N
eben der Therapie der Grunder- krankung sind in der Intensiv- medizin die Aufrechterhaltung lebenswichtiger Organfunktionen so- wie die Analgesie und Sedierung we- sentliche Bestandteile der Behand- lung (1). Die Notwendigkeit einer adä- quaten Analgosedierung in der Inten- sivtherapie ist unbestritten, allerdings gibt es kontroverse Ansichten über die verschiedenen Konzepte und deren Durchführung. Dies beinhaltet unter anderem die Wahl der Medikamente beziehungsweise Medikamentenkom- bination.Wesentliche Anforderungen an ein geeignetes Sedativum in der Intensiv- medizin sind eine große therapeuti- sche Breite, voraussagbare Pharmako- kinetik, gute Steuerbarkeit und hämo- dynamische Stabilität. Weiterhin soll- ten weder Kumulation, Tachyphylaxie, Immunsuppression oder Atemdepres-
sion induziert werden und endokrino- logische Regelkreise unbeeinträchtigt bleiben. Derzeit wird zwar kein kli- nisch gebräuchliches Medikament die- sen vielfältigen Anforderungen ge- recht, allerdings scheint Propofol ins- besondere im Bereich der Steuerbar- keit Vorteile gegenüber anderen Seda- tiva aufzuweisen.
Pharmakologie
Propofol (2,6-Diisopropylphenol) wur- de 1989 zunächst zur Einleitung und Aufrechterhaltung der Anästhesie beim Erwachsenen in die Klinik eingeführt.
Mitte der 1990er-Jahre erfolgte die Zu- lassung auch für die Sedierung von er- wachsenen Intensivpatienten. Für Kin-
der im Alter von weniger als 16 Jahren ist das Präparat in Deutschland hinge- gen nicht für die Intensivtherapie zu- gelassen.
Propofol beeinflusst die Transmissi- on an der Alpha-Untereinheit des GABAA-Rezeptors (GABA, „gam- ma-aminobutyric acid“) und hemmt die Freisetzung der exzitatorischen Aminosäure Glutamat. Darüber hin- aus hemmt Propofol den Natriumka- nal-abhängigen Natriumeinstrom in die Zelle. Aufgrund seiner hohen Li- pophilie verteilt es sich zügig aus dem Blut in zentrale Kompartimente und induziert hierdurch rasch eine hypno- tische Wirkung.
Der Abbau von Propofol erfolgt durch Glukuronidierung und Sulpha- tisierung in der Leber sowie CYP2B6.
Die inaktiven Metaboliten werden zu 88 Prozent renal eliminiert. Die Wirk- dauer der Substanz beträgt nach ein-
Das Propofol-
Infusionssyndrom
Klinik, Pathophysiologie und Therapie einer seltenen Komplikation
Frank Wappler
Zusammenfassung
Propofol (2,6-Diisopropylphenol) ist ein Hyp- notikum, das, neben der Einleitung und Auf- rechterhaltung der Anästhesie, seit vielen Jah- ren als Sedativum in der Intensivmedizin ver- wendet wird. In seltenen Fällen kann es unter der Sedierung mit Propofol zu schwerwiegen- den metabolischen Entgleisungen kommen, dem Propofol-Infusionssyndrom (PRIS). Das PRIS ist unter anderem charakterisiert durch Herz-Kreislauf-Störungen, Lactatacidose und Rhabdomyolyse. Die Letalität beträgt bis zu 85 Prozent. Jüngste Berichte belegen, dass es auch bei kurzzeitiger Applikation im Rahmen von Anästhesien zu metabolischen Veränderungen kommen kann. Die Pathophysiologie des Syn- droms ist bislang nicht geklärt, allerdings könnte eine durch Propofol bedingte Störung der mitochondrialen Fettsäurenoxidation mit Missverhältnis von Sauerstoffangebot und -verbrauch ursächlich sein. Weiterhin wurde postuliert, dass nicht nur das Propofol selbst die Klinik des PRIS auslöst, sondern die Kombi- nation mit endogen sowie therapeutisch zuge- führten Katecholaminen und/oder Glucocorti-
coiden eine wesentliche Rolle bei der Entwick- lung des Syndroms spielt. Die Therapie besteht in der unverzüglichen Beendigung der Propo- folapplikation sowie der symptomatischen Be- handlung von Herz-Kreislauf-Insuffizienz und metabolischen Störungen. Zur Prävention wird empfohlen, die Dosierung auf 4 mg/kg/h und die Anwendungsdauer auf maximal sie- ben Tage zu beschränken. Darüber hinaus soll- ten relevante Laborparameter wie Lactat eng- maschig überwacht werden.
Schlüsselwörter: Propofol, Analgetikum, Acido- se, Anästhesie, Infusionstherapie
Summary
Propofol infusion syndrome:
presentation, pathophysiology and therapy of a rare complication
Propofol (2,6-Diisopropylphenol) is used for the induction and maintenance of anaesthesia as well as for sedation at the intensive care unit. In rare cases propofol can induce severe metabolic disturbances, the so-called "propo-
fol infusion syndrome" (PRIS). This is character- ized by haemodynamic abnormalities, lactic acidosis and rhabdomyolysis, and carries a mortality of approximately 85 per cent. Recent reports suggest that even short-term adminis- tration of propofol can induce metabolic chan- ges in anaesthetized patients. The pathophy- siology of this syndrome is currently unclear, but a propofol mediated alteration of the mito- chondrial utilization of free fatty acids, associat- ed with an imbalance of energy demand and supply, may be causal. It has been speculated that a combination of high-dose propofol with endogenous as well as exogenously administer- ed catecholamines and/or glucocorticoids may act as a trigger. Treatment of PRIS consists of immediate cessation of propofol administra- tion, and correction of haemodynamic and me- tabolic abnormalities. In order to minimize the risk of PRIS, propofol doses should be limited to < 4 mg/kg/h for a maximum of seven days.
Furthermore, relevant laboratory parameters, such as lactate, should be monitored regularly.
Key words: propofol, analgesia, acidosis, an- aesthesia, infusion therapy
Klinik für Anästhesiologie (Direktor: Prof. Dr. med. Frank Wappler), Krankenhaus Köln-Merheim
maliger Injektion 4 bis 6 min, die Eli- minationshalbwertzeit circa 180 bis 240 min. Im Rahmen der Analgosedie- rung wird Propofol jedoch kontinuier- lich über eine längere Zeit zugeführt.
Die Eliminationshalbwertzeit kann daher bei Intensivpatienten deutlich verlängert sein.
Um dieser Besonderheit Rechnung zu tragen, wurde als pharmakokineti- scher Parameter für die Steuerung der Therapie die „Kontext-sensitive Halb- wertzeit“ definiert. Diese beschreibt die Zeit nach der Beendigung einer kontinuierlichen Infusion, innerhalb derer die Plasmakonzentration der Substanz auf die Hälfte abfällt. Für Propofol wurden hierbei vergleichs- weise vorteilhafte Werte bestimmt. So beträgt die Kontext-sensitive Halb- wertzeit nach achtstündiger Infusions- dauer 40 min, wohingegen Midazolam doppelt so lange benötigt, um auf eine 50-prozentige Plasmakonzentration ab- zufallen.
Sedierung auf der Intensivstation
Aufgrund der günstigeren Pharmako- kinetik wird Propofol mit steigender Frequenz zur Sedierung eingesetzt. So ergab eine Umfrage auf europäischen Intensivstationen, dass neben der eta- blierten Anwendung von Midazolam insbesondere Propofol bei erwachse- nen Patienten verwendet wurde (2).
Im Vergleich beider Substanzen er- wies sich Propofol gegenüber Midazo- lam als überlegen (3). So war einer- seits die Beatmungsdauer nach Propo- fol kürzer, andererseits konnten die Patienten nach Beendigung der Gabe von Propofol schneller extubiert wer- den als nach Midazolam. Für beide Substanzen wurde in den Studien eine vergleichbare Sicherheit ermittelt. Als nachteilig erwiesen sich hingegen die höheren Kosten von Propofol sowie die präparationsbedingt erhöhten Tri- glyceridspiegel.
Für die pädiatrische Intensivmedi- zin liegen keine kontrollierten Unter- suchungen hinsichtlich der Effekti- vität und der Sicherheit von Propofol vor. Ungeachtet dieser Tatsache hat sich die Sedierung mit Propofol in der
pädiatrischen Intensivbehandlung in den vergangenen Jahren zunehmend etabliert. So belegen die Resultate ei- ner kürzlich publizierten Umfrage, dass auf 47 Prozent britischer und 61 Prozent nordamerikanischer pädiatri- scher Intensivstationen mit Propofol sediert wird (4).
Propofol-
Infusionssyndrom
Im Jahr 1990 wurden fünf Fälle von fa- talen Komplikationen während der Langzeitsedierung mit Propofol publi- ziert (5). Alle Kinder litten unter In- fektionen der oberen Luftwege und erhielten hohe Dosierungen von Pro- pofol (> 7,5 mg/kg/h) über einen mehrtägigen Zeitraum. In diesen Fäl- len zeigten sich kardiovaskuläre Stö- rungen mit Blockierungen der AV- Überleitung sowie Fieber und eine
metabolische Acidose. Die Autopsie zweier Kinder wies fettige Infiltratio- nen der Leber nach.
Ein weiteres Kind konnte bei Asy- stolie nach zweitägiger Propofolsedie- rung erfolgreich reanimiert werden (6). Außerdem kam es zu einer schwe- ren Rhabdomyolyse mit Kreatinkina- sewerten > 100 000 U/L. Ein akutes Nierenversagen wurde erfolgreich mit einer Dialyse therapiert. Hieraus wur- de geschlossen, dass eine Dialyse ein
wesentlicher therapeutischer Ansatz bei durch Propofol ausgelösten Kom- plikationen sein könnte.
Bis 1998 wurden 20 Fälle von schweren Komplikationen mit einer Mortalität von 85 Prozent unter Lang- zeitsedierung mit Propofol publiziert.
Die Analyse der Fälle legte den Schluss nahe, dass es sich hierbei um eine spezifische Nebenwirkung von Propofol bei der Langzeitsedierung handelt (7). Die führenden Symptome sind in der Tabelle dargestellt.
Die hohe Mortalität des Propofol- Infusionssyndroms (PRIS) scheint in erster Linie durch schwerwiegende kardiovaskuläre Störungen bedingt zu sein. In mehreren Kasuistiken wurde über profunde kardiale Störungen bei Langzeitapplikation von Propofol be- richtet (8–11). In diesen Fällen zeigten sich komplexe EKG-Veränderungen, wie Überleitungsstörungen, Verbrei- terung der QRS-Komplexe und Bra-
dyarrhythmien sowie linksventrikulä- re Funktionsstörungen (9). Darüber hinaus wurden laborchemische Verän- derungen, wie exzessive Anstiege der Kreatinkinase (CK), der CK-MB und des kardialen Troponins beobachtet.
In zwei Fällen konnten im Herzmus- kelpräparat degenerative Verände- rungen mit akuter Entzündungsreak- tion sowie Einschlüssen von Makro- phagen und Neutrophilen diagnosti- ziert werden (12).
´ Tabelle 1
Symptome des Propofol-Infusionssyndroms (die Häufigkeitsangaben beziehen sich auf die von Bray RJ publizierten Kasuistiken [7]). Die Mortalität des Syndroms beträgt anhand der vorgelegten Fallberichte 85 Prozent.
Symptome Häufigkeit (%)
Herzinsuffizienz und -rhythmusstörungen, neu aufgetretene Blockbilder 90 Hepatomegalie; Fettinfiltration (bei Autopsie oder Biopsie) 82 (100)
Lactatacidose 88
Lipämisches Plasma 91
Rhabdomyolyse, erhöhte Kreatinkinase im Serum, Myoglobinämie und
Myoglobinurie n. d.
Niereninsuffizienz mit Hyperkaliämie n. d.
Hyperthermie n. d.
n d.: nicht definiert
Weiterhin wurden in eini- gen Fällen schwere Rhab- domyolysen der Skelettmus- kulatur mit akuten Nekro- sen, Zellschwellung, Verlust der Querstreifung und Vakuo- lisierung der Zellen nachge- wiesen (8, 12). Als Folge der Schädigung der Skelettmus- kulatur stieg die Konzentra- tion der Kreatinkinase im Se- rum massiv an (8, 9, 13).
Dies könnte neben einer di- rekten renalen Schädigung die Entwicklung eines aku- ten Nierenversagen begün- stigt haben.
Ein weiteres Hauptsym- ptom ist die Lactatacidose, die sich bereits nach weni- gen Stunden als erstes Anzei- chen eines sich entwickeln- den PRIS manifestieren kann (14). Ursächlich hierfür ist vermutlich eine zelluläre Im- balance zwischen Energiean- gebot und -bedarf (15), die auf einer Störung der mito- chondrialen Fettsäurenoxida- tion beruhen könnte.
Während zunächst über mit Propofol assoziierte Kom- plikationen im Rahmen der Langzeitsedierung berichtet wurde, häufen sich die Hin- weise, dass es auch während der Anästhesie zu schwerwie- genden metabolischen Stö- rungen bei Propofolgabe kom- men kann (9, 10, 14, 16–18).
In aktuellen Publikationen wurde über Lactatacidosen ohne weitere Anzeichen ei- nes PRIS nach drei- bis sechsstündiger Propofolgabe berichtet (14, 17, 18). In ei-
nem kürzlich publizierten Fall kam es neben der Lactatacidose zu Zeichen der Rhabdomyolyse mit einem deutli- chen Anstieg der Kreatinkinase (16), die hämodynamischen Parameter blie- ben stabil. Nach Beendigung der Pro- pofolinfusion normalisierte sich die Symptomatik spontan.
Auch die wiederholte Propofolgabe kann offenbar ein PRIS auslösen. So wurde von einem dreijährigen Kind berichtet, das zunächst für 15 Stunden
eine Propofolinfusion erhielt und ei- ne schwere kombinierte Acidose ent- wickelte (10). Bei Verdacht auf ein PRIS wurde die Infusion beendet und die Sedierung mit Midazolam und Fentanyl aufrechterhalten. Hierunter stabilisierte sich das Kind zügig. We- gen unzureichender Sedierungstiefe wurde erneut Propofol kontinuierlich zugeführt und nach achtstündiger In- fusion traten komplexe Herzrhyth- musstörungen auf, die letal endeten.
Pathophysiologie des PRIS
Die Pathophysiologie des PRIS ist offenbar multifaktoriell und bislang nicht in allen Einzelheiten geklärt. Al- lerdings gibt es Hinweise auf kom- plexe Störungen des mitochondrialen Fettsäurenmetabolismus mit Entkopp- lung der Atmungskette. Die Folge ist eine unzureichende Energiebereitstel- lung mit konsekutivem Zelluntergang bei erhöhtem Energiebedarf (19).
So wurden bei einem zweijährigen Jungen mit PRIS signifikante Er- höhungen von Carnitin, C5-Acylcar- nitin und Malonyl-Carnitin im Serum nachgewiesen (20). Malonyl-Carnitin inhibiert die Carnitin-Palmityl-Trans- ferase, die als Transportprotein für langkettige Fettsäuren in die mito- chondriale Matrix fungiert (Grafik 1).
Die Folge ist eine unzureichende Fettsäurenoxidation mit mangelnder Bereitstellung energiereicher Phos- phate (ATP).
C5-Acylcarnitin blockiert den Kom- plex II der Atmungskette und kann so ebenfalls zu einer Störung der Ener- giebereitstellung führen, die das klini- sche Bild des PRIS provozieren könn- te (Grafik 2).
Unklar ist, ob Propofol selbst oder möglicherweise ein Metabolit Trigger des PRIS ist (21). So wurde im Serum eines Patienten mit den klinischen Zeichen des Syndroms eine Substanz (von den Autoren als Faktor X be- zeichnet) nachgewiesen, die zu einer verminderten Aktivität der Zytochrom- oxidase C geführt haben könnte. Ein Mangel dieser Zytochromoxidase wür- de eine Suppression des Komplexes IV der mitochondrialen Atmungskette in- duzieren (Grafik 3).
Bei Patienten mit genetischen De- fekten der Acyl-CoA-Dehydrogenase ist die Fettsäurenoxidation gestört.
Das klinische Bild ist dem des PRIS vergleichbar (22). Ausgelöst wird das Syndrom durch physischen Stress oder als Begleitsymptomatik schwerer Er- krankungen. Allerdings ist dieser ge- netische Defekt sehr selten und eine direkte Beziehung zur Klinik des PRIS bislang nicht belegt.
Außerdem wurde diskutiert, dass Kinder in der Frühphase der intensiv- medizinischen Behandlung häufig kei- Schematische Darstellung der mitochondrialen Fettsäu-
renoxidation. Propofol führt zu einem Anstieg von Ma- lonyl-Carnitin, das die Carnitin-Palmityl-Transferase (CPT) inhibiert. Die Folge ist eine Störung des Transports lang- kettiger Fettsäuren und nachfolgend eine mangelnde Bereitstellung energiereicher Phosphate (ATP).
Grafik 1
Die Atmungskette ist in der inneren Membran der Mito- chondrien lokalisiert. Sie ist ein Multienzym- und Proto- nentransportsystem, das der Gewinnung von energierei- chen Substraten dient. Im Komplex II wird der Wasser- stofftransport katalysiert. Bei erhöhtem C5-Acylcarnitin wird diese Reaktion gehemmt.
Grafik 2
ne ausreichende Kalorienzufuhr er- halten, und bei entsprechender Dispo- sition die Umstellung auf den Fettab- bau das PRIS auslöst. Die Tatsache, dass Erwachsene größere Kohlenhy- dratspeicher haben als Kinder und in der Regel geringere Propofoldosie- rungen für die Sedierung benötigen, könnte erklären, warum das PRIS sel- tener beim Erwachsenen vorkommt.
Somit wäre eine frühzeitige und adä- quate Kohlenhydratzufuhr möglicher- weise eine sinnvolle präventive Maß- nahme.
Weiterhin besteht die Möglichkeit, dass nicht ausschließlich Propofol Auslöser dieser Komplikation ist, son- dern viele unterschiedliche Faktoren ursächlich sein könnten (15). Kürzlich wurde die Hypothese aufgestellt, dass ein inflammatorisches Syndrom mit erhöhter Produktion von Zytokinen sowie Katecholaminen und Cortico- steroiden die Voraussetzung für die kardialen und skelettmuskulären Dys- funktionen darstellen könnte (Grafik 4). Die hochdosierte Gabe von Propo- fol sowie die externe Zufuhr von Ka- techolaminen und Corticosteroiden würden nach dieser Annahme gemein- sam die Symptomatik auslösen. Als Beleg für diese Hypothese wurden 14 Fallberichte herangezogen. Bei kriti- scher Durchsicht dieser Kasuistiken zeigt sich jedoch, dass es in einigen Fällen primär zum PRIS kam und Ka- techolamine und/oder Glucocorticoi- de erst im Rahmen der Therapie appli- ziert wurden (12). In anderen Fällen wurden zur Katecholamin- oder Glu-
cocorticoidtherapie hingegen keine Angaben gemacht (23). Darüber hin- aus wurden lediglich Fallberichte er- wachsener Patienten ausgewertet. Die Ursache für das PRIS bei Kindern blieb in der Analyse unberücksichtigt.
Dieses schließt zwar den dargestellten Pathomechanismus nicht grundsätz- lich aus, allerdings könnten auch ande- re bislang unbekannte Faktoren eine wesentliche Rolle beim PRIS spielen.
Faktoren, die PRIS begünstigen
Bislang sind zwei Faktoren als wesent- lich zur Auslösung des PRIS identi- fiziert worden: die hochdosierte und die langfristige Applikation von Pro- pofol. In nahezu allen Fällen des PRIS wurden sehr hohe Dosierungen (7,4 bis 10 mg/kg/h) von Propofol zur Se- dierung verwendet (5, 8, 11, 13, 20, 21). Hierbei sollte bedacht werden, dass nicht nur die mittlere Dosierung relevant sein könnte, sondern auch die verwendeten Maximaldosierungen von Propofol. So wurden in Einzel- fällen weit höhere Dosierungen app- liziert (9, 10). Insofern ist ungeklärt, ob die kontinuierliche hohe oder die maximal verwendete Propofoldosis die entscheidende Rolle spielt. Es ist denkbar, dass Propofol (teilweise
in supraanästhetischen Dosierungen) nicht nur zur Sedierung benutzt wur-
de, sondern – zumindest in ei- nigen Fällen – zur Therapie eines Status asthmaticus oder zur Steuerung eines erhöhten intrakraniellen Drucks (12, 13, 23). Letzteres könnte die Häufung des PRIS bei neu- rochirurgischen Patienten er- klären.
In einer retrospektiven Analyse von 67 erwachse- nen, neurochirurgischen Pa- tienten, die beatmet und se- diert wurden, starben sieben unter den Zeichen eines PRIS (8). Der mittlere Pro- pofolbedarf bei den verstor- benen Patienten lag bei 6,5 mg/kg/h. 60 Patienten ohne PRIS erhielten hingegen ei- ne mittlere Dosis von 4,8 mg/kg/h. Darüber hinaus wurde den PRIS-Patienten Propofol für eine sig- nifikant längere Dauer zugeführt. Ins- gesamt erhielten die PRIS-Patienten Propofol in Dosierungen über 5 mg/
kg/h für im Mittel länger als 58 Stunden.
Die Entwicklung dieses Syndroms ist somit offenbar auch von der Zeitdauer der Applikation abhängig.
Neue Publikationen belegen je- doch, dass auch nach kürzerer Appli- kationsdauer metabolische Komplika- tionen bis hin zum Vollbild des PRIS auftreten können (9, 10, 14, 17, 18). In einem Fall zeigten sich Zeichen eines PRIS nach fünfstündiger Propofolga- be (17). Allerdings litt das Kind an ei- ner Arthrogryposis multiplex congeni- ta (angeborene Erkrankung mit sym- metrischen Gelenkfehlstellungen und -versteifungen). Außerdem bestand ein Defekt des Komplexes IV der At- mungskette mit verminderter Akti- vität der Zytochromoxidase. Dies er- gab eine diagnostische Muskelbiopsie.
In anderen Fällen wurden nur einzel- ne Symptome wie eine Lactatacidose beobachtet (14, 18). In zwei aktuellen Fallberichten mit exzessiven Propofol- dosierungen von 16 mg/kg/h (9) bezie- hungsweise 20 mg/kg/h (10) verlief das PRIS fatal. Dies unterstützt die An- nahme einer dosisabhängigen Auslö- sung des Syndroms.
Die einmalige oder kurzzeitige Pro- pofolgabe, wie beispielsweise für kur- ze diagnostische Eingriffe, scheint hin- Der Komplex IV der Atmungskette katalysiert den Elek-
tronentransport von Zytochrom C auf Sauerstoff. Der in einem Fall von PRIS gefundene Faktor X könnte zu einer verminderten Aktivität der Zytochromoxidase C mit nachfolgender Blockade des Transportsystems geführt haben (21).
Zyto- chromoxidase C
Propofol/
Faktor X NAD+
NADH + H+
H2O 2 H++ O2
O2- 2 e- + O2 FAD FADH2
6 H+ 2 H+ 2 H+ 2 H+ I
II
III IV
Mitochondrienmembran
1 2
1 2 Grafik 3
Therapieempfehlungen beim Propofol- Infusionssyndrom (modifiziert nach 19) Sofortige Beendigung der Propofolzufuhr Umstellung der Sedierung auf alternative
Hypnotika, z. B. Midazolam Azidosekorrektur
Herz-Kreislauf-Stabilisierung mit Volumengabe und/oder Katecholaminen/Phosphodiesterase- Inhibitoren
Bei therapierefraktären Bradykardien Schritt- macherstimulation
Hämofiltration/-dialyse
Ausreichende Kalorienzufuhr in Form von Kohlenhydraten
Kasten
gegen unproblematisch zu sein. So wurden bislang keine PRIS-Fälle nach kurz währender Hypnose oder Sedie- rung bekannt.
Therapie
Die Beendigung der Propofolzufuhr ist die erste und wichtigste Maßnahme bei Verdacht auf ein PRIS (Textka- sten). Die Sedierung muss mit anderen Hypnotika, wie Benzodiazepinen, wei- tergeführt werden. Darüber hinaus ist nur eine symptomatische Therapie, wie der Ausgleich der metabolischen Acidose oder die aggressive Thera- pie hämodynamischer Symptome mit Gabe von Katecholaminen oder Phos- phodiesterase-Inhibitoren, möglich. Zu- sätzlich ist eine adäquate Volumensub- stitution indiziert. Bei therapierefrak- tärer Bradykardie ist der Einsatz eines passageren Schrittmachers eine Ulti- ma Ratio.
In einigen Fällen hat sich die Hämo- filtration beziehungsweise die Dialyse zur Stabilisierung der Hämodynamik sowie die Korrektur des metaboli- schen Status bewährt. Ferner wurden bei Kindern die hochkalorische Er- nährung sowie eventuelle Glukagon- Gaben zur Optimierung des Metabo- lismus empfohlen.
Prävention
Die Arzneimittelkommission der deut- schen Ärzteschaft hat darauf hinge- wiesen, dass Propofol bei der länger- fristigen Sedierung von schwer kran- ken Patienten „nur mit Vorsicht und kontrolliert eingesetzt werden sollte“
(24). Dies beinhaltet einerseits die Beschränkung der Dosierung auf 4 mg/kg/h und andererseits eine Anwen- dungsdauer von maximal sieben Ta- gen. Außerdem wird eine engmaschige Überwachung des Säure-Basen-Haus- halts sowie von Rabdomyolyse-Para- metern empfohlen.
In den S2-Leitlinien zur „Analgesie und Sedierung in der Intensivmedi- zin“ der Deutschen Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin wird weiterhin darauf hingewiesen, Propofol zur Reduktion der notwendi- Grafik 4
Pathophysiologie des Propofol-Infusionssyndroms (PRIS)
Die kritische Erkrankung stellt die Grundlage für die Entwicklung für das PRIS dar. Hochdosiertes Pro- pofol, Katecholamine und/oder Glucocorticoide sind Triggerfaktoren. Proinflammatorische Zytokine vermitteln über eine Aktivierung des sympathischen Systems eine Ausschüttung von endogenen Katecholaminen und Glucocorticoiden. Der persistierende proinflammatorische Status mit Hypermeta- bolismus führt zu einer progressiven Organdysfunktion, insbesondere von Herz- und Skelettmuskula- tur, mit der Folge von Rhabdomyolyse, metabolischer Acidose und akutem Nierenversagen. Modifiziert nach (15)
gen Dosierungen regelhaft mit ande- ren Sedativa/Analgetika zu kombinie- ren und ein adäquates Dosierungs- schema anzuwenden (1).
Offene Fragen
Aus den dargestellten Theorien zur Pathophysiologie wird ersichtlich, dass es gegenwärtig sowohl an einer befrie- digenden Erklärung zur Ätiologie so- wie zu den notwendigen Faktoren für die Auslösung des Syndroms mangelt.
Es ist darüber hinaus wichtig zu wis- sen, wie häufig das PRIS tatsächlich auftritt. So scheint die Zahl der PRIS- Fälle im Vergleich zur Häufigkeit des Einsatzes von Propofol äußerst gering zu sein; präzise Zahlen liegen bislang jedoch nicht vor.
Wünschenswert wäre eine randomi- sierte, doppelblinde und multizen- trisch durchgeführte Studie mit dem Ziel, die Rate an Nebenwirkungen und Komplikationen von Propofol gegenüber einem alternativen Anal- gosedierungsregime zu prüfen.
In einem Brief von Goodale wur- den US-amerikanische Ärzte über ei- ne solche Studie informiert, in der über das klinische Ergebnis bei intensivpflichtigen Kindern unter ver- schiedenen Analgosedierungskonzep- ten berichtet wird (25). Hierbei zeigte sich in einer Gruppe, die Propofol 2 Prozent erhielt, eine signifikant höhe- re Mortalität (11 Prozent) als unter Propofol 1 Prozent (8 Prozent) oder einem alternativem Konzept (4 Pro- zent). Allerdings liegen keine Infor- mationen über die Patientenauswahl und die Vergleichbarkeit der Grup- pen, das Studiendesign, die Erkran- kungsschwere und andere Parameter vor. Eine abschließende Bewertung ist ohne diese Informationen jedoch nicht möglich, und eine Offenlegung aller Daten in einem „peer review“-Journal ist wünschenswert.
Manuskript eingereicht: 18. 7. 2005, revidierte Fassung angenommen: 31. 8. 2005
Prof. Wappler hat Drittmittel von Fresenius Kabi und AstraZeneca erhalten.
❚Zitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2006; 103(11): A 705–10
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Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. med. Frank Wappler Klinik für Anästhesiologie Krankenhaus Köln-Merheim Ostmerheimer Straße 200, 51109 Köln E-Mail: wapplerf@kliniken-koeln.de
AUSGEWÄHLT UND KOMMENTIERT VON H. SCHOTT AUSGEWÄHLT UND KOMMENTIERT VON H. SCHOTT
MEDIZINGESCHICHTE(N))
Gesunde Lebensführung Mittagsschlaf ungesund
Zitat: „Von dem Schlaffe um Mittag. Meyde um Mittag den Schlaff, oder doch schlaffe nicht lang./ Reissen im Kopffe, und Hitze, Schnupffen und Müßiggang/
Bleiben dir nimmer weit, schläffst du zur Mittagszeit.“
„(De somno meridiano. Sit brevis, aut nullus, tibi somnus meridianus./ Febris, pigrities, capitis dolor atque catarrhus, / Haec tibi proveniunt ex somno meridiano.)“
Aus dem „Regimen sanitatis Salernitanum“ (12. Jahrhundert); siehe „Das Medizinische Lehrgedicht der Hohen Schule zu Salerno (Regimen sanitatis Salerni)“. Aus dem Lateinischen [...] von Paul Tesdorpf und Therese Tesdorpf- Sickenberger. Stuttgart; Leipzig: Kohlhammer 1915, Seite 19 beziehungsweise 66. – Dieses berühmte Lehrgedicht steht in der Tradition der antiken Diätetik (Lehre von der gesunden Lebensführung). Es wurde in der Blütezeit der Schule von Salerno verfasst und um 1300 von dem katalanischen Arzt Arnaldus von Villanova (1225–1311) neu gefasst und kommentiert. Es diente dann als Vorbild für unzählige volkstümliche Gesundheitsratgeber bis weit in die Neuzeit hinein. Manche Ratschläge haben sich bis heute als Sprichwörter erhalten.
