Archiv "Pathophysiologie, Klinik und prognostische Bedeutung der Hyperlipoproteinämien" (13.03.1980)

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Die degenerativen Herz- und Gefäß- krankheiten sind die führenden To- desursachen in den Industrielän- dern. Hierbei gibt es keine Unter- schiede zwischen Ost und West und keine Unterschiede zwischen den verschiedenen Regierungs- und Staatsformen. In Europa besteht allerdings ein Gefälle der gefäßbe- dingten Mortalität von Nord nach Süd. Die höchsten Mortalitätsraten haben die skandinavischen Länder, Großbritannien, vor allem aber Finn- land. Zwar zeichnete sich in den letzten Jahren mit dem Rückgang der Sterblichkeit an kardiovaskulä- ren Erkrankungen ein ermutigender Trend ab (19)"), aber immer noch liegen die degenerativen Herz- und Gefäßkrankheiten als Todesursache an der Spitze.

Pathologisch-anatomisches Sub- strat dieser Krankheiten ist die Athe- rosklerose. Ihr Verlauf ist weitge- hend topographisch bestimmt. Be- sonders schwerwiegend ist die Ma- nifestation der Atherosklerose an den Herzkranzgefäßen. Anlage, Bau und Kaliber dieser Gefäße machen sie für atherosklerotische Durchblu- tungsstörungen frühzeitig anfällig.

Bevor sich Mangeldurchblutungen im Bereich des Gehirns, des Abdo- mens oder der Gliedmaßen entwik- keln können, haben Herzinfarkt oder koronarbedingte Herzinsuffizienz nicht selten das Schicksal eines Menschen bestimmt.

Daher haben die koronare Herz- krankheit und die sie verursachen- den Faktoren bei der Risikoabschät- zung einen besonderen Stellenwert.

Durch epidemiologische Untersu- chungen wurden Bedingungen identifiziert, die Kollektive mit früh- zeitigen atherosklerotischen Kom- plikationen gegenüber symptomfrei- en Kontrollen aufweisen. Eine Rang- ordnung, die die Lokalisation der atherosklerotischen Veränderungen berücksichtigt, ist auf Tabelle 1 wie- dergegeben.

Das koronare Risiko von Menschen mit Störungen des Lipidstoffwech- sels ist heute relativ gut bekannt. Zu dieser Erkenntnis trugen Untersu- chungen bei, die eine differenzierte Betrachtung der im Plasma nach- weisbaren Lipide ermöglichen. Die Hyperlipoproteinämien gehören mit der arteriellen Hypertonie und dem Zigarettenrauchen zu den Risikofak- toren 1. Ordnung. Zu den Risikofak- toren 2. Ordnung gehören Diabetes mellitus, Übergewicht, Bewegungs- mangel und für bestimmte Gefäßbe- zirke die Hyperurikämie. Auch

„Streß" wird immer wieder als Risi- kofaktor vermutet, doch ist eine Quantifizierung dieses Phänomens schwierig.

Einzelne Risikofaktoren dürfen im Krankheitsgeschehen im allgemeinen nicht isoliert betrachtet werden.

Die engen Beziehungen zwischen Fettstoffwechselstörun- gen und prognostisch ernsten Gefäß- und Organleiden durch epidemiologische, experimen- telle und klinische Befunde sind eindeutig gesichert. Be- sondere Aufmerksamkeit ist bei familiärer Häufung koronarer Herzkrankheiten gebo- ten. Bei Herzinfarkt in jugendlichem Alter muß nach einer familiären Hypercholesterin- ämie gesucht werden. Extrem gefährdet sind homozygote Merkmalsträger. Für die Pra- xis ist die eigene und familiäre Anamnese wichtig. Zahlreiche Formen von Hyperlipoprote- inämien sind erworben und beruhen auf Ernährungsfeh- lern. Auch diese Formen gehen mit erhöhtem kardiovas- kulärem Risiko einher. Die prognostische Bedeutung er- höhter HDL-Cholesterinkon- zentrationen als Schutzfaktor der Arteriosklerose ist noch unsicher.

Aufgrund epidemiologischer Unter- suchungen wissen wir heute, daß viele Menschen mehrere Risikofak- toren aufweisen.

Beim Vorhandensein mehrerer Risi- kofaktoren steigt die lnzidenz an kardiovaskulären Erkrankungen ku- mulativ (Darstellung 1).

Fettstoffwechselstörungen können jedoch auch richtungweisend für eine sehr viel höhere Risikoeinschät- zung sein.

Zu diesen Störungen gehören fami- liäre Formen der Hyperlipoprotein- ämien, deren klinische-Charakteristi- ka dargestellt werden. Abgrenzung und Verständnis dieser nicht selte- nen Leiden wird durch die Kenntnis von Physiologie und Pathophysiolo- gie des Stoffwechsels der Plasmali- poproteineermöglicht.

Die in Klammern stehenden Ziffern bezie- hen sich auf das Literaturverzeichnis des Sonderdrucks

Pathophysiologie, Klinik

und prognostische Bedeutung der Hyperlipoproteinämien

Gotthard Schettler

Aus der Medizinischen Universitätsklinik (Geschäftsführender Ärztlicher Direktor:

Professor Dr. med. Dr. h. c. mult. Gotthard Schettler)

und dem Klinischen Institut zur Erforschung des Herzinfarktes, Heidelberg

DEUTSCHES ÄRZTEBLATT

Heft 11 vom 13. März 1980

661

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Tabelle 1: Rangordnung der Riskofaktoren

für die koronare Herzkrankheit

(9 für die Apoplexie

(i)

für die arterielle Verschluß- krankheit der Extremitäten

0

Hyperlipoproteinämie

® Diabetes mellitus (1) Hyperurikämie

® (indirekt) Adipositas C) Hypertonie

Ischämische Herzkrankheit (D Diabetes mellitus

® Adipositas

(1) Zigarettenrauchen C) Hyperlipoproteinämie C) Diabetes mellitus

185 — 335 Diabetes — Hypertonie Zigaretten

185 — 335 135 — 335 185 — 335 mg % Chol.

Darstellung 1: Kardiovaskuläres Risiko in Beziehung zu Serum-Cholesterin Zigarettenrauchen. Blutdruck und Diabetes

") Bei elektrokardiographischern Hinweis auf eine linksventrikufäre Hypertrophie erhoht sich das Risiko noch einmal erheblich (nach 18jährigen Verlaufsbeobachtungen an Männern der Framingham Studie)

Aktuelle Medizin Hyperlipoproteinämie

Pathophysiologie des Fettstoffwechsels

Die Bestimmung von Triglyzeriden und Cholesterin im Serum gehört zu den Routineuntersuchungen in der ärztlichen Praxis. Diese Fette schwanken bei Stoffwechselgesun-

den während des ganzen Lebens in relativ engen Grenzen. Sie sind ab- hängig von der Ernährung und dem Gleichgewicht zwischen Synthese und Abbau. Fette sind im wäßrigen Milieu des Blutes unlöslich und kommen daher ausschließlich pro- teingebunden vor. Die Löslichkeit

dieser Lipoproteine wird dadurch vermittelt, daß die hydrophoben Li- pide einen-Kern bilden, der von Pro- teinen, Phospholipiden und Chole- sterinestern umhüllt wird. Nach ihrer Dichte lassen sich die Lipoproteine in der Ultrazentrifuge in vier Haupt- klassen trennen: Chylomikronen,

Very-low-densitiy-Lipoproteine (VLDL), Low-density-Lipoproteine (LDL) und High-density-Lipoprote- ine (HDL). Sie unterscheiden sich in ihrer Zusammensetzung und ihrer physiologischen Bedeutung. Die Chylomikronen bestehen überwie- gend aus den mit der Nahrung auf- genommenen Triglyzeriden. Die VLDL transportieren dagegen die endogen in der Leber aus Kohlenhy- draten synthetisierten Triglyzeride.

Der Proteinanteil dieser triglyzeridreichen Lipoproteine setzt sich aus den Hauptgruppen der Apoproteine zusammen, Apo-A, Apo-B und men- genmäßig überwiegend Apoprotein- C. Die Apoproteine sind für die Auf- rechterhaltung der Lipoprotein- struktur und als Aktivatoren und In- hibitoren für Schlüsselenzyme im Fettstoffwechsel von Bedeutung.

Cholesterin wird überwiegend in der Klasse der LDL transportiert. Der Proteinanteil der LDL besteht nahe- zu ausschließlich aus Apo-B. Die HDL haben die größte Dichte und bestehen zu 70 bis 80 Prozent aus Protein, vor allem Apo-A I und Apo-A II. In Darstellung 2 sind die wesentli- chen Charakteristika der normalen Plasmalipoproteine zusammenge- faßt (20).

Das Verständnis des Fettstoffwech- sels hat heute durch in neuerer Zeit erhobene Befunde erheblich zuge- nommen. Wir wissen, daß die das Arterioskleroserisiko besonders er- höhenden LDL zu einem großen Teil aus dem Stoffwechsel der triglyzeridreichen Lipoproteine hervorge- hen. Das Cholesterin der LDL kann in die meisten Zellen des Organis- mus aufgenommen, jedoch nur in der Leber zu Gallensäuren oxydiert werden. Diese gelangen über die Galle in den Dünndarm und werden größtenteils rückresorbiert. Es konnte nachgewiesen werden, daß die Serumcholesterinkonzentration

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Plasmatipoproteine des Menschen

•

0

Chylomikronen pra-ß-LP ß-LP o( -LP

Darstellung 2: Charakteristik der normalen Plasmalipoproteine. Mit Genehmi- gung des Springer-Verlags entnommen aus Klinische Wochenschrift, Jg. 55 (1979) Heft 13, Seite 611 ff., Seidel D.. Studien zur Charakterisierung und zum Stoffwechsel des Lipoprotein-X (LP-X), des abnormen Proteins der Cholestase entscheidend von der Cholesterin-

synthese bestimmt ist. Das ge- schwindigkeitsbestimmende Enzym der Cholesterinsynthese, die HMG- Coenzyme-A-Reduktase, wird über einen Feedback-Mechanismus regu- liert. Die Zelloberflächen besitzen für die LDL Rezeptoren, deren An- zahl die Aufnahme und den intrazel- lulären Abbau dieser Lipoproteine bestimmt. Durch steigende Chole- sterinkonzentration wird dieses En- zym gehemmt. Goldstein und Brown (2) konnten durch Untersuchungen mit Gewebekulturen und Fibrobla- sten nachweisen, daß bei Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie diese Rezeptoren fehlen oder stark vermindert sind. Die Folge ist eine anhaltend erhöhte Cholesterinsyn- these.

Auch die HDL, die in jüngster Zeit in den Mittelpunkt des Interesses ge- rückt sind, nachdem ermittelt werden konnte, daß die Cholesterinkon- zentration dieser Klasse invers mit dem koronaren Risiko verknüpft ist, hängen eng mit dem Stoffwech- sel der triglyzeridreichen Lipoprote- ine zusammen. Der Apoproteinanteil der HDL stammt aus dem Darm und der Leber. Von dort gelangen Vor- läufer dieser Lipoproteine in den Kreislauf, und die Zusammenset- zung der im Plasma zirkulierenden HDL ist abhängig von enzymatisch und nichtenzymatisch vermittelten Austauschvorgängen mit den anderen Lipoproteinen. VLDL und LDL sind maßgeblich am Umbau der Ar- terien, an der Bildung der Atherome beteiligt.

Zu den pathogenetischen Mechanis- men der Arteriosklerose gehören die Proliferation glatter Muskelzellen, die intra- und extrazelluläre Ablage- rung von Lipiden, Nekrosebildung und die Anhäufung von Bindege- websgrundsubstanz-(15). Diese Vor- gänge wurden nach Endothelläsio- nen nachgewiesen. Eine Endothellä- sion kann selbst wiederum durch LDL-haltige Seren verursacht werden. Die Folgen sind Elastizitätsver- lust, Verhärtungen oder Erweichun- gen der Gefäßwand mit Erweiterun- gen, Stenosierung oder Totalver- schlüsse der Gefäßlumina. Das Cho-

lesterin in arteriosklerotischen Ge- fäßgebieten stammt überwiegend aus den LDL. Der möglicherweise protektive Effekt der HDL kann zum Teil daher herrühren, daß diese Li- poproteinklasse Cholesterin aus der Gefäßintima zur Leber, dem einzi- gen Ort des Cholesterinabbaus, zu- rücktransportiert.

Klinik der Hyperlipoproteinämien Die bekannte Differenzierung der verschiedenen, prognostisch sehr unterschiedlich zu bewertenden Hy- perlipämieformen, geht auf Fred- rickson (1) zurück. In der Lipidelek-

trophorese sind die Lipoproteine in charakteristischer Position nachweisbar. Die Vermehrung einer oder mehrerer Lipoproteinklassen erlaubte die Abgrenzung von fünf Hy- perlipoproteinämietypen. Die heuti- ge Klassifikation der genetischen Hyperlipoproteinämien berücksich- tigt den Übertragungsmodus und den zugrundeliegenden Defekt.

Für die Praxis und als Suchmethode sind nach wie vor die Bestimmung des Gesamtcholesterins und der Tri- glyzeride im Nüchternplasma geeig- net. Hierbei geht man nach den in Tabelle 2 angegebenen Kriterien vor.

DEUTSCHES ÄRZTEBLATT Heft 11 vom 13. März 1980 663

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Typ IV — Muster Typ II — Muster Tabelle 3: Sekundäre Hyperlipoproteinämien

Ernährungsbedingt (Kohlenhydrate) Alkoholismus Cushing-Syndrom Diabetische Azidose Dysglobulinämien Gicht

Glykogenosen

Hypophysenunterfunktion Idiopathische Hyperkalzämie Lipoidspeicherkrankheiten Pankreatitis

Antikonzeptiva Schwangerschaft

Ernährungsbedingt

(gesättigte Fette, Cholesterin) Hypothyreose

ldiopathische Hyperkalzämie Lebererkrankungen

Nephrotisches Syndrom Plasmozytom

Porphyrie

Typ I oder Typ V — Muster Alkoholismus

Diabetische Azidose Dysglobulinämien Hypothyreose Pankreatitis

Tabelle 2: 1. Absetzen von lipidsenkenden Medikamenten Diagnostik 2. Gewichtskonstanz

von Fett- 3. Blutentnahme stoff-

wechsel- Normales Labor störungen

> Betrachtung des Nüchternplasmas

> Bestimmung von Cholesterin

> Bestimmung von Triglyzeriden

> ev. Bestimmung von HDL-Cholesterin Spezial-Labor

> Cholesterin- und Triglyzeridbestimmung

> Lipoproteinfraktionierung

> Lipoproteinelektrophorese

> Bestimmung der lipolytischen Enzyme Aktuelle Medizin

Hyperlipoproteinämie

Als Normalwerte für Cholesterin und Triglyzeride gelten im allgemeinen die Durchschnittswerte großer Po- pulationen. Keinesfalls können diese Durchschnittswerte als „optima- le" oder „ideale" Konzentration ver- standen werden. Wir sehen heute für die Praxis Triglyzeridkonzentratio- nen über 200 und Cholesterinkon- zentrationen über 250 mg% als be- handlungsbedürftig an. Unter Be- rücksichtigung der Altersabhängig- keit der Serumcholesterinkonzen- tration sollte allerdings bei Patien- ten unter 40 Jahren 220 mg% als oberer Grenzwert gelten.

Die Feststellung einer Hyperlipo- proteinämie ist ein Befund. Erst nach Abgrenzung der primären von den sekundären Hyperlipoprote- inämien ist sie auch eine Diagnose.

Die primären Hyperlipoproteinämien sind genetisch determiniert. In Ta- belle 3 sind Erkrankungen zusam- mengefaßt, die häufiger mit sekun- dären Störungen des Lipidstoff- wechsels einhergehen.

Alle Hyperlipoproteinämien, gleich welcher Genese, beeinflussen die Arteriosklerose. Lediglich die Typ-l- Hyperlipoproteinämie, die als fami-

liäre Fettstoffwechselstörung auf einer Vermehrung der Chylomikronen beruht, ist nicht mit einem erhöhten Arterioskleroserisiko verbunden.

Die klinischen Charakteristika der primären familiären Hyperlipopro- teinämien sind in Tabelle 4 und Ta- belle 5 zusammengefaßt.

Von besonderer prognostischer Be- deutung ist der Nachweis einer fami- liären Hypercholesterinämie. Diese Stoffwechselstörung wird dominant vererbt. Ihr liegt ein Rezeptorde ,z zugrunde, der im gestörten LDL-Ab- bau und gesteigerter Cholesterin- biosynthese besteht. Die Störung kann heterozygot oder homozygot vererbt sein. Das kardiovaskuläre Ri- siko in Abhängigkeit vom Verer- bungstyp und der damit einherge- henden Cholesterinvermehrung ist in Tabelle 6 zusammengefaßt.

Zum klinischen Bild der familiären Hypercholesterinämie gehören Ar- cus corneae und charakteristische Lipideinlagerungen in der Haut in Form von Xanthomen. Auf etwa 1 Million Gesunde kommt ein homozy- goter Merkmalsträger. Bereits im frühen Kindesalter sind die charak- teristischen Xanthome nachweisbar, pathognomonisch sind tuberöse Xanthome, die häufig interdigital entstehen. Diese Kranken sterben im Kindes- und frühen Erwachsenenal- ter. Mindestens bei einem von 1000 tritt die Stoffwechselstörung in der

heterozygoten Form auf.

Genetik, lnzidenz und Prognose der familiären Hypertriglyzeridämiesind weniger genau erklärt. Es wird ge- schätzt, daß die heterozygote Mani- festation der familiären Hypertrigly- zeridämie bei einem von 100 Men- schen vorkommt. Auch diese Er- krankung ist mit einem erhöhten Ri- siko kardiovaskulärer Störungen be- lastet. Häufig bestehen gleichzeitig Adipositas, Hyperinsulinismus und Hyperu rikäm ie.

Träger einer familiären kombinier- ten Hyperlipämie haben erhöhte VLDL, LDL oder Vermehrungen bei- der. Typisch äußere Stigmata kön- nen fehlen, auch bei Patienten, die

(5)

Tabelle 4: Klinische Charakteristika familiärer Hyperlipoproteinämien

Krankheits- bezeichnung

Lipo- protein- Muster

Frühzeitige Gefäß- verände- rungen

Hautzeichen Innere Organe

Ad i- positas

Hyperglykämie

Ila

IV

Ila, Ilb, IV

III

(+ )

(+

⁾

Familiäre Hyper- cholesterinämie

Familiäre Hyper- triglyzeridämie Familiäre kombinierte Hyperlipämie Familiärer Lipoprotein- Lipase-Mangel

Familiäre Hyper- lipoproteinämie Typ III

Familiäre Hyper- lipoproteinämie Typ V

koronar

koronar, peripher koronar

koronar, peripher

koronar

Xanthelasmen, planare, tuberöse, tendinöse Xanthome, arcus corneae in jugendlichem Alter

eruptive Xanthome Lupämia retinalis tuberöse Xanthome, Xanthelasmen, gelbe

Handlinien eruptive Xanthome

supra- valvuläre Aorten- stenose

Hepato- spleno- megalie Pankreatitis Choleli- thiasis Hyperurik- ämie

Pankreatitis

selten (sekundär nach rezidivieren- den Pankrea- titiden)

(+)

+)

eine Hyperlipoproteinämie mit Typ II a aufweisen. Die Hyperlipämie ist im allgemeinen weniger ausgeprägt als bei den vorhergehend beschrie- benen Erkrankungen, doch unter den überlebenden Infarktkranken unter 60 Jahren findet sich ein deut- lich erhöhter Prozentsatz dieser Stoffwechselstörung.

Die für den familiären Lipoproteinli- pasemangel typische massive Chy- lomikronenvermehrung wird rezes- siv vererbt und ist bereits bei Kin- dern nachweisbar. Betrachtet man das Nüchternserum nach längerem Stehen, so läßt sich eine Fettschicht

über dem klaren Serum erkennen.

Der Stoffwechselanomalie liegt ein Mangel an Lipoproteinlipase zugrunde. Häufig manifestiert sich die Krankheit durch abdominelle Koli- ken. Prognostisch ungünstig kön- nen rezidivierende Pankreatitiden sein.

Die familiäre Typ-III-Hyperlipopro- teinämie ist nicht häufig. Sie beruht auf der Anwesenheit eines abnormen Lipoproteins. Die Krankheit wird dominant vererbt und geht mit frühzeitiger Koronarsklerose und arterieller Verschlußkrankheit einher.

Typisch sind Xanthome und eine

durch xanthomatöse Ablagerung verursachte Gelbfärbung der Handli- nien.

Die familiäre Typ-V-Hyperlipoprote- inämie ist durch eine gleichzeitige Vermehrung von Chylomikronen und VLDL charakterisiert. Beson- ders diätetische Fehler und alkoho- lische Exzesse provozieren massive Hypertriglyzeridämien. Diese gehen häufig mit abdominellen Koliken einher, und rezidivierende Pankrea- titiden sind ein prognostisch ernstes Zeichen dieser Krankheit, für die auch ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko besteht (11).

DEUTSCHES ÄRZTEBLATT Heft 11 vom 13. März 1980 665

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+++

++

+++

tgäNilaggigälM

Epidemiologisch-klinische Befunde Die engen Beziehungen zwischen Fettstoffwechselstörungen und prognostisch ernsten Gefäß- und Or- ganleiden sind durch zahlreiche epidemiologische und klinische Befun- de gesichert, die abschließend zu- sammengefaßt werden sollen. Die Studien gehen von mehreren metho- dischen Ansätzen aus. Sehr frühe Hinweise für die Assoziation zwischen Arteriosklerose und Hyper- cholesterinämien liefert der Nach- weis von Unterschieden zwischen verschiedenen ethnischen Gruppen (9, 10). Die Präzision der Aussage zum Stellenwert der Hypercholeste- rinämie als Risikofaktor für kar- diovaskuläre Erkrankungen wurde durch epidemiologische Untersu- chungen an geschlossenen Popula- tionen wesentlich erhöht. Diese Un- tersuchungen wurden retrospektiv und prospektiv durchgeführt (Tabel- le 7). Auch soziale und wirtschaftli- che Charakteristika in ihrer Bezie- hung zu Serumlipiden und kardio-

vaskulärem Risiko (Kriegszeiten) lie- ferten entscheidende Hinweise (16, 17, 18). In jüngerer Zeit fanden Stu- dien, die eine direkte Korrelation zwischen Serumlipidwerten und do- kumentierten morphologischen Ver- änderungen nachweisen, besonde- res Interesse. Aus dem Material zahl- reicher Untersuchungen geht her- vor, daß die angiographisch nachge- wiesene Koronaratherosklerose bei Patienten mit Angina-pectoris-Syn- drom um so stärker ist, je höher der Cholesterinwert ist (Tabelle 8).

Angiographische Untersuchungen des National Institute of Health von Heinle und Mitarbeitern (6) zeigten bei Patienten mit Koronarstenose sehr häufig eine Typ-11- oder eine Typ-IV-Hyperlipoproteinämie. In einer mittels Multivarianzanalyse aus- gewerteten Studie konnten Jenkins et al. (7) an Koronarangiogrammen von 41 Kranken mit Angina pectoris eine positive Korrelation zum Ge- samtcholesterin und eine negative Korrelation zum HDL-Cholesterin

feststellen. Die VLDL-Triglyzeride waren in dieser Studie nicht signifi- kant verschoben. Moore et al. (13) kamen zu praktisch identischen Er- gebnissen bei 101 Männern zwischen 30 und 59 Jahren, die einen ersten Herzinfarkt durchgemacht hatten. Frauen, die vor der Meno- pause von koronarer Herzkrankheit betroffen waren, hatten niedrigere HDL-Cholesterinkonzentrationen.

Auch bei angiographisch nachge- wiesener peripherer arterieller Ver- schlußkrankheit wurde eine negative Korrelation zum HDL-Cholesterin nachgewiesen.

Die Assoziation zwischen Plasma- lipoproteinspiegeln und Verände- rungen im Belastungs-EKG wurden multivarianzanalytisch ausgewer- tet (14). ST-Streckennegativierun- gen waren positiv korreliert mit dem Alter, der VLDL-Triglyzerid- und LDL-Cholesterinkonzentration und negativ korreliert mit dem HDL-Cho- lesterin. Autopsiestudien konnten für die genetischen Hypercholeste-

Tabelle 5: Biochemische Befunde bei familiären Hyperlipoproteinämien Krankheits-

bezeichnung

Pathogenese Lipo- protein- muster

Serum- Aspekt

Tri- Chole- glyzeride sterin

Lipoproteine

III

V Ila, Ilb, IV Familiäre Hyper-

cholesterinäm ie Familiäre Hyper- triglyzeridämie

Familiäre kombinierte Hyperlipämie familiärer Lipo- protein-Lipase- Mangel

Familiäre Hyper- lipoproteinämie (Typ III)

Familiäre Hyper- lipoproteinämie (Typ V)

Rezeptordefekt

unbekannt (Synthese- steigerung) unbekannt

Verminderung der extra- hepatischen Triglyzeridlipase

unbekannt (Abbaustörung?)

klar

trüb

klar/trüb

rahmiger Überstand

trüb

milchig/

trüb

LDL

VLDL

VLDL und/oder LDL

Chylomikronen

abnormes VLDL mit (3-Mobilität Chylomikronen und VLDL Ila

IV

+++

++

(7)

Tabelle 6: Plasma-Cholesterinspiegel und Alter zum Zeitpunkt von Herzattacken

Plasma-

cholesterin mg%

Durchschnittsalter beim Myokardinfarkt Klasse

Familiäre Hyperchole- sterinämie (homozygot) Familiäre Hyperchole- sterinämie

(heterozygot) Normal

600-1000

300-500

150-250

<20

40-50

> 50

Tabelle 7: Epidemiologie der koronaren Herzkrankheit — geschlos- sene Populationen intraindividuetler Vergleich

Goldstein Framingham Evans County Albany Study

Los Angeles Heart Study Minnesota Study Tecumseh

Tromso Heart Study Eberbach-Wiesloch

(1973) (1951) (1971) (1957) (1964) (1963) (1970) (1977) (seit 1976)

—retrospektiv

—prospektiv rinämien einen frühzeitigen und

schweren Koronaratherosklerosebe- fall beweisen (16). Auch die Herz- klappen können xanthomatös um- gebaut werden, es wurden wieder- holt bei Kindern und Jugendlichen derartige xanthomatöse Herzvitien gefunden (18).

HDL und Koronaratherosklerose Bei der Bestimmung des Gesamt- cholesterins im Serum werden die Cholesterinanteile aller Lipoprotein- fraktionen mit erfaßt. Es besteht kein Zweifel darüber, daß das Cholesterin der LDL-Fraktion (normal bis etwa 180 mg%) entscheidend für das koronare Risiko ist. Die möglicherwei- se protektive Rolle des HDL — ge- messen wird üblicherweise der Cholesterinanteil dieser Fraktion (Durchschnittswerte zwischen 35 und 55 mg%) — gab zu Diskussionen in der Laienpresse Anlaß, deren Te- nor war, daß der prognostische Aus- sagewert einer Gesamtcholesterin- bestimmung zweifelhaft wäre.

Der Diskussion gingen die Ergebnis- se epidemiologischer Untersuchun- gen voraus, aus denen ersichtlich schien, daß das koronare Risiko invers mit der HDL-Cholesterinkon- zentration korreliert ist (12). Material der Framingham-Studie erlaubte darüber hinaus die Folgerung, daß die HDL-Cholesterinkonzentration besser mit dem Risiko für koronare Herzkrankheiten korreliert als die Ergebnisse aus der Gesamtcholeste- rinbestimmung. Bei Personen unter 50 Jahren ist jedoch der prognostische Wert der Gesamtcholesterinbe- stimmung im allgemeinen nicht ge- ringer (3).

Es muß betont werden, daß Hinwei- se für einen günstigen Effekt der HDL gegen die frühzeitige Arterio- sklerose zwar aufgrund epidemiologischer und auch aufgrund einzel- ner experimenteller Untersuchun- gen denkbar sind, doch sind wir noch weit davon entfernt, daraus pa- thogenetische Schlußfolgerungen ziehen zu können (5, 21). Die High- density-Lipoproteine sind hetero- gen. So erlaubt die Messung des Cholesterinanteils dieser Fraktion

keine Rückschlüsse auf die Zahl oder die Masse der Partikel. Die Apoproteinkomposition der einzelnen HDL und der Fraktionen ist unterschiedlich. Damit gehen andere Eigenschaften und Funktionen einher. Weiterhin unterliegt die HDL- Korn position auch stark den Einflüs- sen von Ernährung und Medikamen- ten. Der Stellenwert der HDL in Be- ziehung zu anderen Risikofaktoren wurde kürzlich bei mehr als 2000 gesunden Männern untersucht (22).

Es konnte gezeigt werden, daß die auf der Skalierung von Hypertonie, Zigarettenrauchen, Körpergewicht und körperlicher Aktivität beruhen- de Abschätzung einer sogenannten kumulativen Risikorate reziprok mit der HDL-Cholesterinkonzentration einherging. In anderen Worten, je mehr Risikofaktoren, um so niedri- ger lag gleichzeitig das HDL-Chole- sterin.

Zusammenfassung

Die Fortschritte, die wir heute in der Erkennung und Erfassung von Li- pidstoffwechselstörungen gemacht haben, ermöglichen es, sowohl beim einzelnen als auch bei der Bevölke- rung Hyperlipoproteinämien zu er- fassen, welche als Risikofaktoren im Atherosklerosegeschehen des Men- schen anzusehen sind. Kommen in- nerhalb bestimmter Familien ge- häuft Krankheiten des atherosklerotischen Formenkreises vor, insbe- sondere koronare Herzkrankheiten, Verschlußkrankheiten im Bereich der Extremitäten und der Karotiden, so müssen Lipidstoffwechselstörun- gen um so sicherer ausgeschlossen werden, je früher die Krankheitsma- nifestation nachweisbar ist. Herzin- farkte bei Kindern und Jugendlichen sind ungewöhnlich häufig durch primäre Hyperlipoproteinämien be-

DEUTSCHES ÄRZTEBLATT Heft 11 vom 13.

März 1980

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Anzahl der Patienten

Definition Alter

Gruppe Prozent Cholesterin

KHK

Triglyzeride

Chol < 209 und Trig < 141

Chol > 208 und Trig < 141

Chol < 209 und Trig > 140 Chol > 208

und Trig > 140

53,7 ± 10,8

54,9 ± 10,1

54,6 ± 10,3

54,4 ± 8,5

175 ± 23

240 ± 27

185 ± 18

25,1 ± 36

101 ± 24

105 ± 24

213 ± 73

230 ± 1Q9 A

B

129

91

179 97

33

45

51

65 Aktuelle Medizin

Tabelle 8: Prozentsatz von Patienten mit koronarer Herzkrankheit*) (KHK), eingeteilt nach dem Cholesterin- und Triglyzeridgehalt in zwei obere und untere Quartele

*) 25% und ausgedehntere Stenose

dingt. Diese sind auch verantwort- lich für eine große Zahl plötzlichen unerwarteten Herztodes, insbeson- dere bei jungen Menschen und Men- schen mittleren Alters.

Der Risikofaktor Hyperlipoprotein- ämie kann mit großer Penetranz für sich allein auftreten, ist aber häufig mit weiteren Risikofaktoren wie Dia- betes mellitus, Übergewicht, Gicht und arterieller Hypertonie verbunden. Zigarettenrauchen, Bewe- gungsmangel, psychischer und so- zioökonomischer Streß können den Risikocharakter der Hyperlipopro- teinämie verstärken. Grenzen der Normalwerte für Plasmacholeste- rin liegen unter Vernachlässigung der Altersnormen bei maximal 250 mg%, für die Triglyzeride bei 150 mg%. Aufgrund epidemiologischer Untersuchungen wird ange- nommen, daß Cholesterinwerte zwischen 150 und 160 mg% als ideal anzusehen sind, da bei solchen Kon- zentrationen atherosklerotische

Krankheitsmanifestationen oder To- desfälle nicht zu erwarten sind. Der-

artig niedrige Werte sind in Indu- striegesellschaften ungewöhnlich selten. Das Gros unserer Bevölke- rung hat höhere Werte. Nüchtern- cholesterinwerte bis 200 mg% be- deuten einen relativen Schutz vor prämaturen Atheroskleroseformen.

Das gleiche gilt für niedrige LDL- und hohe HDL-Konzentrationen. Es werden weitere Daten zu sammeln sein, um die entsprechenden versi- cherungsmedizinischen Rück- schlüsse zu ziehen. Bereits heute sind wir jedoch in der Lage, bei den gut definierten Hyperlipoprotein- ämien ein erhöhtes Risiko für Herz- und Kreislaufkrankheiten individuell zu registrieren.

Literatur

Fredrickson, D. S.; Levy, R. I.; Lees, R. S.: Fat transport - an integrated approach to mecha- nisms and disorders, New Engl. J. Med. 276 (1967) 32-44, 94-103, 148-156, 215-226, 273-281 - Goldstein, J. L.; Brown, M. S.: Fami- lia' hypercholesterolemia: A genetic regulatory defect in cholesterol metabolism, Amer. J.

Med. 58 (1975) 147 - Gordon, T.; Castelli, W. P.;

Hjortland, M. C.; Kannei, W. B.; Dawber, T. R:

High density lipoprotein as a protective factor

against coronary heart disease. Am. J. Med. 62 (1977) 707 - Gotto, A. M. Jr.: Status report:

Plasma lipids, lipoproteins and coronary artery disease, in: Atherosclerosis Reviews, hrsg. von R. Paoletti and A. M. Gotto Jr. Raven Press New York Vol. 4 (1979) - Middelhoff, G.; Mordasini, R.; Zebe, H. und Greten, H.: Koronare Herz- krankheit bei Patienten mit Hyperlipoprotein- ämie Typ V, Klin. Wschr. 56 (1978) 457-460 - Olsson, A. G.; Ekelund, L.-G., and Carlson, L.

A.: Studies in asymptomatic primary hyper- lipidemia IV. ECG at rest and during exercise and its relation to various lipoprotein classes, Acta. Med. Scand. 198 (1975) 55-73 - Ross, R.;

Glomset, J.: The pathogenesis of athero- sclerosis, N. Eng. J. Med. 295 (1976) 369-377 - Schettler, G.; Greten, H.: Koronare Herzkrank- heit, Entwicklung in der Bundesrepublik Deutschland und in den USA, Dtsch. Ärzteblatt 40 (1978) 2263-2266 -Steinberg, D.: The redis- covery of high density lipoprotein: A negative risk factor in atherosclerosis. European J.

Invest. 8 (1978) 107-109 - Williams, P.; Robin- son, D.; Bailey, A.: High-density lipoprotein and coronary risk factors in normal men. Lancet 1 (1979) 72-75

Anschrift des Verfassers:

Professor Dr. med. Dr. h. c. mult.

Gotthard Schettler

Geschäftsführender Ärztlicher Direktor der Medizinischen Klinik des Klinikums

der Universität Heidelberg Bergheimer Straße 58 6900 Heidelberg