Zur Fortbildung Aktuelle Medizin ÜBERSICHTSAUFSATZ
Vorbemerkung
Silymarin, der Inhaltsstoff der Ma- riendistel, zeigte in zahlreichen tierexperimentellen Untersuchun- gen (1-6)*)eine starke Schutzwir- kung bei Vergiftung mit Knollen- blätterpilzextrakten, Amatoxinen oder Phallotoxinen, also mit den hauptsächlich für die Toxizität der Knollenblätterpilze verantwortli- chen Giften.
Silymarin selbst läßt sich wegen seiner schweren Löslichkeit nur oral anwenden. Da bei Vergiftung mit Knollenblätterpilzen möglichst rasch hohe Konzentrationen des Antidots in der Leber erreicht wer- den sollten und die orale Applika- tion außerdem bei starker gastro- intestinaler Symptomatik nicht möglich ist, ergab sich die Not- wendigkeit, eine Injektionsform zu entwickeln. Daher wurde aus Sily- marin die Hauptkomponente Sili- binin**) isoliert und zu einer was- serlöslichen, injizierbaren Form entwickelt. Mit Dinatriumsilibinin- dihemisuccinat liegt eine in lyo- philisiertem Zustand stabile, was- serlösliche Injektionsform vor, die im Tierversuch, insbesondere beim Hund, eine eindeutige Schutz- wirkung nach Vergiftung mit Knol- lenblätterpilzen zeigte (7, 8).
Dinatriumsilibinindihemisuccinat gibt es in lyophilisierten Ampullen zu 75,5 mg; dies entspricht einem Silibiningehalt von 50 mg. Die Am- pullen stehen für die therapeuti- sche Anwendung am Menschen bei Verdacht auf eine Knollenblät- terpilzvergiftung unter dem Na- men „Silibinin-Ampullen Madaus"
in den Informations- und Behand- lungszentren für Vergiftungen zur Verfügung. Im Handel sind sie noch nicht erhältlich.
Tierexperimentelle Ergebnisse In zwei Versuchsserien ließ sich die Schutzwirkung des Dinatrium- silibinindihemisuccinats eindeutig demonstrieren.
Fünf und 24 Stunden nach einer Knollenblätterpilzvergiftung mit 85 mg/kg lyophilisierten Pilzex- traktes erhielten Hunde Infusionen von 50 mg/kg Silibinin (als Dina- triumdihemisuccinat) für jeweils 1 Stunde. Während in der ersten Versuchsserie von 8 Kontrolltieren 3 und in der zweiten von 12 Kon- trolltieren 4, also insgesamt 7 von 20 Kontrolltieren starben, überleb- ten alle mit Silibinin behandelten Tiere. Das waren in der ersten Se- rie 6, in der zweiten Serie 11, also
In den letzten Wochen wurde in der Tagespresse vor allem des süddeutschen Raums häufi- ger über Knollenblätterpilzver- giftungen berichtet. Ent- scheidend für eine erfolg- reiche Behandlung mit dem in den Informations- und Be- handlungszentren für Vergif- tungen vorrätigen Präparat Silibinin ist der möglichst frühzeitige Behandlungsbe- ginn. Die Schwierigkeiten der Diagnosesicherung bei Knol- lenblätterpilzvergiftung sind bekannt. Schon bei einer Ver- dachtsdiagnose ist die sofor- tige Einweisung inein Kranken- haus unbedingt erforderlich.
insgesamt 17 Hunde. Alle vergifte- ten Kontrolltiere hatten schwere gastrointestinale Symptome mit zum Teil hämorrhagischem Erbre- chen und hämorrhagischen Durchfällen. Alle Tiere zeigten ei- nen starken Anstieg der Glutamat- Pyruvat-Transaminase (GPT-) und Glutamat-Oxalacetat-Transamina- se-(GOT-)Werte sowie einen Abfall der Quick-Werte. Nach der Silibi- nininfusion waren die Vergiftungs- symptome und der Anstieg der Le- berenzyme sowie der Abfall der Quickwerte eindeutig vermindert.
Diese Ergebnisse, d. h. die Tatsa- che, daß Silibinin Hunde kurativ fünf bzw. 24 Stunden nach einer Knollenblätterpilzvergiftung vor dem letalen Ausgang schützen und die Lebersymptomatik thera- peutisch günstig beeinflussen kann, waren Anlaß, die Anwen- dung von Silibinininfusionen auch beim Menschen zu empfehlen (9-12).
Bei toxikologischen Untersuchun- gen zeigte Silibinin eine außeror- dentlich geringe Toxizität. Toxiko- logische Daten stehen interessier- ten Spezialisten zur Verfügung. >
**)Silibinin = INN, alte Bezeichnung = Silybin
*) Die in Klammern stehenden Ziffern bezie- hen sich auf das Literaturverzeichnis des Sonderdrucks.
Über die Anwendung von Silibinin bei der
Knollenblätterpilz-Vergiftung
Dietrich Lorenz
Im vergangenen Jahr wurden im zentraleuropäischen Raum zahlreiche Vergiftungen mit Knollenblätterpilzen registriert. In der Laienpresse wurde darüber in teilweise sensationeller Aufmachung berichtet. Zum Teil wurde auch über den therapeutischen Einsatz von Silibinin infor-
miert. Da sich auch in diesem Jahr zeigt, daß Knollenblätterpilzvergif- tungen häufig vorkommen, soll nochmals auf die Indikation zur thera- peutischen Anwendung von Silibinin bei der Knollenblätterpilzvergif- tung hingewiesen werden.
Ausgabe B DEUTSCHES ÄRZTEBLATT 79. Jahrgang Heft 38 vom 24. September 1982 43
Zur Fortbildung Aktuelle Medizin
Knollenblätterpilz-Vergiftung
Erfahrungen beim Menschen Seit zwei Jahren werden in der Bundesrepublik Deutschland und in einigen europäischen Ländern Silibininampullen von verschiede- nen Kliniken bei Patienten mit Ver- dacht auf Knollenblätterpilzvergif- tung eingesetzt. Mit Silibinininfu- sionen behandelt wurden nach unserer Information inzwischen etwa 80 Patienten mit einem Ver- dacht auf Knollenblätterpilzvergif- tung, bei denen in etwa 40 Fällen die Diagnose einer Knollenblätter- pilzvergiftung gesichert werden konnte.
Die Beurteilung der bisher vorlie- genden Ergebnisse ist erfahrungs- gemäß schwierig. Sie werden nachfolgend dargestellt:
O Alle Patienten wurden natur- gemäß mit einer Vielzahl von the- rapeutischen Maßnahmen behan- delt. Das erschwert die Beurtei- lung eines monokausalen thera- peutischen Silibinineffektes. Ab- gesehen von den üblichen Maß- nahmen zur Giftentfernung durch Magenspülung und Kohleanwen- dung, von Maßnahmen zur Darm- sterilisation und von symptomati- scher Behandlung mit Blutersatz- infusionen, wurden in den meisten Fällen gleichzeitig andere Medika- mente gegeben.
• Besonders schwierig erwies sich die Beurteilung des medika- mentösen Effektes bei gleichzeiti- ger extrakorporaler Anwendung von Hämoperfusion oder Hämo- dialyse. Silibinin — wie auch ande- re Medikamente — dürfte durch ei- ne gleichzeitige Hämoperfusion/
Hämodialyse dem Organismus entzogen werden, so daß ein et- waiger therapeutischer Effekt zweifelhaft wird. Das gleiche gilt im Fall einer Austauschtransfu- sion.
O Viele Patienten erhielten die Silibinininfusionen zu spät, d. h.
erst nach dem 2. bis 6. Vergif- tungstag. Die Zeltschädigung der Leber bei schwerer Amanitavergif- tung ist zu diesem Zeitpunkt wahr-
scheinlich so weit fortgeschritten, daß der Silibininschutz der noch regenerationsfähigen Leberzellen nicht mehr ausreicht.
O Bei den gesichert mit Knollen- blätterpilzen vergifteten Patienten, die mit Silibinininfusionen behan- delt wurden, waren einige sehr schwere Fälle, die aufgrund des klinischen Bildes und der Leber- symptomatik als nahezu infaust gelten konnten. Trotz anderer gleichzeitiger therapeutischer Maßnahmen ist bei diesen Fällen ein lebensrettender Effekt der Sili- bininbehandlung anzunehmen.
O In keinem einzigen der mit Si- libinin behandelten Fälle haben sich irgendwelche Unverträglich- keitserscheinungen ergeben, die Silibinin angelastet werden könn- ten. Aufgrund tierexperimenteller und toxikologischer Ergebnisse und Verträglichkeitsstudien an Probanden ist der Einsatz von Sili- binininfusionen bei Verdacht auf Knollenblätterpilzvergiftung ohne jegliches Risiko möglich und da- her zu verantworten.
Ausblick
Für die zukünftige therapeutische Anwendung von Silibininampullen ergeben sich folgende Gesichts- punkte:
O Die Silibinininfusion muß so früh wie möglich nach der Intoxi- kation erfolgen. Die infusionsfrei- en Intervalle dürfen nicht länger als 4 Stunden betragen, da die Sili- bininspiegel im Blut 2 bis 3 Stun- den nach Beendigung der Infusion absinken. Die Infusionen sind so lange fortzuführen, bis die Quick- werte sich normalisiert haben.
Aus experimentellen Ergebnissen ist zu entnehmen, daß der Wir- kungsmechanismus des Silibinins bei der Knollenblätterpilzvergif- tung in erster Linie auf der Hem- mung der Amanitagiftaufnahme in der Leber beruht (5, 13), Es gilt als gesichert, daß die Gifte des Knol- lenblätterpilzes einem lang anhal-
tenden enterohepatischen Kreis- lauf unterliegen. Daher kann theo- retisch die Hemmung der Giftauf- nahme in der Leber durch Silibinin recht lange effektvoll sein. Da aber die Zerstörung der Leberzellen un- mittelbar nach der Giftresorption einsetzt und zerstörte Zellen nicht mehr regenerationsfähig sind, ist die Hemmung der Giftaufnahme durch Silibinin so früh wie mög- lich anzustreben.
O Werden extrakorporale Ent- giftungsmaßnahmen, wie Hämo- perfusion oder Hämodialyse, für indiziert gehalten, ist eine Silibin- ininfusion nur während der hä- moperfusions- bzw. hämodialyse- freien Intervalle sinnvoll.
Erste Untersuchungsergebnisse zeigen, daß Silibinin durch eine Hämoperfusion eliminiert wird. Ei- ne extrakorporale Maßnahme soll- te daher erst frühestens eine Stun- de nach Beendigung der Silibinin- infusion begonnen werden. Je- doch ist zu bedenken, daß Silibi- nin aufgrund biochemischer Un- tersuchungen mit Sicherheit auch dann noch im Organismus vorhan- den ist und entfernt wird. Auf die allgemeine Problematik extrakor-
poraler Maßnahmen bei der Knol- lenblätterpilzvergiftung sei verwie- sen (14).
• Zur Beurteilung eines etwai- gen therapeutischen Silibininef- fektes werden möglichst viele le- berspezifische, blutchemische La- borparameter benötigt.
O Die Diagnose einer Knollen- blätterpilzvergiftung sollte unter Ausschöpfung aller Möglichkeiten gesichert werden, um die Spezifi- tät eines etwaigen therapeuti- schen Effektes besser beurteilen zu können. Wegen der Unsicher- heit der bisherigen Radioimmuno- assays sollte auf keinen Fall auf den gleichzeitigen Versuch einer botanischen Knollenblätterpilzdia- gnostik, also den direkten Pilz- oder Sporennachweis im Magen- saft, Stuhl und/oder in der unter Verdacht stehenden Pilzmahlzeit, verzichtet werden.
44 Heft 38 vom 24. September 1982 79. Jahrgang DEUTSCHES ÄRZTEBLATT Ausgabe B
Knollenblätterpilz-Vergiftung
Schlußbemerkung
Allen Informations- und Behand- lungszentren für Vergiftungen in der Bundesrepublik Deutschland, in Österreich und in der Schweiz wurden Silibininampullen als klini- sches Prüfpräparat mit Dosie- rungsanleitung und Untersu- chungsunterlagen zur Verfügung gestellt. Sie können darüber- hinaus bei Dr. Madaus & Co. unter der Rufnummer (02 21) 8 99 81 von Kliniken angefordert werden. Abschließend sei nochmals darauf verwiesen: Entscheidend für eine erfolgreiche Therapie mit Silibinin ist der sofortige lnfusionsbeginn.
Silibinin sollte daher schon bei der Verdachtsdiagnose einer Knollen- blätterpilzvergiftung eingesetzt werden. Es wird angestrebt, Silibi- ninampullen im kommenden Jahr beim Bundesgesundheitsamt zur Zulassung anzumelden.
Literatur
Floersheim, G. L.; Eberhard, M.; Tschumi, P.;
Duckert, F.: Effects of penicillin and silymarin on liver enzymes and blood clotting factors in dogs given a boiled preparation of Amanita phalloides, Toxicol. appl. Pharmacol. 46 (1978) 455 - Vogel, G.: The anti-amanita effect of silymarin, in: Faulstich, H.; Kommerell, B.;
Wieland, T. (eds.): Am::~nita taxins and poison- ing, Witzstrock, Baden-Baden I Köln I New York (1980) 18D--187 - Trost, W. Vogel, G.;
Mengs, U. Sieck, R.: Therapeutic treatment of Amanita phalloides poisoning in dogs with si- lybin, in: Abstracts Proc. 7th lnt. Congr. Phar- macology, Paris, July 1978, Pergarnon Press, Oxford (1978) 572- Trost, W.; Mengs, U.: Silibi- nin-Ampulle i. v./Kurative Behandlung bei der Knollenblätterpilzvergiftung des Hundes, La- borbericht Biologisches Institut Madaus vom 13. 3.1980 - Schlatter-Lanz, 1.: Vergiftung durch den grünen Knollenblätterpilz (Amanita phalloides), Schweiz. Apoth. Ztg. 119 (1981) 373- Wellhöner, H. H.; Hanauske, A.: Was ist zu tun? Knollenblätterpilzvergiftungen, Emp- fehlungen für Ärzte. Niedersächs. Ärzteblatt 54 (1981) 679- Floersheim, G. L.; Weber, 0.; Tschumi, P.; Ulbrich, M.: Die klinische Knol- lenblätterpilzvergiftung (Amanita phalloides):
prognostische Faktoren und therapeutische Maßnahmen, Schweiz. med. Wschr. 112 (1982) 1164 - Hruby, K.: Chemotherapy of Amanita phalloides poisoning with intravenous Silibi- nin, (Abstract) European Association of Poison Control Centres. Congress, Brighton, Sussex, 3-6 August 1982 - Faulstich, H.; Jahn, W.;
Wieland, T.: Silybin Inhibition of amatoxin up- take in the perfused rat liver, Arzneim.-Forsch.
30 (1980) 452- Seyffart, G.: Knollenblätterpilz,
in: Giftindex, Dialyse und Hämoperfusion bei
Vergiftungen, Fresenius-Stiftung Bad Horn- burg 1975
Dr. rned. Dietrich Lorenz Arzt für Pharmakologie Rather Mauspfad 23 5000 Köln 91
Prognose bei
Kindern mit Epilepsie nach Absetzen
von Krampfmitteln
ln St. Louis, USA, wurde eine Unter- suchung an Kindern durchgeführt, die an Epilepsie litten und mit Anti- epileptika behandelt worden waren.
Ziel der Studie war es, das Rückfall- risiko bei Kindern mit Epilepsie nach Absetzen der Therapie mit Krampf- mitteln zu analysieren. 148 solcher Kinder wurden über einen Zeitraum von 15 bis 23 Jahren oder bis zu einem erneuten Anfall überwacht. 41 der 148 Patienten (28 Prozent) erlit- ten einen Rückfall, der bei 35 Patien- ten innerhalb von fünf Jahren nach Absetzen von Pharmaka eintrat. Fol- gende Faktoren erhöhten das Rück- fallrisiko:
..".. Epileptische Anfälle über einen langen Zeitraum vor Einstellung mit Krampfmitteln,
..".. neurologische Dysfunktion und ..".. Jackson-Epilepsie oder eine Kombination von verschiedenen Epilepsiearten.
Kein Zusammenhang wurde festge- stellt zwischen dem Rückfallrisiko und dem Alter zum Zeitpunkt des Krankheitsbeginns, der Anzahl der Anfälle vor der Kontrolle, dem Alter bei Absetzen der Therapie, der elek- troenzephalagraphischen Abwei- chungen oder der Familienanamne- se hinsichtlich Epilepsie.
Die Autoren kamen zu der Schlußfol- gerung, daß Kinder ohne diese zu- sätzlichen Risikofaktoren eine aus- gezeichnete Chance haben, nach Absetzen von Krampfmitteln anfalls- frei zu bleiben. Lng
Thurston, J. H.; Thurston, D. L.; Hixon, B. B.;
Keller, A. J.: Prognosis in Childhood Epilepsy:
Additional Follow-up of 148 Children 15 to 23 Years after Withdrawal of Anticonvulsant Therapy, The New England Journal of Medicine 306 (1982) 831-836, Dr. Thurston, Department of Pediatrics, Washington Univer- sity School of Medicine, St. Louis Childrens' Hospital, 500 S. Kingshighway Blvd., P. 0. Box 14871, St. Louis, MO 63178, U.S.A.
Zur Fortbildung Aktuelle Medizin FÜR SIE GELESEN
Können allergische Nebenwirkungen des Dextrans
verhindert werden?
Dextran wird zum Volumenersatz und zur Thromboembolieprophyla- xe eingesetzt. Leider treten dabei immer wieder allergische oder ana- phylaktoide Reaktionen auf, die im Einzelfall bis zum Tode des Patien- ten führen können.
Für die leichteren Nebenwirkungen wird die Freisetzung von vaseakti- ven Substanzen (ohne Beteiligung von Antikörpern) postuliert. Bei den schweren Nebenwirkungen soll Dex- tran als Antigen wirken, während zu- sätzlich dextran-reaktive präformier- te Antikörper und weitere unbekann- te Faktoren beteiligt sein sollen.
Zur Verhinderung schwerer Neben- wirkungen sollte es kommen, wenn die Bildung von Immunkomplexen zwischen den im Blut zirkulierenden Antikörpern und dem infundierten Dextran unterbunden werden kann . Dies wird durch intravenöse Vorin- jektion eines monovalenten Haptens angestrebt.
Während einer schweizerischen Stu- die, in der insgesamt 3887 Patienten zur Thromboembolieprophylaxe mit Dextran 70 behandelt wurden, kam in 701 Fällen Hapten-Dextran zum Einsatz. ln der Gruppe, die nur Dex- tran 70 erhielt, kam es zu insgesamt 32 anaphylaktoiden Reaktionen, während in der mit Hapten-Dextran behandelten Gruppe keine derarti- gen Reaktionen auftraten - bei Un- wirksamkeit des Haptens wären sie- ben Reaktionen zu erwarten ge- wesen.
Nach Ansicht der Autoren dürfte durch die Hapten-Prophylaxe be- sonders die schwere anaphylaktoide Reaktion auf Dextran zumindest sel-
ten werden. Sie
Gruber, U. F.; Allemann, U.; Wettler, H.: Erster direkter Vergleich der allergischen Nebenwir•
kungen des Dextrans mit und ohne Hapten, Schweiz. med. Wschr. 112 (1982) 605-812
Ausgabe B DEUTSCHES ARZTEBLATT 79. Jahrgang Heft 38 vom 24. September 1982 45
