AKTUELLE IM DIZIN
DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
Die Infektion
mit dem Erreger der Ringelröteln Parvo"'rus B19
und ihr Einfluß
auf die Schwangerschaft
Tino F. Schwarz, Michael Roggendorf und Friedrich Deinhardt
N
eunzehnhundertfünf-undsiebzig wurde im Rahmen eines Hepa- titis-B-Screening-Pro- gramms mittels Ge- genstromelektrophorese ein Virus entdeckt, das nach seinen physika- lisch-chemischen Eigenschaften gro- ße Ähnlichkeiten mit den animali- schen Parvoviren aufweist und als humanes Parvovirus B19 bezeichnet wird (13). Verschiedene Erkrankun- gen sind mit einer B19-Infektion in Zusammenhang gebracht worden.
Am häufigsten ist die B19-In- fektion mit dem Erythema infectio- sum, den Ringelröteln assoziiert (3, 10). Bei Ringelröteln-Epidemien in Kindergärten in England, Kanada und den USA konnten Antikörper der IgM-Klasse gegen B19 (Anti- B19-IgM) bei den erkrankten Kin- dern nachgewiesen werden. In der Inkubationsperiode wurde vor dem Ausbruch des Exanthems virale B19 DNA im Serum dieser Kinder nach- gewiesen (3, 10).
Bei einer experimentellen In- fektion von gesunden Normalperso- nen mit B19 konnte gezeigt werden, daß die Erythropoese für die Dauer von 7 bis 26 Tagen gehemmt werden kann (5). Inzwischen steht fest, daß die Virusvermehrung in den Zellker- nen der roten Vorstufen, die Zielzel- len der B19-Viren sind, stattfindet (23, 27, 35).
Bei Patienten mit chronisch hä- molytischen Anämien kann die B19- Infektion zu aplastischen Krisen füh-
Das humane Parvovirus B19, der Erreger der Ringelröteln, weist ein breites klinisches Spektrum auf. Die B 19-Infektion kann bei Patienten mit chroni- scher hämolytischer Anämie zur Auslösung von aplastischen Krisen führen. Daneben wird eine Assoziation dieser Infek- tion in der Pathogenese der chronischen Polyarthritis und der Purpura Schönlein-Henoch diskutiert. Die B19-Infektion in der Schwangerschaft kann in etwa 40 Prozent der Fälle zu ei- nem Hydrops fetalis mit resul- tierendem intrauterinen Frucht- tod führen. Die primäre Ursa- che für die fetalen Komplikatio- nen liegt in der wachstumshem- menden Wirkung der B19-Viren auf die erythropoetischen Zel- len des Feten und darüber hin- aus in einer fetalen Hämolyse durch geschädigte Erythrozyten.
ren (10, 28, 30). Hämophile, die mit Gerinnungspräparaten behandelt worden waren, weisen eine signifi- kant erhöhte Durchseuchung mit B19 auf als entsprechende Kontroll- kollektive (24). Möglicherweise könnte ein Teil dieser Infektionen
Max von Pettenkofer-Institut für Hygiene und Medizinische Mikrobiologie (Direk- tor: Prof. Dr. med. Friedrich Deinhardt) der Ludwig-Maximilians-Universität München
durch B19-Viren in Gerinnungsprä- paraten verursacht werden (24).
Eine Assoziation der B19-Infek- tion mit den verschiedenen Formen der chronischen Polyarthritis (12, 19, 29) und der Purpura Schönlein- Henoch (20) wird derzeit noch dis- kutiert.
Bei der B19-Infektion handelt es sich um eine Viruserkrankung, die zum größten Teil Kinder und Er- wachsene bis zum 30. Lebensjahr betrifft (13). Wir haben 72 Seren von Kindern und Jugendlichen aus der präoperativen Diagnostik der Kinderpoliklinik der Universität München und 250 Seren von Blut- spendern des Blutspendedienstes des Bayerischen Roten Kreuzes, München, bis zum 30. Lebensjahr untersucht. Dabei konnten wir ein stetiges Ansteigen der Durchseu- chung mit B19 von 8,3 Prozent bei der Altersgruppe der 1- bis 5jähri- gen bis zu 46,8 Prozent bei der Al- tersgruppe der 20- bis 30jährigen er- mitteln.
In England wurde eine Durch- seuchung von bis zu 50 Prozent bei Blutspendern bis zum 30. Lebens- jahr festgestellt (persönliche Mittei- lung B. J. Cohen, London). Bei der B19-Infektion handelt es sich um ei- ne weltweit auftretende Virusinfek- tion. In Seren aus zum Beispiel Sao Tome und Malawi (Afrika) konnten wir spezifische Antikörper der IgG- Klasse gegen B19 feststellen, andere Untersucher konnten Anti-B19-IgG in Serumproben aus Frankreich Dt. Ärztebl. 84, Hat 49, 3. Dezember 1987 (33) A-3365
Abbildung: Elektronenmikroskopische Aufnahme von Parvoviren B19 aus einer Plasma- probe eines asymptomatischen Blutspenders in einer 325 000fachen Vergrößerung. (Die Aufnahme wurde von Herrn Prof. Dr. C. Schmöckel, Dermatologische Klinik und Polikli- nik der Universität München, angefertigt) Man erkennt zahlreiche ca. 20 nm große, ku- bische Viruspartikel in einer Konzentration von ungefähr 10 12 PartikeUml.
(14), der Karibik (30), Nordamerika (2, 10), Abu Dhabi (2) und Japan (26) nachweisen.
1. Klinische Symptomatik der B19-Infektion
Als Übertragungsweg der B19- Infektion wird die Tröpfcheninfek- tion (5) angenommen. Aber auch Blutkonserven (13, 14, 26, 32) und Plasmaprodukte können B19 enthal- ten. Nach einer Inkubationszeit von sechs bis acht Tagen findet eine Vi- rusvermehrung für etwa drei bis sie- ben Tage statt (5). Zu diesem Zeit- punkt kann der Patient als infektiös betrachtet werden (5, 10). Im Stadi- um der Virusvermehrung kann der Patient asymptomatisch sein oder über eine geringe Allgemeinsympto- matik klagen (5, 32). Etwa ab der zweiten Woche nach der Infektion kann das Erythema infectiosum auf- treten (5, 33).
An zusätzlichen Beschwerden können ein grippaler Infekt, Ar- thralgien — insbesondere sind die kleinen Gelenke betroffen —, My- algien, Lymphadenopathie, febrile Purpura und Juckreiz auftreten (5, 21). Die Gelenkbeschwerden kön- nen über mehrere Monate persistie- ren (12, 29). Nicht in jedem Fall ei- ner B19-Infektion tritt ein für das Erythema infectiosum typisches Ex- anthem auf. Differentialdiagnostisch sollte somit auch bei Verdacht auf Masern, Röteln und der infektiösen Mononukleose an eine B19-Infek- tion gedacht werden.
Typisch für die B19-Infektion kann eine Retikulozytopenie für die Dauer von bis zu etwa 26 Tagen nach der Ansteckung sein (5). Eben- so kann die Hämoglobinkonzentra- tion bei sonst gesunden Patienten vorübergehend unter die Normgren- ze absinken. Das weiße Blutbild kann eine Neutropenie von Werten unter 2,5 x 10 6/L zwischen dem ach- ten und fünfzehnten Tag nach der Infektion aufweisen (5). Auch über eine geringe passagere Lymphozyto- penie und eine Thrombozytopenie wurde berichtet (5). Wir konnten zu- sätzlich eine Eosinophilie von bis zu elf Prozent beobachten (33). Die son-
stigen klinisch-chemischen Laborpa- rameter bleiben nach bisherigem Er- kenntnisstand unauffällig (5).
2. Die B19-Infektion in der Schwangerschaft und die Folgen
Virale Infektionen in der Schwangerschaft können zu Em- bryopathien oder zum intrauterinen Fruchttod (IUF) führen (15). Nach Infektion der Schwangeren mit dem Parvovirus B19 kann in etwa der Hälfte der Fälle ein Hydrops fetalis mit resultierendem intrauterinen Fruchttod auftreten (16, 25). Seit 1984 wurden in England und Frank- reich mehrere Fälle von B19-Infek- tionen in der Schwangerschaft be- schrieben (6, 7, 8, 16, 18, 22, 25, 34).
Brown et al. (7) und Knott et al. (18)
beobachteten im Jahr 1984 während einer Erythema-infectiosum-Epide- mie in England zwei Fälle von Hy- drops fetalis mit anschließendem IUF. Im ersten Fall führte die B19- Infektion bei einer asympto- matischen Gravida in der 17. SSW nach zwei Wochen zum IUF. Bei dem von Knott et al. (18) berichte- ten Fall erkrankte die Gravida in der 39. SSW an einem grippalen Infekt, der einige Tage später zu einer Tot- geburt führte. In beiden Fällen konnten Anti-B19-IgM bei der Mut- ter und in dem von Brown et al. (7) beschriebenen Fall zusätzlich virale DNA in fetalem Gewebe nachge- wiesen werden.
Während das Gestationsalter bei der Infektion mit Rubella, dem Varizella-Zoster-Virus (VZV) und dem Cytomegalie-Virus (CMV) für das Auftreten der fetalen Komplika- A-3366 (34) Dt. Ärztebl. 84, Heft 49, 3. Dezember 1987
Publikation
Brown, T (7)
Klinische Symptomatik der Schwangeren und Zeitpunkt der Erkrankung
asymptomatischer Verlauf der Infektion, Anti-B19-IgM positiv in der 17. SSW wäh- rend einer Routineuntersu- chung
Art und Häufigkeit der feta- len Komplikationen
HF und IUF in der 19. SSW 1
Gesamtzahl der beobachteten B19-Infektionen
grippaler Infekt in der 39.
SSW
Exanthem in der 14. SSW
Exanthem in der 14. bis 17.
SSW
HF und IUF in der 40. SSW
Komplikationsloser Verlauf der Schwangerschaft
HF und IUF in drei Fällen;
Komplikationsloser Verlauf in fünf Fällen
1
1
8 Knott, PD (18)
keine klinischen Angaben;
B19-Infektionen in der 13.
bis 26. SSW
HF und IUF in zwei Fällen;
komplikationsloser Verlauf in vier Fällen
Gray, E (16) 6
Bond, PR (6) 1 Exanthem in der 15. SSW HF und IUF in der 27. SSW Febrile Purpura in einem
Fall in der 8. SSW; Arthral- gie in einem Fall; asympto- matische Infektion in drei Fällen
HF und IUF in zwei Fällen;
komplikationsloser Verlauf in drei Fällen
Lefrere, J (22) 5
Exanthem in drei Fällen, 8.
bis 25. SSW; asymptomati- sche Infektion in einem Fall
komplikationsloser Verlauf der Schwangerschaft in allen vier Fällen
Brown, T (8) 4
Schwarz, TF (31, 33) Exanthem in einem Fall in der 20. SSW; grippaler In- fekt in der 29. SSW in einem Fall; asymptomatische Infek- tion in einem Fall
HF und IUF in der 27. SSW in einem Fall HF in der 29.
SSW in einem Fall*), kom- plikationsloser Verlauf in einem Fall
3
*) Nach intrauteriner Transfusion kam es nach Besserung der Symptomatik zum Spontanpartus eines gesunden Kindes in der 33. SSW
Wright, EP (34)
Mortimer, PP (25)
Tabelle: Überblick über alle seit 1984 publizierten Fälle von B 19-Infektionen in der Schwangerschaft. Bei zwölf (40 Prozent) von 30 beobachteten Fällen trat ein Hydrops fetalis (HF) nach einer Woche bis zu drei Monaten nach der mütterlichen Infektion auf. In elf (36,7 Prozent) dieser Fälle führte der Hydrops fetalis zum intrauteri- nen Fruchttod (IUF). Fetale Komplikationen traten von der achten bis zur 39. Schwangerschaftswoche (SSW) auf
tionen von Bedeutung ist, scheint dies für die B19-Infektion nicht zu gelten. Auch die Zeitspanne bis zu den fetalen Komplikationen nach der mütterlichen Infektion kann sehr va- riabel sein und reicht von einer Wo- che bis zu drei Monaten (6, 18). Bis- her wurden 30 Fälle einer B19-Infek- tion in der Schwangerschaft publiziert (Tabelle). Dabei trat bei zwölf (40,0 Prozent) Fällen als fetale Komplika- tion ein Hydrops fetalis auf, der bei elf von 30 (36,7 Prozent) dieser Fälle zum IUF führte.
3. Pathogenese der B19-Infektion beim Feten
In In-vitro-Studien konnte in ei- ner Knochenmarkszellkultur gezeigt werden, daß die B19-Virusvermeh- rung in den Zellkernen der roten Vorstufen stattfindet und somit eine Hemmung der Differenzierung der Erythroblasten zur Folge hat (23, 27, 35). Da auch die klinischen La- borbefunde nach einer B19-Infek-
tion für eine Hemmung der Erythro- poese sprechen, ist es wahrschein- lich, daß die erythropoetische Zell- population die primären Zielzellen der B19-Viren sind. Bei der histolo- gischen Untersuchung des fetalen Knochenmarks nach einer B19-In- fektion und IUF konnten intranu- kleäre Einschlußkörperchen in den Erythroblasten festgestellt werden (9). Auch in den fetalen Gefäßen ließen sich ballonierte Zellkerne in den Erythroblasten nachweisen. Die Plazentahistologie kann nach einer Dt. Ärztebl. 84, Heft 49, 3. Dezember 1987 (35) A-3367
B19-Infektion eine ausgeprägte Ery- throblastose aufweisen, die als reak- tive Hyperproliferation des Kno- chenmarks nach vorangegangener Schädigung interpretiert werden kann (7, 33). Möglicherweise ist die Knochenmarkschädigung und die resultierende Hypoxie des Feten ei- ne Ursache für die fetalen Kompli- kationen.
Neben der Hemmung der Ery- thropoese tritt beim Feten zusätzlich eine Hämolyse auf (7, 16). Bei der histologischen Untersuchung der fe- talen Organe fanden sich Eisenabla- gerungen in der Leber und Milz (7, 16). Diese Befunde sprechen mögli- cherweise für eine verringerte Über- lebenszeit der fetalen Erythrozyten.
Als weitere fetale Komplikation kann beim infizierten Feten ein ge- neralisierter Hydrops fetalis auftre- ten. Sonographisch zeigen sich dabei massive Effusionen in Pleura und Perikard sowie in das Abdomen als Zeichen einer serösen Entzündung (7, 16, 125, 31, 33). Durch elektro- nenmikroskopische Untersuchung und DNA-Hybridisierung konnten bei einem Feten mit generalisiertem Acites in der fetalen Leber, Milz, Nieren, Nebennieren, Gehirn und der Placenta B19-Viruspartikel be- ziehungsweise B19-DNA-spezifische Banden nachgewiesen werden (6).
Dies könnte für eine massive Virus- vermehrung auch außerhalb des Knochenmarks sprechen. Wir glau- ben deshalb, daß der Hydrops fetalis durch die Virusvermehrung im Fe- ten verursacht werden könnte.
4. Virologische Diagnostik
Der Nachweis einer frischen be- ziehungsweise abgelaufenen B19-In- fektion erfolgt durch die Bestim- mung von Anti-B19-IgM und -IgG in Enzyme-Immuno-Assays (ELI- SA) (32) oder Radioimmunoassays (1, 11). Bei unklaren Exanthemen in der Schwangerschaft und beim nicht immunologisch bedingten Hydrops fetalis sollte das mütterliche Serum auf Anti-B19-IgM und -IgG unter- sucht werden. Diagnostisch hilfreich hinsichtlich einer Infektion des Fe- ten kann auch die Untersuchung von
Nabelschnurblut auf Anti-B19-IgM und -IgG sein (17). Unter Umstän- den läßt sich auch virale B19-DNA im Nabelschnurblut nachweisen.
Bisher existiert kein Verfahren zur Viruszüchtung in der Zellkultur.
Der Nachweis von B19-Antigen kann mit drei verschiedenen Metho- den durchgeführt werden:
■ Als derzeit sensitivste Untersu- chung gilt die Nukleinsäurehybridi- sierung mit einem 32P-markierten DNA-Fragment des B19-Genoms (PgemPTMI) (4, 32). Dabei können DNA-Konzentrationen im pg-Be- reich nachgewiesen werden (4, 32).
Tausendfach weniger sensitiv ist der B19-Nachweis durch einen ELISA (11, 32).
■ B19-Viruspartikel lassen sich auch im Elektronenmikroskop (Ab- bildung) darstellen (13). Der Virus- nachweis bei der Mutter kann aus Serum, Rachenabstrich und Urin er- folgen (4, 5 10).
■ Beweisend für eine fetale B19-In- fektion ist der Nachweis von viraler B19-DNA im Fruchtwasser (6, 33).
Die Untersuchung auf B19-DNA ist indiziert bei einem positiven Nach- weis von Anti-B19-IgM und Hy- drops fetalis, da nicht in jedem Fall eine fetale Infektion mit B19 nach der mütterlichen Infektion die Folge ist. Es wurde ein Fall eines Hydrops fetalis berichtet, bei dem die mütter- liche Infektion etwa zwölf Wochen zurücklag, mütterliche spezifische IgM-Antikörper nicht mehr nach- weisbar waren, jedoch Anti-B19- IgG in hohen Titern vorlag und bei der Fruchtwasseruntersuchung vira- le B19-DNA nachgewiesen werden konnte (6). Deshalb ist unserer Mei- nung nach die Fruchtwasseruntersu- chung auf B19-DNA auch bei Hy- drops fetalis und hohen mütterlichen Anti-B19-IgG-Titern indiziert.
5. Empfehlung
Im Gegensatz zu der Röteln-, VZV- und CMV-Infektion in der Schwangerschaft liegen bisher keine Berichte über eine Embryopathie nach vorangegangener B19-Infek- tion vor (17). Die B19-Infektion in der Schwangerschaft scheint für den Feten nach dem „Alles-oder-Nichts- Gesetz" abzulaufen, das heißt, ent-
weder resultiert ein IUF, oder der Fetus ist in der Lage, die Virus-In- fektion ohne eine dauernde Schädi- gung zu überleben. Aufgrund des bisherigen Wissensstandes hat die
„Working party an fifth disease"
des Public Health Laboratory Serv- ice, London, die Empfehlung ausge- sprochen, daß eine Infektion der Schwangeren keine Indikation für eine Interruptio aus medizinischen Gründen rechtfertigt (17). Wir möchten uns dieser Empfehlung an- schließen. Es sollten weitere pro- spektive Studien durchgeführt wer- den, um eine adäquate Bewertung des Risikos der Schädigung des Fe- ten nach B19-Infektion zu ermög- lichen und die Häufigkeit dieser In- fektion in der Schwangerschaft zu ermitteln.
Eine aktive oder passive Im- munprophylaxe nach B19-Infektion der Schwangeren ist derzeit nicht möglich. Inwieweit die Gabe von Immunglobulin nach Exposition ei- nen positiven Einfluß auf den Ver- lauf der Infektion des Feten hat, ist noch ungeklärt Wir konnten in ei- nem Fall einen positiven Effekt ei- ner intrauterinen Bluttransfusion nach B19-Infektion auf den Verlauf des Hydrops fetalis beobachten. In diesem Fall wurde ein gesundes Kind geboren (in Zusammenarbeit mit der I. Frauenklinik der Universi- tät München, K. P. Gloning).
Ringelröteln treten meist epide- misch auf. Häufig sind Kindergär- ten, Kinderheime oder auch Schulen davon betroffen. Wir halten es da- her für ratsam, daß Schwangere, die in solchen Anstalten beschäftigt sind, nach Auftreten von Ringelrö- teln sich dort nicht unnötigerweise einem Infektionsrisiko aussetzen.
Auf jeden Fall halten wir es für nö- tig, bei Verdacht auf Ringelröteln- kontakt bei einer Schwangeren den B19-Immunstatus zu klären.
Literatur im Sonderdruck, zu bezie- hen über die Verfasser.
Anschrift für die Verfasser:
Dr. med. Tino F. Schwarz Max von Pettenkofer-Institut für Hygiene und Medizinische Mikrobiologie der Universität Pettenkoferstraße 9 a
8000 München 2 A-3368 (36) Dt. Ärztebl. 84, Heft 49, 3. Dezember 1987
