses with different courses of disease should provide important insights to the regulation of BDV replication and mechanisms of viral persistence in naturally occurring infections.
For this retrospective study, brain samples of 23 naturally BDV-infected horses, collected between 1969 and 2008, were used. As far as preliminary reports where available, the horses showed an apparent infection with neurological symptoms characteristic for Borna Disease (BD). One horse displayed a chronic course of disease with recurrent neurological symptoms for over one year.
First of all, the histopathological lesions were evaluated, differentiating between inflammatory infiltrates as well as documenting activated astrocytes and microglial cells. The horses were divided into three groups (group I to III) according to the localization and the degree of histopathological changes in the hippocampal region.
This classification is based on the assumption that the time-dependent course of inflammatory reaction in naturally infected horses and adult Lewis rats is comparable.
Detection of BDV-specific proteins was performed by immunohistochemistry using specific antibodies for nucleoprotein (BDV-N), phosphoprotein (BDV-P), X-protein (BDV-X), matrixprotein (BDV-M) and glycoprotein (BDV-GP).
Viral subgenomic RNA specific for BDV-N, BDV-P, BDV-M, BDV-GP und BDV-L as well as genomic RNA (-ssBDV-N) were demonstrated by In-situ-hybridization (ISH).
The detected histopathological changes largely complied with previous studies of natural and experimental BDV-infections. All BDV-infected horses showed a nonpurulent meningoencephalitis of varying degree. Histopathologically, mononuclear perivascular and parenchymal inflammatory infiltrates, astrogliosis, activated microglial cells as well as scattered Joest-Degen inclusion bodies and neuronal necrosis were noted. Inflammatory infiltrates consisted of lymphocytes, macrophages and plasma cells, with lymphocytes being the most frequent cell type.
A statistically significant increase of astrogliosis from group I to group III was observed. This is similar with previous experimental studies showing an increase in advanced clinical stages of BD.
Cell tropism and intracellular distribution of detected BDV-specific proteins and their subgenomic RNAs were comparable with the results of previous experimental studies in rodents.
The intracellular distribution of the BDV-specific proteins and subgenomic RNAs showed partly statistically significant differences indicating a regulated expression of viral proteins and their RNAs, as described for experimental BDV-infections.
Expression of BDV-N and BDV-P in horses seems to be regulated by nuclear retention of corresponding mRNA in chronic stages of natural BDV infections.
Furthermore, the findings showed a different BDV-N/BDV-P ratio during the course of BDV infection. Predominantly nuclear localized BDV-M-, BDV-GP- and BDV-L-specific subgenomic RNAs point to a mechanism of restrictive nuclear export with subsequently regulated expression of the structural proteins BDV-M and BDV-GP as well as of the viral polymerase (BDV-L).
In general, the course of the disease and the inflammatory changes as well as the cell tropism of BDV in naturally infected horses are comparable with the biological behaviour of BDV in previous experimental studies. The present results showed that viral protein and RNA expression are tightly regulated in horses naturally infected with BDV and therefore comparable mechanisms of viral persistence seem to be operative in experimental and natural BDV infections.
However, heterogeneity in clinical course, pathomorphological changes and expression profile of viral protein and corresponding RNAs indicates that in horses further influencing factors, like variable incubation period, virulence of the field virus, as well as age, immune status and genetic background of the animals, seem to play a significant role in the course and pathomorphological appearance of natural BDV infection.
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