Nachweis der Konzentration von Tulathromycin im Plasma und in der bronchoalveolären Lavageflüssigkeit
beim Fohlen mittels Hochdruckflüssigkeitschromato- graphie mit zweifacher Massenspektroskopie nach i.m.
Applikation, mit und ohne Kombination von Rifampicin
INAUGURAL – DISSERTATION zur Erlangung des Grades einer DOKTORIN DER VETERINÄRMEDIZIN
(Dr. med. vet.)
durch die Tierärztliche Hochschule Hannover
Vorgelegt von Nina Höhensteiger
aus Siegburg
Hannover 2005
1. Gutachter: Univ.-Prof. Dr. E. Klug
2. Gutachter: Univ.-Prof. Dr. E. Töpfer-Petersen
Tag der mündlichen Prüfung: 23.11.05
Meinen Eltern und Großeltern
Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung 11
2 Literaturübersicht 12
2.1 Makrolide 12
2.1.1 Geschichte der Entwicklung 12
2.1.2 Stoffklasse 12
2.1.3 Struktur 13
2.1.4 Vertreter 14
2.1.4.1 Erythromycin 14
2.1.4.2 Azithromycin 19
2.1.4.3 Clarithromycin 23
2.1.4.4 Tilmicosin 25
2.1.4.5 Tylosin 27
2.1.4.6 Spiramycin 28
2.1.4.7 Kitasamycin 29
2.1.4.8 Tulathromycin 30
2.1.5 Wirkspektrum der Makrolide 30
2.1.6 Wirkmechanismus der Makrolide 31
2.1.7 Anwendungsgebiete der Makrolide 32
2.1.8 Pharmakokinetik der Makrolide 32
2.1.9 Pharmakodynamik der Makrolide 34
2.1.10 Nebenwirkungen 35
2.1.11 Resistenzen 36
2.2 Tulathromycin 37
2.2.1 Struktur 37
2.2.2 Wirkmechanismus und Wirkspektrum 39
2.2.3 Studien zu Tulathromycin 39
2.2.4 Dosierung 46
2.2.5 Nebenwirkungen 46
2.2.6 Resistenzen 47
2.3 Rifampicin 47
2.4 Rhodococcus equi-Pneumonie 49
2.4.1 Der Erreger 49
2.4.2 Klinische Symptomatik 50
2.4.3 Pathogenese 51
2.4.4 Problematik bei Therapie der Rhodokokkose 52
3 Material und Methode 54
3.1 Probanden 54
3.1.1 Allgemeine Bedingungen 55
3.1.2 Bedingungen für die Aufnahme in die Studie 55
3.1.3 Einteilung der Fohlen in Gruppen 55
3.2 Methode 56
3.2.1 Untersuchung der Fohlen 56
3.2.1.1 Spezielle Untersuchung des Respirationstraktes 56
3.2.1.2 Bestimmung der Leukozytenzahl im Blut 56
3.2.1.3 Weiterführende Untersuchungen 57
3.2.2 Klinische Durchführung der Studie 57
3.2.2.1 Studiengangübersicht 57
3.2.2.2 Blutprobenentnahme 63
3.2.2.3 Entnahme der bronchoalveolären Lavage (BAL) für die
Konzentrationsbestimmung von Tulathromycin im Überstand und in
der Zellfraktion 64
3.2.2.4 Abschlussuntersuchung 65
3.2.3 Analytische Untersuchung der Proben zur Bestimmung der
Konzentration von Tulathromycin 66
3.2.3.1 Aufbereitung der BAL-und Plasmaproben 66
3.2.3.2 Aufbereitung der Kalibriergeraden 67
3.2.3.3 Festphasenextraktion 67
3.2.3.4 Flüssigkeitschromatographie (LC-System) und zweifache
Massenspektroskopie (MS/MS-System) 67
3.2.3.5 Auswertung der Detektionsergebnisse zur Bestimmung der
Tulathromycinkonzentrationen 68
4 Ergebnisse 70
4.1 Etablierung des Assays 70 4.2 Konzentration von Tulathromycin im Blutplasma beim Fohlen 73 4.2.1 Verlauf der Tulathromycinkonzentration nach einmaliger i.m.
Applikation 73
4.2.2 Verlauf der Tulathromycinkonzentration nach Vorbehandlung mit Rifampicin und zusätzlicher Verabreichung von Rifampicin 76 4.2.3 Verlauf der Tulathromycinkonzentration nach zweiwöchiger
Behandlung der Fohlen mit Tulathromycin und Rifampicin und
zusätzlicher Verabreichung von Rifampicin 79 4.2.4 Vergleich der Plasmakonzentration von Tulathromycin der 1., 2. und 3.
Kinetik 82
4.3 Gesamtzellgehalte, Menge der Rückspülflüssigkeit und
Zellfraktionen in der bronchoalveolären Lavageflüssigkeit 84 4.4 Konzentration von Tulathromycin in der bronchoalveolären
Lavageflüssigkeit 86
4.4.1 Konzentration von Tulathromycin in der bronchoalveolären Lavage
nach einmaliger i.m. Applikation 86
4.4.2 Konzentration von Tulathromycin in der bronchoalveolären Lavage
nach Vorbehandlung mit Rifampicin 87
4.4.3 Konzentration von Tulathromycin in der bronchoalveolären Lavage nach zweiwöchiger Behandlung mit Tulathromycin und Rifampicin 88
4.5 Ergebnisse der Blutchemie 91
4.6 Auftreten von Nebenwirkungen 93
5 Diskussion 96
5.1 Probanden 96
5.2 Nachweisbarkeit und Pharmakokinetik von Tulathromycin 97 5.2.1 Verlauf der Tulathromycinkonzentration nach einmaliger Injektion 97 5.2.2 Verlauf der Tulathromycinkonzentration nach Vorbehandlung mit
Rifampicin 100
5.2.3 Verlauf der Tulathromycinkonzentration nach zweiwöchiger
Behandlung mit Tulathromycin und Rifampicin 102 5.3 Akzeptanz und Nebenwirkungen der verabreichten Arzneimittel
102 5.4 Beeinträchtigung der Fohlen durch die bronchoalveoläre Lavage
103 5.5 Mögliche Aussagen zur Dosierung von Tulathromycin beim
Fohlen 104
5.6 Schlussfolgerungen 105
6 Zusammenfassung 107
7 Summary 109
8 Literaturverzeichnis 111
9 Anhang 123
9.1 Abbildungsverzeichnis 146
9.2 Tabellenverzeichnis 147
Verzeichnis der Abkürzungen
Abb. Abbildung
ALT Alanin-Amino-Transferase AST Aspartat-Amino-Transferase AUC area under the curve
AUC0-t area under the curve Zeitpunkt 0 bis zu einem festgelegten Zeitpunkt (196 Stunden)
AUCt-∞ area under the curve von einem festgelegten Zeitpunkt bis unendlich
Aqua bidest. zweifach destilliertes Wasser BAL bronchoalveoläre Lavage
c Konzentration
c0 Ordinatenschnittpunkt der Eliminationskurve
cA Ordinatenschnittpunkt der ab Cmax berechneten Kurve Cmax Maximalkonzentration
d Tag
D Dosis
Diss. Dissertation
g Gramm
GGT Gamma-Glutamyl-Transferase GLDH Glutamat-Dehydrogenase
h Stunde
HPLC/MS/MS Hochdruckflüssigkeitschromatographie mit zweifacher Massenspektroskopie
i.m. intramuskulär
IS Interner Standard
i.v. intravenös
kel Eliminationskonstante
KM Körpermasse
kg Kilogramm
l Liter
ln natürlicher Logarithmus
Lnn. Lymphknoten
LVL Landesveterinär- und Lebensmitteluntersuchungsamt
m Meter
M Muskel
MHK Minimale Hemmstoffkonzentration
min Minute
ml Milliliter
MLS Makrolide Lincosamide und Streptogramine Gruppe
mm Millimeter
mg Milligramm
MW Mittelwert
ng Nanogramm
Nr. Nummer
µg Mykrogramm
µl Mykroliter
µm Mykrometer
PBS phosphat buffered saline PELF pulmonary epithelial lining fluid
p.o. per os
ppm parts per million
Rifa Rifampicin
s.c. subkutan
SD Standardabweichung
SDH Sorbit-Dehydrogenase
SN Stutennummer des Betriebes t1/2 Halbwertszeit
Tab. Tabelle
tmax Zeitpunkt der Maximalkonzentration
Vc Verteilungsvolumen nach simulierter intravenöser Injektion
1 Einleitung
Tulathromycin ist ein für das Rind und Schwein seit 2004 zugelassenes Antibiotikum.
und ist als 10%ige Injektionslösung unter dem Handelsnamen Draxxin® auf dem Markt.
Das Wirkspektrum umfasst alle relevanten bakteriellen Pathogene, die bei respiratorischen Erkrankungen von Rind und Schwein nachgewiesen werden. Eine Dosierung von 2,5 mg Tulathromycin je kg Körpergewicht wird angegeben. Das entspricht 1 ml Draxxin® pro 40 kg Körpergewicht (TRAEDER u. GROTHUES, 2004).
Draxxin® wird für eine einmalige parenterale Applikation bei Rind und Schwein zur Prophylaxe und Behandlung von Atemwegserkrankungen empfohlen (BENCHAOUI et al., 2004).
Atemwegserkrankungen stellen beim Fohlen zwischen zwei bis sechs Monaten Lebensalter neben Durchfall die häufigste Erkrankung in der Aufzuchtsphase dar. Der häufigste Erreger von schweren Pneumonien beim Fohlen ist Rhodococcus equi.
Durch den therapeutischen Einsatz von Erythromycin und Rifampicin seit nunmehr fast 20 Jahren konnte die Überlebensrate von 20% auf fast 90% gesteigert werden (HILLIDGE, 1987). Seit kürzerer Zeit ist die Kombination Azithromycin und Rifampicin das erfolgreichste Behandlungsprotokoll bei dieser Erkrankung. Diese Wirkstoffe sind jedoch sehr teuer und müssen täglich verabreicht werden. Da der Erreger fakultativ intrazellulär wächst und pyogranulomatöse Pneumonien verursacht, muß das Antibiotikum zur Behandlung der Rhodokokkose besondere Eigenschaften aufweisen.
In einer 2005 von KERTH durchgeführten klinischen Studie konnte die Wirksamkeit des Medikamentes bereits nachgewiesen werden. Untersuchungen zur Konzentration von Tulathromycin im Plasma und der bronchoalveolären Lavageflüssigkeit beim Fohlen, sowie mögliche Aussagen zur Pharmakokinetik und Dosierung des Medikamentes bei dieser Spezies standen jedoch noch aus.
Da zur Pharmakokinetik von Tulathromycin beim Fohlen noch keine Erkenntnisse vorliegen, sollten in der vorliegenden Studie die ersten Daten erhoben werden. Dafür wurde in der vorliegenden Arbeit bei 18 lungengesunden Fohlen Tulathromycin mit und ohne Kombination von Rifampicin verabreicht. Hierbei wurde die gleiche Dosierung, wie die von TRAEDER u. GROTHUES (2004) für das Schwein und Rind vorgeschlagenen 2,5 mg/kg Körpergewicht Tulathromycin verwendet.
2 Literaturübersicht
2.1 Makrolide
2.1.1 Geschichte der Entwicklung
Erythromycin wurde als erstes Makrolid-Antibiotikum entdeckt und ist seit 1952 in den USA im Einsatz (PERITI et al., 1993). Das Antibiotikum zeigte sich wirkungsvoll gegen grampositive Kokken und die dadurch entstehenden atypischen Pneumonien. Es stellt eine gute Alternative für auf Penicillin allergische Patienten in der Behandlung von Erkrankungen des oberen und unteren Respirationstraktes, sowie von Weichteilinfektionen dar. Bis Mitte der 80er Jahre wurden keine bemerkenswerten Entdeckungen auf diesem Gebiet entwickelt. Das Interesse an den Makroliden wuchs 1975 für die Behandlung von Legionella, einem intrazellulär wachsenden Bakterium, welches durch die Erkrankung AIDS stark an Bedeutung gewann (CHARLES u.
SEGRETI, 1997). Zunächst wurde Erythromycin aus Streptomyces erythreus isoliert.
Später wurden die Makrolide halb- oder vollsynthetisch hergestellt (FREY u.
LÖSCHER, 2002). Mittlerweile stellen die Makrolide eine alte und gut erforschte Gruppe antimikrobieller Substanzen dar. Sie machen 10–15% der weltweit oral angewendeten Antibiotika aus (KIRST, 1991).
2.1.2 Stoffklasse
Die Makrolide gehören zu den Chemotherapeutika. Es handelt sich um lipophile Substanzen (BURROWS, 1980), welche durch Anknüpfung von glykosidisch gebundenen Neutral- oder Aminozuckern basische Eigenschaften erhalten. Sie sind somit im sauren Milieu instabil. Um die Bioverfügbarkeit und Wasserlöslichkeit dieser Strukturen zu verbessern, werden in der Therapie verschiedene Salze und Ester eingesetzt. In der Veterinärmedizin sind insbesondere Tilmicosin, Erythromycin, Tylosin, Spiramycin (GALER et al., 2004) und Kitasamycin von Bedeutung.
Clarithromycin und Roxithromycin werden hauptsächlich in der Humanmedizin verwendet (FREY u. LÖSCHER, 2002).
2.1.3 Struktur
Makrolide zeichnen sich durch einen makrozyklischen Laktonring mit zwei oder mehr Zuckerresten aus (PRESCOTT u. BAGGOT, 1993). Diese Neutral- oder Aminozucker sind glykosidisch angeknüpft und verleihen dem Makrolid einen basischen Charakter.
Man unterscheidet drei Gruppen, welche sich durch einen 14-, 15- und 16gliedrigen Laktonring auszeichnen. Zur ersten Gruppe gehören als natürliche Vertreter Erythromycin A-F, Oleandomycin und Sporeamicin. Weitere 14gliedrige Makrolide, Roxithromycin, Flurithromycin, Clarithromycin, Dirithromycin und Davercin werden synthetisch hergestellt. Azithromycin besteht aus einem 15gliedrigen Laktonring (CARBON, 1998). Tilmicosin und Tylosin besitzen einen 16gliedrigen Laktonring (FREY u. LÖSCHER, 2002). Zu den natürlichen Vertretern der 16gliedrigen Makrolide gehören Josamycin, Kitasamycin, Spiramycin und Midecamycin. Halbsynthetisch werden von dieser Gruppe Rokitamycin und Miokamycin hergestellt (CARBON, 1998).
Die Entwicklung neuer 16- und 18gliedriger Makrolide resultiert in einer verstärkten antimikrobiellen Aktivität, sowie pharmakokinetischen Vorteilen gegenüber den anderen Makrolid-Antibiotika (PRESCOTT u. BAGGOT, 1993). Azithromycin weist ein Nitrogenatom an dem 15gliedrigen Laktonring auf. Wie Dirithromycin und Roxithromycin ist es am C9 modifiziert. Clarithromycin ist am C6 methyliert (CHARLES u. SEGRETI, 1997) (siehe Abb. 1).
Makrolide
15-gliedriger
Ring 16-gliedriger Ring
14-gliedriger Ring
semisynthetische
natürliche Azithromycin natürliche semisynthetische
Erythromycin Oleandomycin
Sporamicin
Roxithromycin Dirithromycin Flurithromycin Clarithromycin
Davercin
Josamycin Kitasamycin
Spiramycin Midecamycin
Rokitamycin Miokamycin
Abb. 1: Makrolide, die in den letzten Jahren entwickelt wurden (nach BRYSKIER et al., 1993)
Eine neue Untergruppe der halbsynthetischen Makrolide stellen die Triamilide dar.
Diese unterscheiden sich von Azaliden und Makroliden durch das hinzufügen von drei Aminogruppen. Ein Vertreter dieser Gruppe ist Tulathromycin (TRAEDER u.
GROTHUES, 2004). Dieses Triamilid liegt zu 10% als 13gliedriger Laktonring und zu 90% als 15gliedriger Laktonring vor (BENCHAOUI et al., 2004; GALER et al., 2004;
NOWAKOWSKI et al., 2004).
2.1.4 Vertreter
2.1.4.1 Erythromycin
Erythromycin ist das älteste Mitglied der Makrolide. Es besitzt einen 14gliedrigen Laktonring mit zwei Zuckerresten (EWING et al., 1994) und ist veterinärmedizinisch von Bedeutung (FREY u. LÖSCHER, 2002) (siehe Abb. 2).
Abb. 2: Strukturformel von Erythromycin (nach STAHLMANN u. LODE, 2001) Da die Wirkungsweise von Erythromycin bakteriostatisch ist, ist der Effekt von sich vermehrenden Bakterien abhängig. Die bakterizide Wirkung hängt von der Sensitivität des Bakteriums und der Konzentration des Antibiotikums ab (HAIGHT u. FINLAND, 1952). Es handelt sich um eine schwache Base, die schnell durch die Magensäure inaktiviert wird. Um die Säurestabilität für die orale Verabreichung zu verbessern, wurden chemische Modifikationen in Form von Estern und Salzen hergestellt.
Erythromycin-Estolate und Erythromycin-Ethylsuccinate werden als inaktive Formen vom Duodenum absorbiert und zur aktiven Form hydrolysiert. Erythromycin-Stearat und Erythromycin-Phosphat hingegen dissoziieren im Duodenum und werden bereits als aktive Form resorbiert (CHOW, 1984). Wie EWING et al. (1994) berichten, werden mit den Erythromycinsalzen (Erythromycin-Stearat, -Phosphat) höhere Plasmakonzentrationen erreicht als nach Verabreichung der Erythromycinester (Erythromycin-Estolat, -Ethylsuccinat). Des Weiteren ist in Pferden die Halbwertszeit von Erythromycin-Ethylsuccinat oder Estolat größer als bei der Phosphat- oder Stearatform. Trotzdem beschreiben EWING et al. (1994), dass Erythromycin-Estolat genauso wie das preisgünstigere Erythromycin-Phosphat oder –Stearat für die Behandlung von Rhodococcus equi-Pneumonien eingesetzt werden kann.
LAKRITZ et al. (1999) stellten in ihrer Studie eine Halbwertszeit für Erythromycin von einer Stunde fest und das Verteilungsvolumen lag bei 2,66 ± 0,2 l/kg. Nach oraler Verabreichung von 25 mg/kg wurde der MHK (minimale Hemmstoffkonzentration) von Rhodococcus equi in allen Fohlen für mindestens vier Stunden erreicht (LAKRITZ et al., 1999). Für die parenterale Injektion ist Erythromycin als Base, Glucoheptonat oder
Lactobionat verfügbar. Erythromycin weist eine gute Wirksamkeit (MHK <0,5 µg/ml) gegen grampositive aerobe Bakterien wie Bacillus sp., Corynebacterium sp., Erysipelothrix rhusiopathiae, Listeria sp., Staphylokokken und Streptokokken auf. Bei gramnegativen Aeroben sind Actinobacillus sp., Brucella sp., Campylobacter sp. und Leptospira sp. sensibel. Gegen anaerobe Bakterien ist das Medikament bei Actinomyces sp., Bacteroides sp. (außer B. fragilis), Clostridium sp., einige Fusobakterien und anaerobe Kokken wirksam (PRESCOTT u. BAGGOT, 1993). Für Rhodococcus equi wird ein MHK von <0,25 µg/ml angegeben (PRESCOTT, 1981).
Erythromycin ist das Mittel der Wahl für die Behandlung oder Prophylaxe von Campylobacter jejuni-Diarrhoen oder -Aborten und Rhodococcus equi-Pneumonien bei Fohlen. Für die Rhodokokkose sollten kombinierte Behandlungen mit Ampicillin oder Rifampicin erfolgen. Bei Fohlen ist Erythromycin eine Alternative zu Penicillin G oder Trimethoprim-Sulfonamiden für die Behandlung von Infektionen mit Staphylokokken und Streptokokken (PRESCOTT u. BAGGOT, 1993). Weitere Anwendungsgebiete stellen Mastitiden, Atemwegserkrankungen, Leptospirosen und Mykoplasmosen, sowie Clostridieninfektionen beim Geflügel da (FREY u. LÖSCHER, 2002).
Auch die Dosierung von 37,5 mg/kg per os alle 12 Stunden wird für die Behandlung von Pneumonien durch Rhodococcus equi vorgeschlagen (EWING et al., 1994).
LAKRITZ et al. (1997) schlagen eine Dosierung von 25 mg/kg per os (p.o.) ebenfalls alle 12 Stunden vor. PRESCOTT und BAGGOT (1993) favorisieren eine Dosierung von 25 mg/kg, jedoch im Unterschied zu LAKRITZ et al. (1997) 4x täglich. HILLIDGE (1987) hält die gleiche Dosierung, jedoch 3x täglich am sinnvollsten. Erythromycin-Lactobionat sollte langsam intravenös (i.v.) verabreicht werden mit einer Dosierung von 3-5 mg/kg alle 8-12 Stunden. Die Behandlung sollte nicht länger als drei Tage erfolgen (PRESCOTT u. BAGGOT, 1993). GIGUÈRE und PRESCOTT (1997) geben eine i.v.
Dosierung von 5 mg/kg als langsame Infusion alle sechs Stunden an. Ein bis zwei Stunden nach oraler Aufnahme und ein bis drei Stunden nach i.m. Applikation hat das Medikament die höchste Serumkonzentration erreicht (BURROWS, 1980).
Während der Behandlung mit Erythromycin wurde eine herabgesetzte Chemotaxis und Adhärenz von neutrophilen Granulozyten festgestellt (NELSON et al., 1987). Dieser immunsuppremierende Effekt ist zum einen gegen Entzündungsreaktionen hilfreich, zum anderen werden Superinfektionen durch Erythromycin resistente Keime und
Beispiele für solche Keime sind Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Staphylococcus aureus (NELSON et al., 1987) und Pneumocystis carnii (LAKRITZ et al., 1997). Diese immunsuppressive Wirkung von Erythromycin ist laut NELSON et al. (1987) dosisabhängig. Je größer die verabreichte Dosis von Erythromycin ausfiel, desto stärker wurde die Chemotaxis von Makrophagen zum Infektionsherd gehindert. Eine Beeinträchtigung der Makrophagenfunktion oder der im Blut zirkulierenden intravaskulären Makrophagen konnte hingegen nicht festgestellt werden (NELSON et al., 1987). NELSON et al. (1987) vermuten als Grund für die Fehlfunktionen der Abwehrzellen ein Eingreifen in die intrazelluläre Kalziummobilisation, sowie eine Unterbrechung normaler Zytoskelettfunktionen.
LAKRITZ et al. (1997) konnten bei klinisch relevanten Dosen von Erythromycin keine immunsuppremierende Wirkung auf die Abwehrzellen der Atemwege feststellen.
Eine weitere Problematik bei der Behandlung mit Erythromycin stellt das Risiko einer schweren Colitis bei erwachsenden Pferden dar (BÅVERUD et al., 1998). Die Autoren stellten bei Untersuchungen an Fohlen, die mit Erythromycin behandelt wurden drei oder vier Tage nach Behandlungsbeginn bei den Mutterstuten wässrigen, pseudomembranösen Durchfall fest. Weitere Symptome waren Fieber und Depression.
Als Folgen der Colitis traten schwere Dehydration, metabolische Azidose, Hypovolämie und Toxämie auf (GUSTAFSSON et. al., 1997; BÅVERUD et al., 1998). Trotz intensiver Therapie starben neun von elf Mutterstuten. Als Hypothese für die Ätiologie der entstehenden Colitiden nahmen BÅVERUD et al. (1998) die versehentliche Aufnahme kleiner Mengen des Antibiotikums durch die Mutterstuten an. Dies kann entweder durch Aufnahme von mit Erythromycin belastetem Fohlenkot oder anderem kontaminiertem Material, wie z.B. Stroh, entstehen. Dadurch entstand eine Inbalance der intestinalen Flora, die zu einer fatalen Colitis führen kann. Von mehreren anderen Autoren (BURROWS, 1980; PRESCOTT und BAGGOT, 1993; GUSTAFSSON et al., 1997) wurden gastrointestinale Störungen nach Erythromycingabe bei adulten Pferden beobachtet. Nur EWING et al. (1994) konnten keine gastrointestinalen Unverträglichkeiten feststellen. Als Erklärung hierfür nehmen GUSTAFSSON et al.
(1997) Unterschiede in der Mikroflora des Dickdarms, An- oder Abwesenheit von potentiell pathogenen Erregern und deren Antibiotikaresistenzen an. BÅVERUD et al.
(1997) beschrieben Clostridium difficile als möglichen Colitiserreger bei Mutterstuten, deren Fohlen mit Antibiotika behandelt werden. In ihren Untersuchungen wurden bei
40% der erwachsenen Pferde, welche eine Antibiotika induzierte akute Colitis aufwiesen, Clostridium difficile oder dessen Zytotoxin nachgewiesen. GUSTAFSSON et al. (1997) fanden hohe Konzentrationen von Clostridium perfringens in der Darmflora eines Versuchspferdes, nachdem es durch Erythromycin induzierten Durchfall auffiel.
Auch Fohlen, die mit Antibiotika behandelt werden, können ein potentielles Reservoir für Clostridium difficile darstellen. Alle getesteten Clostidium difficile Stämme waren resistent gegenüber Erythromycin, wodurch die Vermehrung des Bakteriums begünstigt wurde. Aufgrund der häufigen Verwendung von Antibiotika ist Clostridium difficile wahrscheinlich mehr in Tierkliniken als in Privatställen vertreten. Aus diesem Grund wurde in Schweden in manchen Tierkliniken Erythromycin durch Gentamicin ersetzt (BÅVERUD et al., 1998). Bei Fohlen wurden von STRATTON-PHELPS et al.
(2000) Nebenwirkungen wie Durchfall, Hyperthermie und Atemnot beschrieben. Diese traten meist in den ersten fünf Tagen der Behandlung auf. Die Diarrhoe entsteht zum einen durch die medikamentös bedingte Störung der Darmflora (STRATTON-PHELPS et al., 2000), sowie durch die Motilin ähnliche Wirkung von Erythromycin auf die Darmmotilität (PEETERS et al., 1989). Das Medikament induziert bei Pferden Kontraktionen des Magens, Blinddarms, der rechten ventralen Colonlängslage, sowie des Dünndarms (PEETERS et al., 1989; OTTERSON u. SARNA, 1990). OTTERSON und SARNA (1990) berichten, dass bei höheren klinisch effektiven Dosen die Motilität steigernde Wirkung nicht mehr eintritt. Sie postulieren des Weiteren, dass die gesteigerte Darmaktivität nicht nur von der intravaskulären Konzentration von Erythromycin, sondern auch durch dessen direkt reizende Wirkung nach oraler Verabreichung resultiert. Als positiver Effekt durch die Motilin ähnliche Wirkung von Erythromycin ist die schnellere Magenentleerung und somit raschere Aufnahme durch den Darm zu nennen (OTTERSON u. SARNA, 1990). Insgesamt wird die Häufigkeit gastrointestinaler Störungen von PERITI et al. (1993) mit 28,5% angegeben. Im Falle einer schweren Diarrhoe kann die orale Verabreichung von Erythromycin auf eine intravenöse Applikation umgestellt werden. Obwohl das Medikament nach i.v.
Verabreichung durch die Galle ausgeschieden wird, hört bei vielen Fohlen der Durchfall auf (GIGUÈRE u. PRESCOTT, 1997). Die Hyperthermie entsteht durch das Eingreifen des Medikamentes in die Thermoregulation. Dies wird durch hohe Außentemperaturen und direktem Aussetzen der Sonne verstärkt. Hyperthermie verschärft wiederum das
Erythromycinbehandlung bei heißem Wetter, wurden bei Fohlen festgestellt (STRATTON-PHELPS et al., 2000). Weitere Nebenwirkungen, die durch Erythromycin hervorgerufen werden sind Schwindel und Bauchkrämpfe, bei anderen Tierarten außerdem Erbrechen (OTTERSON u. SARNA, 1990). Auch von Hepatotoxizität und vorübergehender Taubheit wurde berichtet (PERITI et al., 1993). Erythromycin verursacht kleine Leberläsionen mit leicht erhöhten Transaminasewerten (PERITI et al., 1993). Durch Interaktion mit dem Zytochrom P450 wird die Wirkung von Antipyrin, Theophyllin und Methylprednisolon verlängert (PESSAYRE, 1983). Die gleichzeitige Verabreichung von Erythromycin und Digoxin führt zu erhöhten Digoxinkonzentrationen im Serum (PETERS et al., 1992). Intramuskuläre Verabreichungen führen zu lokalen Gewebsreaktionen (HILLIDGE, 1987; PRESCOTT u. BAGGOT, 1993), intravenöse Applikationen zu Phlebitiden (PRESCOTT u. BAGGOT, 1993). Aufgrund der lokal irritierenden Eigenschaften von Erythromycin vermutet HILLIDGE (1987), dass sich nach oraler Verabreichung auf leeren Magen eine Gastritis entwickeln könnte.
Resistent gegenüber Erythromycin (MHK >8 µg/ml) sind Enterobacteriaceae, Pseudomonas sp., Nocardia sp., Mycoplasma sp., Chlamydia psittaci und Mycobacterium sp. (PRESCOTT u. BAGGOT; 1993).
2.1.4.2 Azithromycin
Azithromycin wird halbsynthetisch hergestellt. Es besteht aus einem 15gliedrigen Laktonring, der ein methyl-substituiertes Nitrogenatom an Position 9a des Aglykonringes eingefügt hat (LALAK u. MORRIS, 1993) (siehe Abb. 3).
Abb. 3: Strukturformel von Azithromycin (nach STAHLMANN u. LODE, 2001) Azithromycin ist der Prototyp einer neueren Makrolid-Struktur, den Azaliden (PERITI et al., 1993). Azithromycin weist eine größere Säurestabilität als Erythromycin auf (PETERS et al., 1992; PRESCOTT u. BAGGOT, 1993). Es hat zusätzlich eine größere Bioverfügbarkeit, höhere Anreicherung im Lungengewebe und längere Halbwertszeit als Erythromycin (NOWAKOWSKI et al., 2004). Die modifizierte Struktur erlaubt des Weiteren eine verstärkte Wirksamkeit im Vergleich zu Erythromycin gegen gramnegative aerobe und anaerobe Bakterien, bei gleichbleibender Aktivität gegenüber grampositiven aeroben und anaeroben Erregern (DAVIS et al., 2002). Die Wirksamkeit wird durch ß-Laktamase produzierende Stämme nicht herabgesetzt (PETERS et al., 1992). Azithromycin ist wirksam gegen Rhodococcus equi, Staphylococcus sp., Streptococcus sp., Haemophilus sp., Pasteurella sp., Clostridium sp., Bacteroides sp., Mycoplasma sp., Toxoplasma sp. und andere Pathogene. Resistent gegenüber Azithromycin verhalten sich Klebsiella sp., Enterobacter sp., Citrobacter sp., Protheus sp., Serratia sp. und Pseudomona sp. (NEU, 1991). Dabei geht NEU (1991) von einem MHK <2 µg/ml für sensible Keime und von einem MHK von >8 µg/ml für resistente Erreger aus.
Beim Menschen wird Azithromycin zur Behandlung von Erkrankungen des Respirationstraktes, der Haut und des Weichteilgewebes, sowie bei Infektionen mit dem Mycobacterium avium-Komplex eingesetzt (PETERS et al., 1992). Es hat sich
durch Einmalbehandlung für die Therapie einer genitalen Chlamydiosis beim Menschen bewährt (PRESCOTT u. BAGGOT, 1993).
Das Medikament weist einen postantibiotischen Effekt gegenüber einigen grampositiven und gramnegativen Bakterien auf, welche häufig bei Infektionen des Respirationstraktes anzutreffen sind (PETERS et al., 1992). Des Weiteren haben Azalide verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften, wie eine hohe und lang anhaltende Gewebskonzentration, sowie eine verlängerte Halbwertszeit (LALAK u.
MORRIS, 1993). Zusätzlich ist die Proteinbindung von Azithromycin geringer als die von Erythromycin, wodurch höhere Konzentrationen von freiem Wirkstoff für die Verteilung im entzündlichen Gewebe vorliegen (PETERS et al., 1992). In polymorphkernigen Leukozyten, Fibroblasten, Monozyten und Alveolarmakrophagen werden schnell hohe Azithromycinkonzentrationen erreicht (LALAK u. MORRIS, 1993).
In Anbetracht der weiten Verteilung von Fibroblasten im Körper könnten diese Zellen ein Reservoir für die langsame Freisetzung von Azithromycin darstellen (PETERS et al., 1992). Azithromycin gelangt Dank seines dibasischen und amphophilen Charakters durch passive Diffusion, sowie durch aktiven Transport in die Zelle. Die intrazelluläre Anreicherung ist am stärksten in den ersten 24 Stunden und hält bis zu 72 Stunden an.
Die Azithromycinkonzentrationen beeinträchtigen nicht die Zellfunktion von Phagozyten. Im Vergleich zu Erythromycin ist die Abgabe des Medikaments von den Phagozyten langsamer, aber verstärkt, wenn die Zellmembran Bakterien ausgesetzt wird (LALAK u. MORRIS, 1993). Azithromycin wird auch im Vergleich zu Clarithromycin langsamer aus den Zellen freigegeben (NIGHTINGALE, 1997). In bronchoalveolären Zellen und in PELF (pulmonary epithelial lining fluid) wurden in einer Studie an Fohlen 15-170fach und 1-16fach höhere Azithromycinkonzentrationen als im Serum festgestellt. Damit wurde die MHK 90 (1 µg/ml) von 60 Rhodococcus equi Isolaten übertroffen. 48 Stunden nach der letzten oralen Verabreichung waren die Konzentrationen von Azithromycin in der PELF und bronchoalveolären Zellen immer noch hoch (JACKS et al., 2001). In der Studie von DAVIS et al. (2002) war vier bis zwölf Stunden nach der oralen Medikamenteneingabe die Azithromycinkonzentration in polymorphkernigen Neutrophilen 89-200 mal größer als in der korrespondierenden Plasmakonzentration. Sie stellten eine persistierende Wirkstoffkonzentration in den polymorphkernigen Neutrophilen für 120 Stunden fest mit einer Halbwertszeit von 49 Stunden. Damit war 120 Stunden nach Medikamentenverabreichung die
Azithromycinkonzentration in den Neutrophilen viermal größer als der MHK von Rhodococcus equi. Die Plasmahalbwertszeit betrug hingegen 16-18 Stunden. DAVIS et al. (2002) konnten Azithromycin nicht in der bronchoalveolären Flüssigkeit feststellen. Bei Fohlen stellten JACKS et al. (2001) nach intragastraler Applikation von 10 mg/kg Körpergewicht nach 1,8 Stunden die höchste Serumkonzentration des Medikamentes fest. Die Bioverfügbarkeit lag bei 56%. DAVIS et al. (2002) stellten bei gleicher Dosierung eine Bioverfügbarkeit von 39 ± 20% fest. Nach intravenöser Verabreichung wurde in der Studie von JACKS et al. (2001) die Halbwertszeit mit 20,3 Stunden festgelegt. Sie ist somit um ein Vielfaches höher, als die beschriebene Halbwertszeit von Erythromycin, die mit einer Stunde angegeben wird (LAKRITZ et al., 1999). Die Bodyclearance lag bei 10,4 ml/Minute x kg, und das Verteilungsvolumen wurde mit 18,6 l/kg beschrieben. DAVIS et al. (2002) ermittelten ein Verteilungsvolumen von 12,4 l/kg. Bei JACKS et al. (2001) fiel die Absorption des Medikamentes bei hungernden und gefütterten Fohlen gleich aus. DAVIS et al. (2002) bezeichneten die Absorption nach oraler Applikation als moderat. Der Applikationsweg zeigte keinen Unterschied in Verteilung und Elimination des Medikamentes. Die relativ geringe maximale Konzentration von Azithromycin im Blut wird auf die schnelle und intensive Aufnahme des Medikamentes aus der Zirkulation in das Gewebe erklärt (PETERS et al., 1992). Als Nachteil der geringen Konzentration im Blut nennen PETERS et al. (1992) den möglichen Durchbruch einer Bakteriämie.
Zur Behandlung einer Rhodococcus equi-Infektion schlagen JACKS et al. (2001) eine tägliche orale Dosis von 10 mg/kg für fünf Tage und anschließend alle 48 Stunden vor.
Auch DAVIS et al. (2002) favorisieren eine Dosierung von 10 mg/kg p.o. einmal täglich.
Diese Dosierung stellt eine wesentliche Erleichterung gegenüber Erythromycin dar, das zwei- bis viermal täglich verabreicht werden soll (DAVIS et al., 2002). Auch GIGUÈRE et al. (2004) begrüßten die nur einmal tägliche Verabreichung von Azithromycin, konnten jedoch ansonsten keine Vorteile der Kombination Azithromycin-Rifampicin gegenüber der traditionellen Behandlung der Rhodococcus equi-Pneumonie mit Erythromycin-Rifampicin beobachten.
Keine Nebenwirkungen stellten sich nach oraler Verabreichung von Azithromycin ein.
Nach i.v. Injektionen wurden Gähnen, Zittern, Ataxie und Schwäche beobachtet (JACKS et al., 2001). DAVIS et al. (2002) konnten in ihren Untersuchungen weder
der Untersuchung von GIGUÈRE et al. (2004) trat bei 5% der Fohlen nach oraler Verabreichung des Medikamentes Durchfall auf. PETERS et al. (1992) sprechen von der Häufigkeit gastrointestinaler Unvertäglichkeiten von 9,6%, sowie von 1,3% mit Nebenwirkungen, die das zentrale oder periphere Nervensystem betreffen.
Azithromycin sollte nicht bei vorhandenen Leberschäden oder bei Patienten mit Leber- und Niereninsuffizienz eingesetzt werden. Eine Verabreichung bei einer Makrolid- Überempfindlichkeit ist kontraindiziert. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Digoxin sollten die Serumkonzentrationen von Digoxin überwacht werden (PETERS et al., 1992). Die Verabreichung von Azithromycin bei tragenden Tieren führte zu keiner Beeinträchtigung von Fötus oder Muttertier (CHARLES u. SEGRETI, 1997).
2.1.4.3 Clarithromycin
Clarithromycin wird hauptsächlich in der Humanmedizin eingesetzt (JACKS et al., 2002; FREY u. LÖSCHER, 2002). Das Medikament wird halbsynthetisch aus Erythromycin hergestellt. Es besteht aus einem 14gliedrigen Laktonring, mit einer Methoxylgruppe an dem C6 Molekül. Clarithromycin kann auch als 6-O-methyl- Erythromycin bezeichnet werden (PERITI et al., 1993), da es ein Derivat von Erythromycin ist (PRESCOTT u. BAGGOT, 1993) (siehe Abb. 4).
Abb. 4: Strukturformel von Clarithromycin (nach STAHLMANN u. LODE, 2001) Clarithromycin besitzt Dank seiner verbesserten Bioverfügbarkeit und Säurestabilität eine hohe therapeutische Bedeutung, ist allerdings sehr teuer (CHARLES u. SEGRETI, 1997; FREY u. LÖSCHER, 2002). Es weist des Weiteren eine höhere Verteilung in das Lungengewebe und eine verlängerte Halbwertszeit gegenüber Erythromycin auf
(NOWAKOWSKI et al., 2004). Das Medikament wird in der Leber durch das Cytochrom P450 metabolisiert. Der entstehende 14-Hydroxyl-Metabolid stellt die mikrobiologisch aktive Komponente dar.
Das Medikament hat eine verbesserte Aktivität gegenüber grampositiven Kokken im Vergleich zu Erythromycin (CHARLES u. SEGRETI, 1997). PRESCOTT und BAGGOT (1993) beschreiben Clarithromycin als doppelt so wirksam gegenüber Bakterien im Vergleich zu Erythromycin. Es ist das wirksamste Medikament gegen Legionella pneumophila. Auch gegen Chlamydia pneumoniae und Chlamydia trachomatis ist Clarithromycin verstärkt wirksam (WILLIAMS u. SEFTON, 1993). Zusätzlich wurde gegenüber Mycobacterium avium eine gute Wirksamkeit festgestellt (PRESCOTT u.
BAGGOT, 1993).
Die Eliminationshalbwertszeit lag in Untersuchungen beim Fohlen bei 4,8 Stunden (JACKS et al., 2002). Sie ist somit länger, als die beschriebene Halbwertszeit von Erythromycin von einer Stunde, jedoch kürzer, als die von Azithromycin von 20 Stunden (LAKRITZ et al., 1999; JACKS et al., 2001). Wie bei den anderen Makroliden wurde auch bei Clarithromycin eine höhere Konzentration im Gewebe und in den Makrophagen, als im Serum festgestellt (JACKS et al., 2002). Nach einer einmaligen oralen Verabreichung von 10 mg/kg lag die Serumkonzentration des Medikamentes für zwölf Stunden über dem MHK 90 von 0,12 µg/ml von Rhodococcus equi. Basierend auf dieser Erkenntnis, schlugen JACKS et al. (2002) eine Dosierung von Clarithromycin zur Behandlung einer Rhodococcus equi-Pneumonie beim Fohlen von 7,5 mg/kg alle zwölf Stunden vor. Die maximalen Serumkonzentrationen waren in dieser Studie höher, als die Konzentrationen, die nach Azithromycinverabreichung erreicht wurden (JACKS et al., 2001). Da Azithromycin in der Studie von JACKS et al. (2001) einen hohen Wirkstoffspiegel in der PELF und den Alveolarmakrophagen erreichte, gehen die Autoren GIGUÈRE et al. (2004) auch bei Clarithromycin von hohen Wirkstoffspiegeln in der Lunge aus. In einer Untersuchung stellten GIGUÈRE et al. (2004) fest, dass die Kombination von Clarithromycin mit Rifampicin, den Kombinationen Erythromycin mit Rifampicin und Azithromycin mit Rifampicin zur Behandlung einer Rhodococcus equi- Pneumonie beim Fohlen besser geeignet ist. Gerade bei Fohlen mit auffälligen röntgenologisch feststellbaren Lungenveränderungen zeigte die Studie, dass Clarithromycin-Rifampicin gegenüber Azithromycin-Rifampicin bessere therapeutische
Kombination mit Rifampicin oder Minocyclin wird berichtet (PRESCOTT u. BAGGOT, 1993).
In den Versuchen von GIGUÈRE et al. (2004) traten bei 28% der Fohlen, die mit Clarithromycin behandelt wurden Durchfall auf. Bei Azithromycin dagegen, zeigten nur 5% der Fohlen diese Nebenwirkung und 17% der Probanden, die mit Erythromycin behandelt wurden, entwickelten unter der Therapie eine Diharroe. CHARLES u.
SEGRETI (1997) beschreiben, dass Clarithromycin besser als Erythromycin vertragen wird und weniger gastrointestinale Störungen auftreten. JACKS et al. (2002) stellten nach oraler Verabreichung von Clarithromycin an Fohlen keine Nebenwirkungen fest.
Von einer verlängerten Prothrombinzeit, Hyperbilirubinämie, Hepatomegalie und erhöhten Leberenzymen wird berichtet. Die Verabreichung hoher Dosen von Clarithromycin an tragende Tiere führte zu Wachstumshinderung bei Affen, Gaumenspalte bei Mäusen und kardiovaskulären Anormalitäten bei Ratten (CHARLES u. SEGRETI, 1997).
2.1.4.4 Tilmicosin
Tilmicosin ist ein chemisch modifiziertes Makrolid. Es besitzt einen 16gliedrigen Laktonring und kann auch als 20-deoxo-20-(3,5-dimethylpiperidin-1-yl) Desmycosin bezeichnet werden (PRESCOTT u. BAGGOT, 1993; FREY u. LÖSCHER, 2002) (siehe Abb. 5).
Abb. 5: Strukturformel von Tilmicosin (nach FREY u. LÖSCHER, 2002)
Die antibakteriellen Eigenschaften liegen zwischen Erythromycin und Tylosin (PRESCOTT u. BAGGOT, 1993). Es ist des Weiteren gegen Mycoplasma sp. wirksam (PRESCOTT u. BAGGOT, 1993; FREY u. LÖSCHER, 2002). Tilmicosin wurde für die Behandlung von Erkrankungen des Respirationstraktes bei Rindern entwickelt, da es wirksam gegen Mannheimia haemolytica, Arcanobacterium pyogenes, Haemophilus somnus und Mycoplasma sp. ist. Nach einer einmaligen subkutanen (s.c.) Verabreichung von 10 mg/kg wird eine Konzentration im Lungengewebe erreicht, die 72 Stunden über dem MHK von Mannheimia haemolytica bleibt (PRESCOTT u.
BAGGOT, 1993). Tilmicosin ist somit das einzige Makroloid neben Tulathromycin, welches nach einmaliger Applikation ausreichend wirksame therapeutische Effekte aufweist (NOWAKOWSKI et al., 2004). Im Serum von Kälbern wird nach einer Stunde bei gleicher Dosierung eine Konzentration von 1-2 mg/ml erreicht, wobei die Konzentrationen in der Lunge 8-96 Stunden nach Verabreichung des Medikamentes bis 45fach höher liegen. Die Lungenkonzentration erreicht ihr Maximum nach 24 Stunden (FREY u. LÖSCHER, 2002).
Zur Behandlung von Lungen- und Atemwegsinfektionen beim Rind, hervorgerufen durch Pasteurella multocida und Mannheimia haemolytica, empfehlen FREY und
Verwendung von Tilmicosin beim laktierenden Rind haben noch keine abschließenden Untersuchungen stattgefunden (PRESCOTT u. BAGGOT, 1993). Zur Metaphylaxe beim Ferkel und Mastschwein wurde Tilmicosinphosphat als Arzneimittelvormischung zugelassen, wenn die Erkrankung durch Actinobacillus pleuropneumoniae, Mycoplasma hyopneumoniae und Pasteurella multocida hervorgerufen wurde (FREY u.
LÖSCHER, 2002).
Das Medikament wird aufgrund seiner starken Kardiotoxizität nicht bei Mensch, Hund, Pferd, Schaf oder Ziege eingesetzt. Tilmicosin kann fatale Folgen nach i.m. Applikation beim Schwein haben und Vorsicht ist bei der versehentlichen Injektion von Menschen geboten (PRESCOTT u. BAGGOT, 1993).
2.1.4.5 Tylosin
Das nur in der Veterinärmedizin eingesetzte Tylosin gehört auch zur Gruppe der 16gliedrigen Makrolid-Antibiotika und wird von Streptomyces fradiae gewonnen (PRESCOTT u. BAGGOT, 1993; FREY u. LÖSCHER, 2002). Es befinden sich zwei Zuckerreste am C5 Atom des Laktonringes (PERITI et al., 1993). Das Medikament besteht aus einem Gemisch, das neben Tylosin zu ingesamt 20% noch Desmycosin, Marosin und Relomycin enthält (FREY u. LÖSCHER, 2002) (siehe Abb. 6).
Abb. 6: Strukturformel von Tylosin (nach FREY u. LÖSCHER, 2002)
Es hat ein ähnliches Wirkungsspektrum wie Erythromycin. Dabei ist es weniger aktiv gegen Bakterien, außer Treponema hyodysenteriae, aber stärker wirksam gegen eine breite Auswahl von Mykobakterien (BURROWS, 1980; PRESCOTT u. BAGGOT, 1993). Ähnlich den anderen Makroliden ist auch Tylosin eine schwache Base und sehr lipidlöslich (PRESCOTT u. BAGGOT, 1993). Bei pH-Werten über acht weist es eine
höhere Wirksamkeit gegenüber gramnegativen Bakterien auf (BURROWS, 1980). Bei Hunden und Rindern wird eine Halbwertszeit von einer Stunde und ein Verteilungsvolumen von 1,7 bzw. 1,1 l/kg angegeben (PRESCOTT u. BAGGOT, 1993).
Tylosin stellt die erste Wahl für die Behandlung von durch Mykobakterien verursachte Erkrankungen dar (BURROWS, 1980). Obwohl in vitro keine synergistischen Effekte ersichtlich sind, werden Tylosin-Sulfonamid Kombinationen zur Behandlung von Erkrankungen des Respirationstraktes in der Kleintiermedizin eingesetzt. Tylosin- Sulfonamid Kombinationen sind effektiv in der Prävention und Behandlung von proliferativer haemorrhagischer Enteropathie. Tylosin findet beim Schwein des Weiteren zur Behandlung von Erysipelen und bei Infektionen mit Arcanobacterium pyogenes und Anaeroben Verwendung. Bei Rindern wird Tylosin zur Behandlung von Pneumonien, Fußräude, Metritis und durch grampositive Kokken bedingte Mastitis eingesetzt. Eine weitere Verwendung findet Tylosin zur Behandlung von Arthritiden beim Kalb und gegen Campylobacter-Infektionen beim Schaf (FREY u. LÖSCHER, 2002). Bei Ziegen wird das Medikament zur Behandlung einer Mykoplasma- Pneumonie, verursacht durch Mycoplasma mycoides ssp. capri eingesetzt. Beim Geflügel findet Tylosin zur Bekämpfung von Mykoplasma-Infektionen und gegen Spirochäten Verwendung (PRESCOTT u. BAGGOT, 1993; FREY u. LÖSCHER, 2002).
Tylosin wird zur i.m. Applikation, zur intramammären Verabreichung und als Futtersubstitution angeboten (PRESCOTT u. BAGGOT, 1993). Tylosin wird als Tarat oder Phosphat für die orale Verwendung hergestellt (FREY u. LÖSCHER, 2002). Dabei wird Tylosin-Tarat schnell vom Darm resorbiert, Tylosin-Phosphat hingegen wird nur schlecht von Interstitium aufgenommen (PRESCOTT u. BAGGOT, 1993). In Injektionslösungen ist das Medikament als Base enthalten (FREY u. LÖSCHER, 2002).
Zum Teil hohe Resistenzen gegenüber Tylosin müssen bei Mycoplasma gallisepticum und Staphylococcus aureus beachtet werden (FREY u. LÖSCHER, 2002).
2.1.4.6 Spiramycin
Spiramycin gehört zu den natürlich hergestellten Vertretern der 16gliedrigen Makrolide (PERITI et al., 1993) (siehe Abb. 7).
Abb. 7: Strukturformel Spiramycin (nach FREY u. LÖSCHER, 2002)
Spiramycin ist weniger aktiv gegen Bakterien als Erythromycin. Es hat ein ähnliches Wirkspektrum wie die anderen Makrolide, ist jedoch gegen Mykoplasmen weniger wirksam als Tilmicosin oder Tylosin. Es hat eine hohe Wirksamkeit gegen intrazelluläre Organismen. Aus diesem Grund wird es in der Humanmedizin zur Behandlung von akuten Toxoplasma-Infektionen eingesetzt und ist wahrscheinlich auch bei der Kryptosporidiose wirksam (PRESCOTT u. BAGGOT, 1993).
Anwendungsgebiete beim Tier sind Arthritiden, Atemwegserkrankungen und Mykoplasmose beim Geflügel. Weitere Indikationen für die Behandlung mit Spiramycin sind Mundhöhlenerkrankungen beim Hund (FREY u. LÖSCHER, 2002). Das Medikament wird erfolgreich in der Behandlung der kontagiösen bovinen Pleuropneumonie verwendet (PRESCOTT u. BAGGOT, 1993). Spiramycin wird bei Mastitiden, die durch die Erreger Streptokokken, Staphylokokken und Mykoplasmen verursacht werden eingesetzt (FREY u. LÖSCHER, 2002). Beim Schwein hat Spiramycin ähnliche Anwendungsgebiete wie Tylosin (PRESCOTT u. BAGGOT, 1993).
Spiramycin erreicht 25-60fach größere Gewebs- als Serumkonzentrationen.
2.1.4.7 Kitasamycin
Kitasamycin hat ein ähnliches Wirkspektrum wie Erythromycin, Spiramycin und Tylosin.
Es gibt wenige Untersuchungen für den Einsatz von Kitasamycin in der Veterinärmedizin, obwohl das Medikament schon lange in Japan eingesetzt wird (PRESCOTT u. BAGGOT, 1993).
Mittlerweile wird Kitasamycin zur Behandlung von Dysenterien und Pneumonien beim Schwein eingesetzt. Beim Geflügel wird das Medikament zur Bekämpfung von Mykoplasma-Infektionen verwendet.
Beim Schwein wird eine Dosierung von 20 mg/kg auf oralem oder parenteralem Weg empfohlen. Dem Geflügel werden 50 mg/kg über das Trinkwasser verabreicht (FREY u.
LÖSCHER, 2002).
2.1.4.8 Tulathromycin
Tulathromycin stellt den ersten Vertreter der Triamilid-Antibiotika dar (TRAEDER u.
GROTHUES, 2004). Die Triamilide sind eine Untergruppe der Makrolide (NOWAKOWSKI et al., 2003; GALER et al., 2004). Tulathromycin ist als 10%ige Injektionslösung unter dem Handelsnamen Draxxin® auf dem Markt.
Es ist für die Behandlung von Atemwegserkrankungen bei Rind und Schwein zugelassen. Das Wirkspektrum umfasst alle relevanten bakteriellen Pathogene, die bei respiratorischen Erkrankungen bei diesen Tierarten nachgewiesen werden.
Eine Dosierung von 2,5 mg Tulathromycin je kg Körpergewicht wird angegeben. Das entspricht 1 ml Draxxin® pro 40 kg Körpergewicht (TRAEDER u. GROTHUES, 2004).
Tulathromycin wurde für eine einmalige parenterale Administration bei Rind und Schwein entwickelt (BENCHAOUI et al., 2004).
Als einzige Nebenwirkung wurde nach subkutaner Applikation beim Rind von einer Schwellung an der Injektionsstelle berichtet (TRAEDER u. GROTHUES, 2004). Auf Tulathromycin wird detailliert im Abschnitt 2.2 eingegangen.
2.1.5 Wirkspektrum der Makrolide
Makrolide haben eine schwache in vitro Aktivität gegen Enterobacteriaceae und gramnegative Bakterien (WILLIAMS u. SEFTON, 1993). Sie wirken hauptsächlich gegen grampositive Bakterien (BURROWS, 1980) und pyogene Erreger, wie zum Beispiel Streptokokken und Staphylokokken. Auch anaerobe Bakterien, sowie teilweise Mikroorganismen der Mundflora und einige grampositive Bazillen fallen in ihr Wirkspektrum. Viele gramnegative Bazillen sind hingegen von Natur aus resistent, da die Makrolide nicht die äußere Zellwand durchdringen können (CHARLES u. SEGRETI, 1997). Die Aktivität der Makrolide gegen gramnegative Bakterien steigt im alkalischen
zusätzlich eine Aktivität gegen opportunistische Keime, wie Mycobacterium avium intracellulare, Pneumocystis carinii und Toxoplasma gondii auf (WILLIAMS u. SEFTON, 1993). Des Weiteren sind sie gegen die meisten Pneumonieerreger, wie Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila und Chlamydia pneumoniae wirksam (CHARLES u. SEGRETI, 1997). Keiner der derzeitigen Makrolide ist wirksam gegen Methilin resistente Staphylokokken oder Enterokokken (CHARLES u. SEGRETI, 1997).
2.1.6 Wirkmechanismus der Makrolide
Damit Antibiotika wirksam werden können, müssen drei Kriterien erfüllt werden. Der wirksame Metabolid muß an eine spezifische Stelle an oder in der Bakterienzelle binden können. Bei Makroliden ist dies die 50s-Untereinheit der bakteriellen Ribosomen. Weiterhin muß das Medikament eine ausreichende Anzahl dieser Bindungsstellen besetzen, muß also in ausreichender Konzentration vorliegen.
Schließlich muss eine ausreichend lange Therapiezeit eingehalten werden, um eine Genesung des Patienten zu erreichen (NIGHTINGALE, 1997). Der einfachste Weg, über den die Makrolide in die Phagozyten gelangen, ist die Diffusion. Auch Pinozytose und der Eintritt über Transportproteine sind möglich. Aufgrund ihres basischen Charakters gelangen sie anschließend in die Lysosomen. Dort werden sie protoniert und können die Lysosomen oder Endosomen nicht mehr verlassen. Durch die Fusion von Endosomen oder Lysosomen mit Phagosomen kommen die intrazellulären Makrolide mit den phagozytierten Bakterien in Kontakt. Durch Stoffe wie Probenecid wird der Efflux anorganischer Anionen aus der Zelle gehemmt und intrazelluläre Konzentration der Antibiotika erhöht (DONOWITZ, 1994). Der Angriffspunkt der Makrolide an der Bakterienzelle stellen die ribosomalen 50s-Untereinheiten dar. Durch kovalente Bindung an das Peptidyltransferase-Zentrum wird die bakterielle Proteinsynthese gehemmt (FREY u. LÖSCHER, 2002). Sie unterdrücken die Verlängerung der Proteinkette und stören die Translokation der Peptidyl-RNA von der Akzeptor- zur Donorstelle. Makrolide können bei jedem Zyklusschritt der Proteinsynthese an die Ribosomen binden. Die Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese ist reversibel (VANUFFEL u. COCITO, 1996).
2.1.7 Anwendungsgebiete der Makrolide
In der Veterinärmedizin sind Antibiotika die am meisten verwendeten Medikamente.
Der größte Teil dieser Stoffgruppe wird zur Behandlung respiratorischer Erkrankungen eingesetzt (LARSON, 1980). Hierbei sind insbesondere Tilmicosin, Erythromycin, Tylosin, Spiramycin (GALER et al., 2004) und Kitasamycin von Bedeutung (FREY u.
LÖSCHER, 2002). Makrolid-Antibiotika sind 2. Wahl gegen grampositive Bakterien und werden Dank ihrer hohen Gewebskonzentration bei Pneumonien und Mastitiden eingesetzt (BURROWS, 1980). Mittel der Wahl stellen sie hingegen für die Behandlung von Infektionen des oberen und unteren Respirationstraktes, sowie von Haut und Weichteilerkrankungen dar. Sie sind eine gute Alternative zu Penicillin, wenn eine Allergie gegen dieses Medikament vorliegt (CARBON, 1998). Bei Schwein und Rind werden vor allem Erythromycin, Tylosin, Spiramycin und Tilmicosin eingesetzt (BENCHAOUI et al., 2004; NOWAKOWSKI et al., 2004). Diese Medikamente stehen für die Prophylaxe, Kontrolle und Behandlung von bakteriell bedingten respiratorischen Erkrankungen beim Schwein meist in Form von Futter- oder Wasserzusätzen zur Verfügung (BENCHAOUI et al., 2004). Für Rinder liegen die Makrolide meist als Injektionslösungen vor (NOWAKOWSKI et al., 2004). Um therapeutische Erfolge zu erzielen, muß die Behandlung mit Makrolid-Antibiotika einige Tage erfolgen (BENCHAOUI et al., 2004; GALER et al., 2004). Die Medikation sollte mindestens drei Tage und ein bis zwei Tage nach Abklingen der klinischen Symptomatik weiter verabreicht werden (LARSON, 1980). Bei Rindern ist Tilmicosin das einzige Medikament neben dem neu zugelassenen Tulathromycin, welches zur erfolgreichen Therapie von Erkrankungen des Respirationstraktes nur einmalig appliziert werden muß (GALER et al., 2004). Die neu entwickelten 14-, 15-, und 16gliedrigen Makrolide weisen eine verbesserte klinische Wirksamkeit als die älteren Vertreter dieser Gruppe, wie z.B. Erythromycin auf (NOWAKOWSKI et al., 2004).
2.1.8 Pharmakokinetik der Makrolide
Die neu entwickelten 14gliedrigen Makrolide weisen ein ähnliches antimikrobielles Spektrum wie Erythromycin auf, teilen aber nicht dessen Säureinstabilität, geringe intestinale Absorption, kurze Eliminationshalbwertszeit und gastrointestinale Unverträglichkeit (CHARLES u. SEGRETI, 1997). Auch die großen interindividuellen
sowie intraindividuellen Variationsbreiten und hohe Bindungsaffinität zu Serumproteinen sind bei den neueren Makroliden zurückgegangen (CARBON, 1998).
Nach oraler Aufnahme werden die Antibiotika absorbiert und gelangen über die Vena porta in die Leber. Ein kleiner Teil des absorbierten Medikamentes wird inaktiviert, der weitaus größere Teil wird über die Galle in den Darm entlassen. Im Darm wird das Makrolid dann reabsorbiert und gelangt in den enterohepatischen Kreislauf (WILLIAMS u. SEFTON, 1993). Die in Form verschiedener Salze oder Ester vorliegenden Makrolide werden hydrolytisch oder enzymatisch in die aktive Form umgewandelt, welche sich aufgrund ihrer basischen Eigenschaften im Gewebe anreichert. Dadurch wird in bestimmten Geweben wie Lunge, Leber und Euter das drei- bis zehnfache der Serumkonzentrationen erreicht (WILLIAMS u. SEFTON 1993; FREY u. LÖSCHER, 2002). Das Medikament reichert sich außerdem in Niere, Milz und Reproduktionstrakt an. Geringe Mengen konzentrieren sich in der Skelettmuskulatur (BURROWS, 1980).
CARBON (1998) und NIGHTINGALE (1997) berichten sogar, dass Makrolide nicht nur in die Lunge gelangen, sondern sich am Ort der Infektion anreichern, da sie aus den umliegenden Gewebezellen freigesetzt werden. Die Mikroorganismen werden somit hohen Antibiotikakonzentrationen ausgesetzt. Nur der Anteil des Medikamentes, der nicht in den Organen zurückgehalten wird, gelangt in die peripheren Venen und kann dann im Serum nachgewiesen werden (WILLIAMS u. SEFTON, 1993). Alle Makrolide akkumulieren intrazellulär, vornehmlich in polymorphkernigen Leukozyten und Makrophagen (CARBON, 1998). Die Exkretion findet hauptsächlich über die Galle statt (WILLIAMS u. SEFTON, 1993). Ein weiterer Teil wird in aktiver Form über den Urin ausgeschieden (BURROWS, 1980) (siehe Abb. 8).
Gastro- intestinal-
trakt
Leber Billiäre
Exkretion
Herz Lunge
Gewebe
Zellen Portalvene
Lebervene
Systemische Arterien Periphere Venen
Milz Muskel
Leber
Niere Urinäre
Exkretion
Abb. 8: Absorption von Makrolid-Antibiotika nach oraler Verabreichung (nach WILLIAMS u. SEFTON, 1993)
2.1.9 Pharmakodynamik der Makrolide
In den meisten Fällen ist der Effekt der Makrolid-Antibiotika bakteriostatisch (BURROWS, 1980). In hohen Konzentrationen sind sie bakterizid (NEU, 1991;
PRESCOTT u. BAGGOT, 1993). Makrolide weisen eine zeitabhängige bakterizide Wirkung hauptsächlich gegen Streptokokken auf. Steigende Konzentrationen der Makrolide haben einen geringen Einfluss auf die Beschleunigung des bakteriziden Effektes. Sie werden daher auch als konzentrationsunabhängige Antibiotika
vierfache des MHK erreicht, bleibt die bakterielle Elimination konstant und die Abhängigkeit von der Serumkonzentration wird kleiner. Je länger die Einwirkzeit, desto größer ist die antimikrobielle Aktivität. Ziel bei der Behandlung mit konzentrationsunabhängigen Wirkstoffen ist es, eine längstmögliche Wirkzeit der Medikamente zu garantieren (NIGHTINGALE, 1997). Die optimale Wirksamkeit liegt bei einem pH-Wert von acht vor. Bei einem geringeren pH-Wert von <6 findet eine signifikante Reduktion der Wirksamkeit statt (BURROWS, 1980). Den Makroliden ist ein postantibiotischer Effekt eigen, der länger gegen grampositive Kokken und Streptokokken, als gegen Haemophilus influenzae und Staphylokokken anhält. Dabei lässt sich eine lineare Beziehung zwischen der Dauer des postantibiotischen Effektes und der Konzentration oder der Einwirkungszeit des Makrolids feststellen (CARBON, 1998).
2.1.10 Nebenwirkungen
Makrolide sind Antibiotika, die selten schwere Nebenwirkungen verursachen (PERITI et al., 1993; WILLIAMS u. SEFTON, 1993). Die häufigsten Nebenwirkungen sind gastrointestinale Störungen. Sie treten besonders dann auf, wenn das Medikament in hohen Dosen verwendet wird (SHANSON et al., 1984). Da Makrolide stark mit der Galle in den Darm ausgeschieden werden und dort hohe Konzentrationen erreichen, kann es zur Beeinträchtigung der intestinalen Mikroflora und einem Überwuchern von resistenten und unempfindlichen Keimen kommen. Ein solcher Erreger ist Clostridium difficile, der zu pseudomembranösen Colitiden bei Mensch und Hund führen kann (PERITI et al., 1993). Makrolide haben stimulierende Effekte auf die Darmmotilität (PERITI et al., 1993), ähnlich den Wirkungen des endogen freigesetzten Motilin (PEETERS et al., 1989; OTTERSON u. SARNA, 1990). Diese Eigenschaft ist insbesondere den 14- und 15gliedrigen Makroliden eigen, wohingegen die 16gliedrigen keine Kontraktionen des Gastrointestinaltraktes auslösen (PERITI et al., 1993). Des Weiteren scheinen sie zusätzlich zu den Motilinrezeptoren im Darm auch mit den P450
Rezeptoren der Leber und einigen Gehörrezeptoren zu interferieren (WILLIAMS u.
SEFTON, 1993; CHARLES u. SEGRETI, 1997). Durch Interaktion mit dem Zytochrom P450 der Leber kann es zu hohen Terfenadinekonzentrationen kommen (CHARLES u.
SEGRETI, 1997). Generell ist das hepatotoxische Potential der Makrolide als gering einzustufen (PERITI et al., 1993). Durch Makrolide ausgelöstes Erbrechen wird
wahrscheinlich durch Interaktion mit 5-Hydroxitryptamin-Rezeptoren ausgelöst, da die Verabreichung eines Rezeptorantagonisten das Erbrechen signifikant reduziert (WILLIAMS u. SEFTON, 1993). Da Makrolide stark reizend sind, produzieren sie eine entzündliche Gewebsreaktion nach intramuskulärer Verabreichung. Daher sollte eine Injektion mit Vorsicht und tief in größere Muskelmassen erfolgen. Intravenöse Injektionen können zu Thrombophlebitiden, sowie Periphlebitiden führen und sollten nur wenn unbedingt nötig durchgeführt werden (PRESCOTT u. BAGGOT, 1993).
2.1.11 Resistenzen
Resistenzen entstehen schrittweise durch Mutation und Selektion von bestimmten Stämmen der Erreger oder durch die Übertragung von Plasmiden. Erstere sind häufig unstabil und können während der Behandlung auftreten. Plasmide hingegen können sich vermehren und in andere Bakterienzellen transferiert werden. Die Vermehrung resistenter Plasmide wird durch subtherapeutische Antibiotikakonzentrationen begünstigt (VANNUFFEL u. COCITO, 1996). Auch Kreuzresistenzen zwischen den Makroliden sind festgestellt worden (PRESCOTT u. BAGGOT, 1993). Folgende Mechanismen sind bei der Resistenzentwicklung von Bedeutung: Enzymatische Methylierung des Bindungsortes am Ribosom, wodurch die Proteinsynthese durch die Antibiotika nicht mehr gehemmt werden kann. Auch die Inaktivierung durch enzymatische Spaltung des Laktonringes, sowie Ausschleusung aus der Bakterienzelle durch energieverbrauchende Prozesse führen zu verminderter Wirksamkeit des Antibiotikums. Eine herabgesetzte Penetration des Wirkstoffes in die Zelle stellt einen weiteren Mechanismus zur Resistenzentwicklung dar (BURROWS, 1980; VANNUFFEL u. COCITO, 1996; FREY u. LÖSCHER, 2002). Diese Resistenz schließt die sogenannte MLS-Gruppe ein, da Makrolide, Lincosamide und Streptogramine einbezogen sind (FREY u. LÖSCHER, 2002). Es besteht generell eine Kreuzresistenz zwischen 14- bis 17gliedrigen Makroliden (TRAEDER u. GROTHEUS, 2004). Der langanhaltende Wirkspiegel über der minimalen Hemmkonzentration (MHK) der Pathogene verhindert eine Resistenzselektion bei Tulathromycin (TRAEDER u.
GROTHUES, 2004).
2.2 Tulathromycin
2.2.1 Struktur
Tulathromycin wird als Fermentationsprodukt durch organische Synthese gewonnen.
Es gehört somit zu den halbsynthetischen Makrolid-Antibiotika. Im Unterschied zu den anderen Vertretern dieser Gruppe sind an Tulathromycin drei Aminogruppen angefügt (BENCHAOUI et al., 2004). Aus diesem Grund wird diese Makrolid-Untergruppe, zu der Tulathromycin gehört, als Triamilide bezeichnet (TRAEDER u. GROTHUES, 2004).
Dieser Wirkstoff besteht aus einem Gemisch von einem 13- und einem 15gliedrigen Laktonring, welche in einem Verhältnis von 10 zu 90 vorliegen (BENCHAOUI et al., 2004). Tulathromycin wird unter dem Handelsnamen Draxxin® als 10%ige Lösung zur Injektion beim Schwein und Rind angeboten (TRAEDER u. GROTHUES, 2004) (siehe Abb. 9).
Abb. 9: Strukturformel von Tulathromycin (nach NOWAKOWSKI at al., 2004)
2.2.2 Wirkmechanismus und Wirkspektrum
Wie die anderen Makrolid-Antibiotika greift Tulathromycin in die Proteinsynthese der Bakterien ein. Daraus folgt eine bakteriostatische Wirkungsweise. Das Medikament gehört zu den zeitabhängig wirksamen Antibiotika (NOWAKOWSKI et al., 2004;
TRAEDER u. GROTHUES, 2004). Daher muß eine therapeutisch wirksame Konzentration während der gesamten Therapiedauer ununterbrochen höher als der MHK 90 des Erregers sein (TRAEDER u. GROTHUES, 2004). Tulathromycin ist aufgrund seiner verlängerten Halbwertszeit und starken Anreicherung im Gewebe ein idealer Vertreter dieser Gruppe, da bereits nach einmaliger Applikation lange Zeit der MHK Wert der Pathogene überschritten wird (NOWAKOWSKI et al., 2004). Der hohen Wirksamkeit von Tulathromycin liegen zum einen die drei Aminogruppen zugrunde, die die Penetration der äußeren Membran von gramnegativen Bakterien erhöht. Ein weiterer Effekt hierfür ist die geringe Affinität zur bakteriellen Effluxpumpe. Auf diese Weise kann Tulathromycin in der Bakterienzelle kumulieren und einen therapeutischen Spiegel, der mehr als das vierfache des MHK 90 Wertes des Erregers betragen kann, erreichen. Dadurch ist es wirksam gegen Tilmicosin resistente Bakterien. Das Medikament weist ein breites Wirkungsspektrum gegen Erreger, die bei respiratorischen Erkrankungen gefunden werden, auf. Diese Bakterien sind gegenüber Tulathromycin hoch empfindlich (TRAEDER u. GROTHUES, 2004). Die strukturellen Modifikationen des Medikamentes zielen auf verstärkte Gewebsverteilung, verlängerte Eliminationshalbwertszeit und Optimierung der antibakteriellen Wirksamkeit ab.
Tulathromycin wird als einmalig parenterale Applikation bei Rind und Schwein mit hoher klinischer Effektivität gegen respiratorische Erkrankungen, sehr geringer Manipulation der Tiere und maximaler Verträglichkeit eingesetzt (BENCHAOUI et al., 2004).
2.2.3 Studien zu Tulathromycin
NOWAKOWSKI et al. (2003) stellten die lange Wirkstoffkonzentration von Triamiliden und somit die Möglichkeit des Einsatzes dieser Stoffgruppe für die lang anhaltende Behandlung von respiratorischen Erkrankungen fest. In dieser Studie wurden Mäusen und Rindern subkutan 20 mg/kg des zu testenden Agents einmalig verabreicht.
Intensive Absorption und schnelle Verteilung in das Lungengewebe der Maus mit
Maximalkonzentration nach ein bis zwei Stunden wurden festgestellt. Beim Rind lag die Halbwertszeit der Lunge nach subkutaner Verabreichung von fünf oder 2,5 mg/kg zwischen 54 und 110 Stunden. Die maximale Plasmakonzentration wurde 0,25–1 Stunde nach Injektion erreicht. Die Plasmahalbwertszeit lag zwischen 27 und 48 Stunden. In gesammelten Lungenproben konnten Wirkstoffkonzentrationen von 900–
6000 ng/g festgestellt werden (NOWAKOWSKI et al., 2003).
TRAEDER und GROTHUES (2004) beschreiben beim Rind nach subkutaner und beim Schwein nach intramuskulärer Injektion eine hohe Bioverfügbarkeit von Tulathromycin.
Diese beträgt 90% beim Rind und 88% beim Schwein. Die Eliminationshalbwertszeit der Lunge wird beim Rind mit acht Tagen und beim Schwein mit sechs Tagen angegeben. Des Weiteren ist der AUC Wert (Area under the curve) des Lungenparenchyms beim Schwein über 60 mal und beim Rind über 73 mal größer als der AUC Wert im Blutplasma. Tulathromycin kumuliert in Leukozyten und Makrophagen. Dies führt zu einer Erhöhung der Wirkstoffkonzentration am Infektionsort, da diese Zellen verstärkt zum entzündeten Gewebe wandern. Eine weitere Anreicherung findet daher gegenüber Lungenhomogenat gesunder Tiere statt.
Hier wird von einer 4,1–4,8fachen Tulathromycinkonzentration im erkrankten Gewebe berichtet. Dies lässt eine stärkere in vivo Aktivität erwarten als die in vitro ermittelten MHK Werte zugrunde legen. Tulathromycin wird zu weniger als 10% in der Leber durch N-Oxydation oder N-Desmethylisation metabolisiert. Zu ca. 90% wird es in aktiver Form über die Galle und anschließend mit den Fäzes ausgeschieden.
Über die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Draxxin® wurden in Europa sechs kontrollierte Blindstudien beim Rind durchgeführt. Tiere mit respiratorischen Symptomen und einer rektalen Körpertemperatur von über 40° Celsius wurden einmalig subkutan mit 2,5 mg Tulathromycin je kg Körpergewicht behandelt. Als positive Kontrolle wurde Tilmicosin verwendet. Die Heilungsrate betrug für Draxxin® 92,3% und für Tilmicosin 89,1%. In der Draxxin® Gruppe stellten sich bereits ab dem zweiten Tag normale Körpertemperaturwerte ein. Die klinischen Symptome gingen rasch zurück. In einer weiteren Untersuchung, in der der Erfolg des metaphylaktischen Einsatzes in Betrieben, in denen mindestens 10% der Tiere klinisch erkrankt waren getestet wurde, wurden durch Draxxin® 100% und durch Tilmicosin 93% vor einer
Erkrankung geschützt. Im Rahmen einer zwei wöchigen Beobachtung wurde zusätzlich eine Gewichtszunahme der Tiere festgestellt.
In Studien in Frankreich und Italien wurde die gute Schutzwirkung von Tulathromycin durch den langanhaltenden Wirkspiegel deutlich. In der französischen Studie blieben bei metaphylaktischem Einsatz über 14 Tage 71% der Draxxin® behandelten Tiere gegenüber 20% der Kontrolltiere geschützt. In Italien blieben über den gleichen Zeitraum 95% gegenüber 71% vor Erkrankungen verschont. Nach einer künstlichen Infektion mit Mycoplasma hyopneumoniae beim Schwein wurden nach Draxxin® Behandlung bei 8,8% der Probanden, im Gegensatz zu 17,2% bei unbehandelten Tiere, pathologische Befunde in Form von Lungenschädigungen festgestellt. Nach Infektion mit Actinobacillus pneumoniae erkrankten 80% der Kontrolltiere, 44% der mit Draxxin® behandelten Tiere und 44% der Probanden, die mit Ceftiofur (Excenel®) in einer Dosierung von 3 mg/kg an drei aufeinander folgenden Tagen behandelt wurden.
Bei den Kontrolltieren wurden 29,1 Lungenläsionen festgestellt, Draxxin® und Ceftiofur erreichten Werte von 10,1 und 10. Die Gewichtszunahme der Kontrolltiere betrug im Durchschnitt 1,42 kg, mit Draxxin® behandelte Schweine kamen auf 4,23 kg Gewichtszunahme und mit Ceftiofur behandelte Tiere nahmen 4,25 kg zu.
Des Weiteren wurden fünf Feldstudien in Europa durchgeführt. Draxxin® wurde mit Tiamulin, das in einer Dosierung von 15 mg/kg an drei aufeinander folgenden Tagen verabreicht wurde, verglichen. Nach 14 Tagen waren 81% der Schweine, die einmalig Draxxin® erhalten hatten geheilt, hingegen nur 60% der Probanden, die Tiamulin verabreicht bekamen. Auch eine schnellere Einpendelung in den Bereich der normalen Körpertemperatur zeichnete sich nach der Behandlung mit Draxxin® gegenüber Tiamulin ab.
Je nach Sensibilität des Erregers wird der therapeutische Wirkspiegel von Tulathromycin von fünf Tagen (Pasteurella multocida beim Schwein) bis zu 15 Tagen (Pasteurella multocida beim Rind und Mycoplasma hyopneumoniae beim Schwein) aufrechterhalten (TRAEDER u. GROTHUES, 2004).
BENCHAOUI et al. (2004) verabreichten 56 gesunden Schweinen, welche vorberichtlich noch nicht mit Makroliden behandelt worden waren, einmalig 2,5 mg/kg Körpergewicht Tulathromycin intramuskulär oder intravenös. Acht Tiere dienten als Kontrolltiere. Nach Applikation wurden bis zu sieben Tage nach der Behandlung
