NOWAKOWSKI et al. (2003) stellten die lange Wirkstoffkonzentration von Triamiliden und somit die Möglichkeit des Einsatzes dieser Stoffgruppe für die lang anhaltende Behandlung von respiratorischen Erkrankungen fest. In dieser Studie wurden Mäusen und Rindern subkutan 20 mg/kg des zu testenden Agents einmalig verabreicht.
Intensive Absorption und schnelle Verteilung in das Lungengewebe der Maus mit
Maximalkonzentration nach ein bis zwei Stunden wurden festgestellt. Beim Rind lag die Halbwertszeit der Lunge nach subkutaner Verabreichung von fünf oder 2,5 mg/kg zwischen 54 und 110 Stunden. Die maximale Plasmakonzentration wurde 0,25–1 Stunde nach Injektion erreicht. Die Plasmahalbwertszeit lag zwischen 27 und 48 Stunden. In gesammelten Lungenproben konnten Wirkstoffkonzentrationen von 900–
6000 ng/g festgestellt werden (NOWAKOWSKI et al., 2003).
TRAEDER und GROTHUES (2004) beschreiben beim Rind nach subkutaner und beim Schwein nach intramuskulärer Injektion eine hohe Bioverfügbarkeit von Tulathromycin.
Diese beträgt 90% beim Rind und 88% beim Schwein. Die Eliminationshalbwertszeit der Lunge wird beim Rind mit acht Tagen und beim Schwein mit sechs Tagen angegeben. Des Weiteren ist der AUC Wert (Area under the curve) des Lungenparenchyms beim Schwein über 60 mal und beim Rind über 73 mal größer als der AUC Wert im Blutplasma. Tulathromycin kumuliert in Leukozyten und Makrophagen. Dies führt zu einer Erhöhung der Wirkstoffkonzentration am Infektionsort, da diese Zellen verstärkt zum entzündeten Gewebe wandern. Eine weitere Anreicherung findet daher gegenüber Lungenhomogenat gesunder Tiere statt.
Hier wird von einer 4,1–4,8fachen Tulathromycinkonzentration im erkrankten Gewebe berichtet. Dies lässt eine stärkere in vivo Aktivität erwarten als die in vitro ermittelten MHK Werte zugrunde legen. Tulathromycin wird zu weniger als 10% in der Leber durch N-Oxydation oder N-Desmethylisation metabolisiert. Zu ca. 90% wird es in aktiver Form über die Galle und anschließend mit den Fäzes ausgeschieden.
Über die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Draxxin® wurden in Europa sechs kontrollierte Blindstudien beim Rind durchgeführt. Tiere mit respiratorischen Symptomen und einer rektalen Körpertemperatur von über 40° Celsius wurden einmalig subkutan mit 2,5 mg Tulathromycin je kg Körpergewicht behandelt. Als positive Kontrolle wurde Tilmicosin verwendet. Die Heilungsrate betrug für Draxxin® 92,3% und für Tilmicosin 89,1%. In der Draxxin® Gruppe stellten sich bereits ab dem zweiten Tag normale Körpertemperaturwerte ein. Die klinischen Symptome gingen rasch zurück. In einer weiteren Untersuchung, in der der Erfolg des metaphylaktischen Einsatzes in Betrieben, in denen mindestens 10% der Tiere klinisch erkrankt waren getestet wurde, wurden durch Draxxin® 100% und durch Tilmicosin 93% vor einer
Erkrankung geschützt. Im Rahmen einer zwei wöchigen Beobachtung wurde zusätzlich eine Gewichtszunahme der Tiere festgestellt.
In Studien in Frankreich und Italien wurde die gute Schutzwirkung von Tulathromycin durch den langanhaltenden Wirkspiegel deutlich. In der französischen Studie blieben bei metaphylaktischem Einsatz über 14 Tage 71% der Draxxin® behandelten Tiere gegenüber 20% der Kontrolltiere geschützt. In Italien blieben über den gleichen Zeitraum 95% gegenüber 71% vor Erkrankungen verschont. Nach einer künstlichen Infektion mit Mycoplasma hyopneumoniae beim Schwein wurden nach Draxxin® Behandlung bei 8,8% der Probanden, im Gegensatz zu 17,2% bei unbehandelten Tiere, pathologische Befunde in Form von Lungenschädigungen festgestellt. Nach Infektion mit Actinobacillus pneumoniae erkrankten 80% der Kontrolltiere, 44% der mit Draxxin® behandelten Tiere und 44% der Probanden, die mit Ceftiofur (Excenel®) in einer Dosierung von 3 mg/kg an drei aufeinander folgenden Tagen behandelt wurden.
Bei den Kontrolltieren wurden 29,1 Lungenläsionen festgestellt, Draxxin® und Ceftiofur erreichten Werte von 10,1 und 10. Die Gewichtszunahme der Kontrolltiere betrug im Durchschnitt 1,42 kg, mit Draxxin® behandelte Schweine kamen auf 4,23 kg Gewichtszunahme und mit Ceftiofur behandelte Tiere nahmen 4,25 kg zu.
Des Weiteren wurden fünf Feldstudien in Europa durchgeführt. Draxxin® wurde mit Tiamulin, das in einer Dosierung von 15 mg/kg an drei aufeinander folgenden Tagen verabreicht wurde, verglichen. Nach 14 Tagen waren 81% der Schweine, die einmalig Draxxin® erhalten hatten geheilt, hingegen nur 60% der Probanden, die Tiamulin verabreicht bekamen. Auch eine schnellere Einpendelung in den Bereich der normalen Körpertemperatur zeichnete sich nach der Behandlung mit Draxxin® gegenüber Tiamulin ab.
Je nach Sensibilität des Erregers wird der therapeutische Wirkspiegel von Tulathromycin von fünf Tagen (Pasteurella multocida beim Schwein) bis zu 15 Tagen (Pasteurella multocida beim Rind und Mycoplasma hyopneumoniae beim Schwein) aufrechterhalten (TRAEDER u. GROTHUES, 2004).
BENCHAOUI et al. (2004) verabreichten 56 gesunden Schweinen, welche vorberichtlich noch nicht mit Makroliden behandelt worden waren, einmalig 2,5 mg/kg Körpergewicht Tulathromycin intramuskulär oder intravenös. Acht Tiere dienten als Kontrolltiere. Nach Applikation wurden bis zu sieben Tage nach der Behandlung
Blutproben entnommen. Die Schweine wurden nach der letzten Blutentnahme getötet und Lungenproben wurden entnommen. Zu Kontrollzwecken wurde Plasma und Lungengewebe von den unbehandelten Tieren mit untersucht. Das Blut wurde in heparinisierte Röhrchen gefüllt. Nachdem das Plasma durch Zentrifugation abgetrennt worden war, wurden die Proben bei -20°C tiefgefrore n. Die Lungen wurden vollständig von jedem Tier entfernt und homogenisiert, nachdem die Trachea abgelöst war. Auch sie wurden bei -20°C tiefgefroren. Anschließend wurden Plasma- und Lungengewebsproben durch eine HPLC (high pressure liquid chromatography) mit zweifacher Massenspektroskopie (LC-MS/MS) analysiert. Darauf folgte eine Festphasenextraktion. Ein Deuteral-Analog von Tulathromycin wurde als Standard verwendet.
BENCHAOUI et al. (2004) stellten bei intramuskulärer Applikation nach 0,25 Stunden eine maximale Plasmakonzentration von 116 ng/ml fest. Die Halbwertszeit betrug 75,6 Stunden. 168 Stunden nach der Behandlung betrug die Tulathromycinkonzentration in der Lunge 1380 ng/g und nach 360 Stunden 778 ng/g. Nach intravenöser Applikation stellten die Autoren eine erstgemessene Konzentration im Plasma zum Zeitpunkt t0 von 9680 ng/ml fest. Die Eliminationshalbwertszeit wurde mit 67,5 Stunden festgelegt. Die Lungenkonzentrationen betrugen nach der intravenösen Verabreichung nach 168 Stunden 1440 ng/g und 774 ng/g nach 360 Stunden. Nach intramuskulärer Verabreichung betrug die Bioverfügbarkeit von Tulathromycin zwischen 87,7 und 110%. Mit Hilfe statistischer Analysen konnten keine signifikanten Unterschiede in der Lungenkonzentration zwischen intramuskulärer und intravenöser Verabreichung festgestellt werden. Zwischen den Geschlechtern konnten BENCHAOUI et al. (2004) ebenfalls keine auffallenden Unterschiede feststellen.
In einer weiteren Untersuchungsgruppe stellten die gleichen Autoren nach i.m Applikation von 2,5 mg/kg Tulathromycin eine Plasmakonzentration von 581 ng/ml eine halbe Stunde nach Behandlung fest. Die Halbwertszeit betrug in dieser Gruppe 91 Stunden. Im Lungengewebe wurden zwölf Stunden nach i.m. Applikation 2840 ng/g Tulathromycin festgestellt. Die höchste Konzentration der Lunge betrug 3470 ng/g und wurde 24 Stunden nach Applikation gemessen. Sechs Tage nach Verabreichung konnte im Lungengewebe eine Konzentration von 1700 ng/g und nach zehn Tagen von immer noch >1000 ng/g vorgefunden werden. Die Eliminationshalbwertszeit der Lunge
BENCHAOUI et al. (2004) weisen darauf hin, dass das homogenisierte Lungengewebe ein Konglomerat aus intra- und extrazellulärer Anreicherung des Medikamentes darstellt. Diese Versuchsergebnisse lassen auf eine hohe Wirksamkeit von Tulathromycin in der Behandlung von bakteriell einschließlich durch Mykoplasmen bedingte Lungenerkrankungen beim Schwein schließen (BENCHAOUI et al., 2004).
Auch GALER et al. (2004) führten eine Studie zu Tulathromycin durch, in der sie neben 20 Schweinen auch 20 Kälber einbezogen. Dabei erhielten die Kälber 2,5 mg/kg subkutan in die rechte Halsseite. Eine Gruppe bekam eine einmalige Injektion verabreicht, eine weitere Gruppe erhielt zwei Injektionen. Die Schweine wurden einmalig intramuskulär in die rechte Halsseite gespritzt. Aus der Jugularvene wurden bei jedem Tier Blutproben entnommen. Wie bei BENCHAOUI et al. (2004) wurde auch bei GALER et al. (2004) das Blut in heparinisierten Röhrchen abgenommen und anschließend zentrifugiert. Das separierte Plasma wurde eingefroren. Am siebten Tag wurden die Tiere euthanisiert, ausgeblutet und ausgeweidet. Lungenproben von allen Lungenlappen, ca. 500 g vom Rind und ca. 250 g vom Schwein, wurden gesammelt, homogenisiert und eingefroren.
Die maximalen Konzentrationen in Rinder- und Schweineplasma waren in dieser Studie 1740 und 2440 ng/ml. Die geringsten gemessenen Konzentrationen waren 14,7 ng/ml beim Rind und 2,92 ng/ml beim Schwein. Die Eliminationshalbwertszeit vom Plasma betrug 44 Stunden beim Schwein und 110 Stunden beim Rind. Die am siebten Tag gemessenen Lungenkonzentrationen betrugen beim Rind zwischen 1210 und 6490 ng/g. Beim Schwein kamen Werte zwischen 414 und 2250 ng/g zum Vorschein.
Die Konzentration von Tulathromycin in der Lunge war somit beim Rind 80 mal größer als im Plasma. Beim Schwein erreichten die Lungenkonzentrationen 130 mal größere Werte als im Plasma (GALER et al., 2004).
NOWAKOWSKI et al. (2004) führten eine Studie über Tulathromycin an Rindern durch.
Hierbei erhielten von 50 Kälbern 42 das Medikament subkutan verabreicht und von 22 Kälber bekamen 18 den Wirkstoff intravenös appliziert. Die übrigen Tiere galten als Kontrolltiere. Anschließend wurden die Plasma- und Lungenkonzentrationen von Tulathromycin bestimmt. Die vorberichtliche Verabreichung von Makroliden war in dieser Studie nicht bekannt. Tulathromycin wurde subkutan in einer vorläufigen
Injektionslösung verabreicht, die 10% Tulathromycin, Wasser, Zitronensäure, Monothioglyzerol und Phenol enthielt. Die Tiere, die den Wirkstoff i.v. erhielten und eine weitere Gruppe, die das Medikament subkutan erhalten sollten, bekamen eine ähnliche zusammengesetzte Formulierung ohne Phenol appliziert. Die Dosierung lag bei allen Tieren bei 2,5 mg Tulathromycin pro kg Körpergewicht. Die Kontrolltiere blieben unbehandelt. Die subkutane Applikation erfolgte am Hals und die intravenöse Injektion an der Vena jugularis. Alle Tiere wurden während der Studie klinisch überwacht. Wie in den vorherigen Studien beschrieben, wurde das Blut in 10 ml heparinisierten Röhrchen abgenommen und nach Zentrifugation das Plasma tiefgefroren. Nach der letzten Blutentnahme wurden die Tiere per Bolzenschuß betäubt und ausgeblutet. Von jedem Tier wurden von jedem Lungenlappen Proben gesammelt, homogenisiert und tiefgefroren. Die Proben wurden anschließend durch eine Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) mit anschließender zweifacher Massenspektometrie (LC-MS/MS) analysiert (NOWAKOWSKI et al., 2004). Darauf folgte eine Festphasenextraktion (GALER et al., 2004).
Als Ergebnisse erhielten NOWAKOWSKI et al. (2004) in der Gruppe, die das Medikament subkutan inklusive Phenol verabreicht bekam, die höchste Plasmakonzentration von 2450 ng/ml nach einer halben Stunde und eine geringste Plasmakonzentration von 3,6 ng/ml nach 360 Stunden. Die maximal erreichte Lungenkonzentration von Tulathromycin betrug 4620 ng/g nach 24 Stunden und die geringste 795 ng/g nach 360 Stunden. Die maximale Konzentration der Lunge war somit 73,7 mal größer als die gemessene Plasmakonzentration. Am Ende der Studie nach 360 Stunden oder 15 Tagen war die gemessene Konzentration in der Lunge 220 mal größer als die gemessenen Plasmawerte. In der Gruppe, in der Tulathromycin ohne Phenol subkutan verabreicht wurde, wurde die höchste Plasmakonzentration nach 25 Minuten mit 782 ng/ml festgelegt. Die Halbwertszeit im Plasma betrug zwei Tage für Tiere, die am siebten Tag euthanasiert wurden und vier Tage für die Kälber, die am 15. Tag getötet wurden. Die gemessenen Lungenkonzentrationen betrugen 2400 ng/g am siebten und 1200 ng/g am 15. Tag. Nach der intravenösen Verabreichung erhielten NOWAKOWSKI et al. (2004) eine maximale Plasmakonzentration von 2360 ng/ml mit einem Mittelwert von 2000 ng/ml am Zeitpunkt t0, also direkt nach Applikation. Die Halbwertzeit im Plasma wird mit drei
siebten und 700 ng/g am 15. Tag. Die Bioverfügbarkeit lag zwischen 91,3 und 93,6%.
Keine gravierenden Unterschiede wurden zwischen den Geschlechtern gefunden, allerdings wurden signifikante Differenzen zwischen subkutaner und intravenöser Verabreichung bezüglich der Maximalkonzentration festgestellt. Auch NOWAKOWSKI et al. (2004) stellten somit eine schnelle Absorption, eine hohe Bioverfügbarkeit und eine verlängerte Halbwertszeit von Tulathromycin fest. Nach subkutaner Injektion wurde eine intensive Verteilung ins Lungengewebe festgestellt. Bei einzelnen Tieren war die Lungenkonzentration des Wirkstoffes 11–325 mal größer als die erreichten Werte im Plasma. Das Verteilungsvolumen nach i.v. Verabreichung war 11 l/kg. Die Halbwertszeit betrug acht Tage.
In einer Studie von KERTH (2005) wurden 70 Warmblutfohlen, bei denen ultrasonographisch Lungenabszesse festgestellt wurden vergleichend mit Tulathromycin und Rifampicin, sowie Azithromycin in Kombination mit Rifampicin, behandelt. 37 Fohlen erhielten Draxxin® in einer Dosierung von 1 ml pro 40 kg alle sieben Tage intramuskulär. Um Reaktionen an der Injektionsstelle zu vermeiden, wurde das Medikament mit Wasser für Injektionszwecke 1:0,5 verdünnt. Die 33 Fohlen der Kontrollgruppe erhielten in der ersten Woche täglich 10 mg/kg Azithromycin p.o., sowie zweimal täglich 10 mg/kg Rifampicin p.o.. Ab der zweiten Woche wurde Azithromycin nur noch jeden zweiten Tag, Rifampicin weiterhin zweimal täglich gegeben.
Von den 37 Fohlen, die Tulathromycin erhielten, musste bei sechs Fohlen die Therapie umgestellt werden, da eine Verschlechterung der klinischen und/oder der ultrasonographischen Befunde vorlag. Ein Fohlen verstarb an akuter interstitieller Pneumonie. Im Schnitt lag die Therapiedauer bei 57 Tagen. Nach Therapieende konnte bei zwölf Fohlen wieder ein Abszess in der Lunge festgestellt werden. In der Kontrollgruppe, in der 33 Fohlen mit Azithromycin und Rifampicin behandelt wurden, musste bei zwei Probanden wegen Verschlechterung der Ultraschallbefunde die Therapie umgestellt werden. Die mittlere Therapiedauer lag im Schnitt bei 38 Tagen.
31 Fohlen wurden bis zum Therapieende mit der Kombination Azithromycin und Rifampicin behandelt. Bei dieser Gruppe trat bei 13 Tieren nach Therapieende wieder ein Abszess in der Lunge auf.
2.2.4 Dosierung
Die empfohlene Dosierung liegt für Schwein und Rind bei 2,5 mg/kg Tulathromycin (GALER et al., 2004; TRAEDER u. GROTHUES, 2004). Das entspricht 1 ml Draxxin® pro 40 kg Körpergewicht.
2.2.5 Nebenwirkungen
In Versuchen an Hund und Ratte zeigten sich milde gastrointestinale Störungen, sowie eine Veränderung der Leberenzyme Aspartat-Amino-Transferase (AST), Alanin-Amino-Transferase (ALT) und Sorbit-Dehydrogenase (SDH) (TRAEDER u. GROTHUES, 2004). Generell ist das hepatotoxische Potential der Makrolide als gering einzustufen (PERITI et al., 1993). Für Tulathromycin konnten weder ein genotoxisches, allergisches oder kanzerogenes Potential, noch eine Beeinflussung der Immunabwehr festgestellt werden. Des Weiteren verursacht das Medikament mit der behördlich zugelassenen Formulierung keine Kardiotoxizität. Die zehnfache Dosierung von Draxxin® führte beim Rind lediglich zu lokalen Reaktionen wie Schwellung und Schmerz an der Injektionsstelle. Bei 14% der behandelten Tiere trat auch nach der empfohlenen Dosierung von 2,5 mg/kg einmalig subkutan eine Schwellung an der Injektionsstelle auf. Beim Schwein führte die zehnfache Dosierung zu mikroskopisch nachzuweisenden pathologischen Gewebsreaktionen an der Injektionsstelle. Wurde die drei- fünffache Dosis dreimal im Abstand von jeweils einer Woche verabreicht, zeigten die Tiere Schmerzreaktionen, Lahmheit und eine Beeinträchtigung des Allgemeinbefindens. Im Gegensatz zum Rind stellten sich beim Schwein nach Verabreichung der empfohlenen Dosis keine Reaktionen an der Injektionsstelle ein. 87,5% der Lokalreaktionen waren 14 Tage nach der Applikation nicht mehr nachweisbar. In histologischen Untersuchungen konnten nach 35 Tagen keine Veränderungen mehr festgestellt werden. Systemisch wurde eine zehnfache Überdosierung bei Rind und Schwein gut vertragen (TRAEDER u. GROTHUES, 2004). Auch BENCHAOUI et al. (2004) konnten weder nach i.v. Applikation noch nach i.m. Verabreichung beim Schwein Nebenwirkungen feststellen. In der Studie von NOWAKOWSKI et al. (2004) konnten ebenfalls beim Rind weder nach subkutaner, noch nach intravenöser Injektion Nebenwirkungen notiert werden. Im Gegensatz zu Tilmicosin beinhaltet Draxxin® kein Risiko für den Anwender (TRAEDER u. GROTHUES, 2004).
2.2.6 Resistenzen
Der langanhaltende Wirkspiegel über der MHK der Pathogene verhindert eine Resistenzselektion (TRAEDER u. GROTHUES, 2004). Trotzdem schlägt KERTH (2005) eine eventuelle Kombination von Tulathromycin mit Rifampicin vor, um der Entstehung von Resistenzen bei Rhodococcus-equi gänzlich vorzubeugen.
2.3 Rifampicin
Rifampicin gehört zur Gruppe der Ansamycin-Antibiotika. Es ist ein halbsynthetisches Hydrazinderivat von Rifamycin B, welches aus den Kulturen von Streptomyces mediterranei gewonnen wird (FURESZ, 1970). Rifampicin kann auch als 3-[[(4-Methyl-1-piperazinyl)imino]methyl]rifamycin bezeichnet werden (siehe Abb. 10).
Abb. 10: Strukturformel von Rifampicin (nach STAHLMANN u. LODE, 2001) Die Wirkungsweise von Rifampicin ist bakterizid, mit einem breitem Spektrum gegen grampositive und einige gramnegative Keime (FURESZ, 1970; FARR u. MANDELL, 1982). Das Medikament greift in die RNA- und Eiweißsynthese der Bakterien ein, indem es die DNA-abhängige RNA-Polymerase in den Bakterienmitochondrien hemmt (MANDELL, 1983). Rifampicin wird in der Humanmedizin zur Behandlung der Tuberkulose und beim Pferd zur Therapie der Rhodokokken-Pneumonie eingesetzt (FARR u. MANDELL, 1982). Das Medikament weist einen stark lipophilen Charakter auf. Die Konzentrationen des Antibiotikums sind in Lunge, Leber, Galle und Urin höher, als im Blut (FURESZ, 1970). Rifampicin kann intrazelluläre Keime abtöten und in
septische Herde, Abszesse und Phagozyten eindringen (MANDELL, 1973, 1983;
PROKESCH u. HAND, 1982).
Da Rifampicin ein Enzyminduktor ist, kann die Therapie mit einem Kombinationspartner versagen (SIEGMUND u. WEITSCHIES, 2002), da dessen Elimination beschleunigt wird (SIEGMUND et al., 2003a). Rifampicin vermehrt die Synthese des Enzyms, indem es an intrazelluläre Rezeptoren bindet. Diese werden nach Translokation in den Zellkern und Dimerisierung mit anderen Kernrezeptoren an der entsprechenden Promotorregion des jeweiligen Gens gebunden und erhöhen auf diese Weise die Transkription. Die Bindung der Kernrezeptorkomplexe an die Promotorbindungsstelle ist nicht unbedingt spezifisch. Ein hiervon besonders betroffenes Enzym ist das P-Glykoprotein. Dieses Protein ist an der luminalen Seite von Endothel- und Epithelzellen lokalisiert und transportiert Stoffe aus dem Zytoplasma aktiv zurück ins Lumen. P-Glykoprotein ist funktioneller Bestandteil der Bluthirnschranke und der Plazentabarriere und behindert den Übertritt von Wirkstoffen ins Gehirn oder den fetalen Kreislauf (SIEGMUND et al., 2003a). Das Protein wird des Weiteren in den Enterozyten des Dünn- und Dickdarmes angetroffen. Auf diese Weise kann die orale Absorption von Arzneimitteln behindert werden. Das Antibiotikum Rifampicin verstärkt diese Effekte, Makrolide hingegen haben eine hemmende Wirkung auf diese Enzyme (SIEGMUND et al., 2003a; SIEGMUND et al., 2003b). Besonders Erythromycin und Clarithromycin weisen einen stark hemmenden Charakter auf (SIEGMUND et al., 2003a).
Beim Pferd wird nach oraler Applikation von Rifampicin laut WILSON et al. (1988) ca.
70% resorbiert. PRESCOTT und SWEENEY (1985) empfehlen zur Behandlung einer Rhodokokken-Pneumonie beim Fohlen 10 mg/kg Rifampicin per os zweimal täglich in Kombination mit Erythromycin. Auf diese Weise wird eine Plasma- und Gewebskonzentration von 1 µg/kg des Wirkstoffes erreicht. Die minimale Hemmstoffkonzentration von Rhodococcus equi liegt bei 0,05 µg/ml (PRESCOTT u.
SWEENEY, 1985). HILLIDGE (1987) und SWEENEY et al. (1987) schlagen eine orale Dosierung von 5 mg/kg zweimal täglich vor.
Nach der Verabreichung von Rifampicin kann es beim Menschen zu einer Rotfärbung von Urin und anderen Körperflüssigkeiten, wie Speichel und Tränen kommen. Das Medikament wird über einen längeren Zeitraum gut vertragen (GIGUÈRE u.
PRESCOTT, 1997). Da sich bei der Langzeittherapie mit Rifampicin schnell
Antibiotika eingesetzt werden (BARONTI u. LUKINOVICH, 1968; FARR u. MANDELL, 1982; NORDMANN u. RONCO, 1992).