BUNDESÄRZTEKAMMER
Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft
ACE-Hemmer
Arzneimittel-Schnellinformationen des Bundesgesundheitsamtes (BGA)
BEKANNTGABEN
„1. Pauschalerstattungen für Ver- sandmaterial, Versandgefäße usw. sowie für die Versendung bzw. den Transport von Untersuchungsmaterial, Röntgenauf- nahmen, Filmfolien oder Szintigram- men”
4. Neuaufnahme der Nr. 7103:
„7103 Pauschalerstattung für Versand- material, Versandgefäße usw. sowie für die Versendung bzw. den Transport von Unter- suchungsmaterial einschl. der Kosten für die Übermittlung von Untersuchungsergeb- nissen der
- Laboratoriumsdiagnostik - Histologie
- Zytologie - Zytogenetik
je überwiesenen Untersuchungs-
fall 5,00 DM"
5. Streichung der Nrn. 7105 und 7110 6. Streichung der Zwischenüber-•
schrift 2. vor Nr. 7111
7. Änderung der Legenden und der Bewertungen der Nrn. 7111 und 7112:
„7111 Pauschalerstattung für Versand- material sowie für die Versendung bzw. den Transport von Röntgenaufnahmen und/
oder Filmfolien mit dokumentierten Unter- suchungsergebnissen bildgebender Verfah- ren, je Versand 5,00 DM"
„7112 Pauschalerstattung für Versand- material sowie für die Versendung bzw.
den Transport von Szintigrammen oder Langzeit-EKG-Datenträger, je Ver-
sand 2,50DM"
Bei Mitgabe von Röntgenaufnahmen, Filmfolien, Szintigrammen oder Langzeit- EKG-Datenträgem sind die Nrn. 7111 oder 7112 nicht berechnungsfähig.
8. Streichung der Zwischenüber- schrift 3. von Nr. 7113
9. Streichung der Nrn. 7113, 7114 und 7115
10. Änderung der Legende und der Bewertung der Nr. 7116:
„7116 Pauschalerstattung 424. entste- hender zusätzlicher Kosten bei Versendung bzw. Transport infektiösen Materials (z. B.
im Postdienst durch zusätzliche Frankie- rung als Wertbrief oder Wertpa- ket) 8,00 DM"
11. Streichung der Nr. 7117
12. Änderung der Zwischenüber- schrift 4. vor Nr. 7120:
"2. Pauschalerstattungen für die Ver- sendung bzw. den Transport von Briefen und/oder schriftlichen Unterlagen, Ko- stenpauschale für Telefax"
13. Änderung der Legenden der Nrn.
7120, 7121, 7122 und 7123:
„7120 Pauschalerstattung für die Ver- sendung bzw. den Transport von Briefen undloder schriftlichen Unterlagen bis 20 g (z. B. im Postdienst Standardbrief) oder für die Übermittlung eines Telefax 1,00 DM"
„7121 Pauschalerstattung für die Ver- sendung bzw. den Transport von Briefen und/oder schriftlichen Unterlagen bis 50 g (z. B. im Postdienst Kompakt-
brief) 2,00 DM"
„7122 Pauschalerstattung für die Ver- sendung bzw. den Transport von Briefen und/oder schriftlichen Unterlagen bis 500 g (z. B. im Postdienst Großbrief) . 3,00 DM"
„7123 Pauschalerstattung für die Ver- sendung bzw. den Transport von Briefen undloder schriftlichen Unterlagen bis 1000 g (z. B. im Postdienst Maxibrief) . 4,00 DM"
14. Einführung einer Anmerkung nach Nr. 7123:
„Kosten für die Versendung, den Trans-
Die Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft gibt nachfolgend zwei Arzneimittel-Schnellinformationen (ASI 9/93) des Bundesgesundheitsamtes wieder:
1. Schwere Leberschädigung durch ACE-Hemmer
„In der Bundesrepublik Deutschland sind inzwischen mehrere ACE-Hemmer zur Behandlung des hohen Blutdrucks oder einer Herzinsuffizienz zugelassen.
Einige von ihnen (Captopril, Enalapril, Lisinopril, Ramipril) werden bereits seit mehreren Jahren in der Therapie einge- setzt, andere (z. B. Benazepril, Cilazap- ril, Fosinopril, Perindopril, Quinapril und Trandolapril) stehen erst seit kurzem zur Verfügung.
Zu den bekannten und am häufigsten berichteten oder schwerwiegenden Ne- benwirkungen von ACE-Hemmern gehö- ren ein starker Blutdruckabfall bei Gabe der ersten Dosis (first dose effect), Hu- sten, Magen- und Darmstörungen, ZNS- Reaktionen wie Müdigkeit und Schwin- del, Blutbildveränderungen, Hautverän- derungen, Nierenfunktionsstörungen und Angioödeme. Auch Leberfunktionsstö- rungen traten im Zusammenhang mit ei- ner ACE-Hemmer-Behandlung auf. Die
port bzw. die Übermittlung laboratoriums- diagnostischer, histologischer, zytologischer oder zytogenetischer Untersuchungsergeb- nisse können für die Fälle nicht nach den Pauschalerstattungen Nm. 7120 bis 7123 berechnet werden, in denen die Nr. 7103 ab- gerechnet worden ist.
15. Änderung der Zwischenüber- schrift 5. vor Nr. 7130:
„3. Sonstige Pauschalerstattungen"
Die Vereinbarung tritt am 1. Januar 1994 in Kraft.
Anmerkung
Die o. g. Änderungen des Kapitels U - Pauschalerstattungen - gelten inhalts- gleich ab I. Januar 1994 für die Ersatzkas- sen-Gebührenordnung (E-GO) (Beschluß- Nr. 784 aus der 179. Sitzung der Arbeitsge- meinschaft Ärzte/Ersatzkassen am
21. 9. 1993). ❑
Produktinformationen weisen auf diese unerwünschten Wirkungen hin. Schwer verlaufende Leberfunktionsstörungen mit erheblicher Erhöhung der Aktivität der Leberenzyme und der Konzentration des Bilirubins im Serum sowie cholestatischer Ikterus und Leberentzündung sind bisher nicht häufig beschrieben worden.
In einem Einzelfallbericht wurde dem Bundesgesundheitsamt jetzt mitgeteilt, daß bei einer 73jährigen. Patientin im Verlaufe einer Behandlung mit Fosino- pril ein beschwerdefreier Ikterus auftrat, der nach wenigen Tagen Anlaß für eine Krankenhausaufnahme war. Es bestand keine extrahepatische Cholestase und die Leberentzündung war nicht virusbedingt.
Der Zustand der Patientin verschlechter- te sich und sie verstarb an einem Leber- versagen bei nekrotisierender Hepatitis.
Angaben über die Dauer der Behandlung mit Fosinopril und über eine Begleitme- dikation bei Auftreten der Nebenwirkung liegen nicht vor.
In einer dänischen Veröffentlichung (1) wird beschrieben, daß eine 74jährige Patientin wegen eines Ikterus mit Übel- keit und Juckreiz stationär aufgenommen wurde. Sie hatte zuvor wegen eines erhöh- ten Blutdruckes Captopril über einen Zeitraum von vier Wochen in der empfoh- lenen Dosierung eingenommen. Bei der
Deutsches Ärzteblatt 90, Heft 40, 8. Oktober 1993 (69) A1-2629
BEKANNTGABEN
Aufnahme bestanden anamnestisch keine Hinweise auf eine Herz- oder Leberer- krankung oder auf einen Alkoholmiß- brauch. Als weiteres Arzneimittel wurde Nitrazepam eingenommen. Bioptisch wurden eine Cholestase und fokale Le- berzellnekrosen festgestellt. Trotz Been- digung der Captopril-Einnahme ver- schlechterte sich der Gesundheitszustand und die Patientin verstarb im Leberkoma.
In einer weiteren Veröffentlichung werden bis 1992 publizierte Fälle zusam- mengestellt, in denen im Zusammenhang mit der Anwendung von ACE-Hemmern (Captopril, Enalapril und Lisinopril) he- patotoxische Reaktionen eingetreten wa- ren und für die geeignete Angaben für ei- ne Auswertung vorlagen (2). Bei sieb- zehn Patienten traten Leberfunktionsstö- rungen mit z. T. stark erhöhten Werten für Bilirubin, alkalische Phosphatase und Transaminasen auf, bei zwei von ihnen erneut nach Reexposition entweder mit dem gleichen oder mit einem anderen ACE-Hemmer. Andere mögliche Ursa- chen für die Auslösung einer Leberschä- digung bestanden bei den Patienten nicht. Alle Patienten erhielten eine Be- gleitmedikation, die aber als nicht ur- sächlich für die Nebenwirkungen angese- hen wurde. Am häufigsten, aber nicht in allen Fällen, trat ein cholestatischer Ikte- rus auf. In den Fällen, in denen eine Bi- opsie vorgenommen wurde, sind in der Mehrzahl eine Cholestase, z. T. auch zu- sätzlich nekrotische Veränderungen des Lebergewebes festgestellt worden. Die Leberfunktionsstörungen traten nach sehr unterschiedlich langen Behand- lungszeiträumen (fünf Tage bis zwölf Monate) auf, die Hälfte der Fälle inner- halb eines Monats, der Durchschnitt lag bei vierzehn Wochen. Eine Abhängigkeit von der Tagesdosis ergab sich aus diesen Fällen nicht, die Beschwerden traten bei den meisten Patienten bald nach Beginn der Behandlung oder nach einer Dosis- steigerung im Verlauf der Behandlung auf. Nach Beendigung der ACE-Hem- merbehandlung kam es bei fast allen Pa- tienten zur teilweise auch verzögerten Rückbildung. Einer der Patienten starb an den Folgen eines Leberversagens.
Bisher gibt es keine sichere Erkennt- nis über den Mechanismus der Leber- funktionseinschränkung und der Leber- zellschädigungen. Als Ursachen werden eine individuelle Überempfindlichkeit von Lebergewebe oder eine Beeinflus- sung des Prostaglandin- und Leuko- trienstoffwechsels diskutiert. Beim bishe- rigen Kenntnisstand ist anzunehmen, daß die leberschädigende Wirkung von ACE- Hemmern eine Eigenschaft aller Wirk- stoffe dieser Gruppe ist. Die im Zusam- menhang mit einer ACE-Hemmer-Be-
handlung auftretenden Leberfunktions- störungen können auch schwer verlaufen und tödlich sein, wenn die Einnahme des ACE-Hemmers nicht beendet wird. Sie sind offenbar reversibel, wenn bei Auf- treten eines Ikterus oder bei einem An- stieg der Leberenzymaktivitäten die Ein- nahme sofort beendet wird. Da in Einzel- fällen eine Kreuzreaktion auf verschiede- ne ACE-Hemmer festgestellt wurde, dür- fen in diesen Fällen auch keine anderen ACE-Hemmer gegeben werden."
Die Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft und das Bundes- gesundheitsamt bitten die Fachkreise, Beobachtungen über klinische Symptome einer Leberschädigung und Veränderun- gen von Leberenzymaktivitäten mitzutei- len. Die Nebenwirkungsberichte sollten den bisherigen Behandlungsverlauf ein- schließlich von Dosierungsänderungen darstellen, den Verlauf der Nebenwir- kung beschreiben und gegebenenfalls Hinweise auf eine Kreuzreaktivität zwi- schen verschiedenen ACE-Hemmern enthalten.
Ihre Erfahrungen und Beobachtun- gen können sie auf den im Deutschen Arzteblatt abgedruckten Berichtsbogen oder auch formlos mitteilen.
Literatur:
(1) Pedersen, J. H. et al., Videnskab og Prak- sis (1992) 2911
(2) Hagley, M. T., Hulisz, D. T. und Bums, C.
M., The Annals of Pharmacotherapy 27 (1993) 228
2. ACE-Hemmer und Lipidapherese:
Risiko von Schockreaktionen
„In einer früheren Arzneimittel- schnellinformation (Oktober 1992) hat das Bundesgesundheitsamt über wichtige Änderungen des Zulassungsstatus von ACE-Hemmern berichtet. Inhalt der Mitteilung war, daß bei Patienten, bei de- nen (Polyacrylnitrilmethallylsulfonat-) High-flux-Membranen bei Hämodialyse- oder Hämofiltrationsbehandlungen ver- wendet werden, nicht unter einer ACE- Hemmer-Behandlung stehen dürfen, oder die Dialysen und Hämofiltrationen müssen unter Verwendung anderer Membranen durchgeführt werden. Die Änderung des Zulassungsstatus von ACE-Hemmern war notwendig gewor- den, weil bei gleichzeitiger Dialyse- oder Hämofiltration und ACE-Hemmer-Be- handlung schwere anaphylaktoide Reak- tionen auftreten können.
Inzwischen sind Veröffentlichungen erschienen, in denen über anaphylak- toide Reaktionen bei Patienten berichtet wird, die ACE-Hemmer einnahmen und sich einer Lipidapherese unterzogen (1,
2, 3). Außerdem liegen dem Bundesge- sundheitsamt einige nicht publizierte Einzelfallberichte dazu vor. Bei der ex- trakorporalen Lipidapherese wird bei Kontakt des Plasmas mit stark negativ ge- ladenen Dextransulfat-Oberflächen Cho- lesterin adsorbiert. Auf diese Weise kön- nen schnell sehr hohe Konzentrationen von Cholesterin gesenkt werden.
In den dokumentierten Fällen traten bei den Patienten unmittelbar nach Rein- fusion des Plasmas die Symptome einer anaphylaktoiden Reaktion mit Blut- druckabfall, Atemnot, abdominellen Schmerzen, ödematöser Schwellung der Bindehaut und Tränenfluß auf. Die Sym- ptome verschwanden bei Unterbrechung der Lipidapherese und traten erneut auf, wenn sie fortgeführt wurde. Lipidaphere- sen nach kurzzeitiger Unterbrechung der ACE-Hemmer-Behandlung verliefen oh- ne Komplikationen.
Eine abschließende Klärung des Me- chanismus für die Auslösung dieser (indi- rekten) Wechselwirkung liegt noch nicht vor. Es wird der gleiche Mechanismus wie bei der Auslösung dieser Nebenwir- kung bei Dialysen und Hämofiltrationen angenommen. Danach wird nach Kontakt von Faktor XII mit stark negativ gelade- nen Oberflächen (z. B. High-flux-Mem- branen, Dextransulfat) das Kallikrein-Ki- nin-System aktiviert. Dadurch kommt es zur Bildung von Bradykinin, dessen Ab- bau durch das Enzym Kininase II (iden- tisch mit Angiotensin-Converting-Enzym, ACE) auf Grund der ACE-Hemmer- Wirkung blockiert ist. Die Folge ist die Auslösung der bekannten Wirkungen von Bradykinin.
Das Bundesgesundheitsamt macht die Fachkreise auf diese mögliche Komplika- tion bei mit ACE-Hemmern behandelten Patienten, die sich einer Lipidapherese unterziehen, aufmerksam und bittet um Berücksichtigung bei der Therapie mit ACE-Hemmern bzw. bei der Durchfüh- rung von Lipidapheresen. Darüber hinaus müssen alle Patienten mit ACE-Hemmer- Behandlung, die einer extrakorporalen Behandlung unterzogen werden, bei der es zu einem Blut- oder Plasmakontakt mit negativ geladenen Oberflächen kommt, besonders beobachtet werden und die In- dikation zur ACE-Hemmer-Behandlung muß streng gestellt werden."
Literatur:
(1) Schwarzbeck, A., DMW 118 (1993) 1000 (2) Keller, C. et al., The Lancet 341 (1993) 60 (3) Olbricht, C. J., Schaumann, D. und Fi-
scher, D., The Lancet 340 (1992) 908 Arzneimittelkommission der Deut- schen Ärzteschaft, Aachener Straße 233-237, 50931 Köln, Tel: 02 21/
40 04/5 20, Fax: 02 21/40 04/5 11. ❑
A1-2630 (70) Deutsches Ärzteblatt 90, Heft 40, 8. Oktober 1993
