„Medizin deines Lebens“ Aspirin

Angela Herrmann Ockershäuser Allee 5 35037 Marburg

Angela.Herrmann@gmx.de

Experimentalvortrag Organische Chemie Sommersemester 2008

Aspirin

„Medizin deines Lebens“

Inhaltsverzeichnis:

1. Einführung

1.1. Geschichtliches ...Seite 03 1.2. Wirkungsweise von Aspirin...Seite 06 2. Darstellung

2.1. Darstellung von Aspirin ...Seite 08 2.2. Weitere Bestandteile einer Aspirintablette ...Seite 10 2.3. Haltbarkeit einer Aspirintablette ...Seite 12 3. Aspirinsorten

3.1. Aspirin Protect ...Seite 15 3.2. Aspirin Plus C ...Seite 17 3.3. Aspirin Migräne ...Seite 21 3.4. Aspirin Effekt/Direkt ...Seite 21 3.5. Aspirin Forte ...Seite 22 3.6. Aspirin Complex ...Seite 26 4. Schulrelevanz und didaktische Analyse ...Seite 27 5. Anhang

5.1. Literaturangaben ...Seite 29

5.2. Quellenangaben (Bilder) ...Seite 29

5.3. R- und S-Sätze der verwendeten Chemikalien ...Seite 29

Abb.2: Silberweide

1. Einführung

1.1. Geschichtliches:

Acetylsalicylsäure wurde erstmals im Jahr 1897 von dem Chemiker Felix Hoffmann dargestellt. Damit war es gelungen den Wirkstoff verträglicher und besser haltbar zu machen. Der eigentliche Wirkstoff, die Salicylsäure, wurde schon von den Ägyptern, Griechen und Germanen als schmerzlinderndes Mittel verwendet. Man gewann sie aus der Rinde von Weiden oder auch aus der Spirstaude. Daher erhielt letztendlich Aspirin seinen Namen: Das A kommt von Acetyl, spir von der Spirsäure (ein anderer Name der Salicylsäure (von lat. Salix

= Weide), der sich daraus ableitete, dass man diesen Stoff u.a. aus der Spirstaude gewann) und in war zu der damaligen Zeit eine übliche Endung für Chemikalien.

Die Firma Bayer meldete 1899 das Patent für Aspirin an. Es war das erste Medikament, das an Patienten getestet wurde, bevor es auf den Markt kam. Im Laufe der Jahre entwickelte es sich sehr schnell zu einem populären Schmerzmittel und eroberte den Weltmarkt.

Man kann sich nun natürlich fragen, warum man versuchte die Salicylsäure zu verändern, da sie ja gute Wirksamkeit zeigte. Einer der Gründe soll anhand der folgenden Demonstration erläutert werden:

Abb.1: Felix Hoffmann

Abb.3: Spirstaude

Demo 1: pH-Wert-Vergleich

Chemikalien:

 Salicylsäure

 Aspirintablette

 Paracetamoltablette

 Dest. Wasser

Geräte:

3 Reagenzgläser, Reagenzglasständer, pH-Papier, Stopfen

Durchführung:

Man gibt in die drei Reagenzgläser eine Paracetamoltablette (im Mörser zerrieben), eine Aspirintablette (ebenfalls in Pulverform) bzw. die entsprechende Menge (also 0,5 g) Salicylsäure. Dann füllt man die Reagenzgläser ungefähr zur Hälfte mit destilliertem Wasser auf, schüttelt und prüft anschließend den pH-Wert.

Beobachtung:

Paracetamol zeigt einen nahezu neutralen pH-Wert, wohingegen Aspirin und Salicylsäure deutlich sauer reagieren. Salicylsäure weist einen niedrigeren pH-Wert auf als Aspirin.

Entsorgung:

Die Lösungen werden neutral in den organischen Abfall gegeben.

Auswertung:

Die Strukturformeln von Salicylsäure, Aspirin und Paracetamol sehen wie folgt aus:

O O

H

OH

O OH

O CH ₃ O

NH CH ₃ O O

H

Salicylsäure Aspirin Paracetamol

Salicylsäure und Aspirin reagieren sauer, da sie im Gegensatz zu Paracetamol eine Säuregruppe als funktionelle Gruppe besitzen. Salicylsäure ist eine stärkere Säure auf Grund der Wasserstoffbrückenbindungen, die bei Deprotonierung der Säuregruppe zwischen dieser und der Hydroxogruppe in ortho-Stellung ausgebildet werden. Durch die Veresterung dieser Alkoholgruppe wird dies bei Aspirin verhindert, wodurch das Bestreben der Deprotonierung sinkt, woraus wiederum der höhere pH-Wert resultiert.

O OH

OH - H

O O ^- O

H

O OH

O O

CH ₃

- H

O

O O ^-

O CH ₃

Durch diese geringere Säurestärke ist Aspirin viel besser verträglich als Salicylsäure. Bei der Einnahme von Salicylsäure kann es zu starken Reizungen des Mundraumes und des Magens kommen. Diese unerwünschten Nebenwirkungen werden mit Aspirin größtenteils umgangen, wobei es aber im Magen immer noch zu Reizungen kommen kann.

Noch etwas zu Paracetamol:

Paracetamol ist das neben Aspirin wohl bekannteste schmerz- und fiebersenkende Mittel auf dem Medikamentenmarkt. Der Name leitet sich auch bei Paracetamol aus seinem chemischen Namen ab: para-Acetylaminophenol.

Im Gegensatz zu Aspirin hat Paracetamol keinen entzündungshemmenden Effekt. Dies führt

man darauf zurück, dass Paracetamol nicht wie Aspirin Cox-1 hemmt (siehe Wirkungsweise

von Aspirin). Damit bleiben aber auch viele unerwünschte Nebenwirkungen, wie die Reizung

des Magens, aus und Paracetamol ist damit allgemein verträglicher. In höheren Dosen ist es

allerdings leberschädigend, meistens sind diese Schädigungen aber reversibel. Paracetamol

Abb.4: Sir John Vane

sollte deswegen nicht mit Alkohol eingenommen werden (also vor allem nicht gegen Katerkopfschmerzen).

1.2. Wirkungsweise von Aspirin:

Die Wirkungsweise des Aspirins wurde 1971 vom Pharmakologen Sir John Vane (1927-2004) entdeckt. Für seine Arbeiten auf diesem Gebiet erhielt er im Jahre 1982 den Nobelpreis für Medizin und wurde von der englischen Königin Elisabeth II. in den Adelsstand erhoben.

Um die Wirkungsweise des Aspirins zu verstehen, muss man sich zunächst damit beschäftigen, wie Schmerz zustande kommt: Schmerzen entstehen im Körper durch die Freisetzung von Arachidonsäure, dies geschieht durch die Zerstörung von Zellen. Arachidonsäure ist eine ungesättigte C20-Säure:

CH ₃ O O

H

Abb.5: Arachidonsäure

Die Arachidonsäure wird durch die Cyclooxogenasen Cox-1 und Cox-2 und mit Sauerstoff zunächst zu PGG

, einem peroxidhaltigen Prostaglandin, umgesetzt:

CH ₃ O

O O

O OH

OH

Abb.6: PGG

Dieses wird dann zu PGH

reduziert:

CH ₃ OH

O O

O OH

Abb.7: PGH

PGH

reagiert dann unter anderem zu PGE

, das den Schmerzreiz verstärkt.

CH ₃ OH

O

O H

O OH

Abb.8: Prostaglandin E

Aspirin hemmt schließlich die beiden Enzyme Cox-1 und Cox-2, so dass die Umsetzung von Arachidonsäure zu PGG

ausbleibt, wodurch letztendlich der Schmerzreiz unterbunden wird.

Die Hemmung der Cyclooxygenasen wird darauf zurückgeführt, dass sich Acetylsalicylsäure

an Cox-1 bzw. -2 anlagert und dann die Aminosäure Serin, die in der Struktur der Enzyme

vorkommt, acetyliert. Dies, davon geht man zumindest aus, führt zu einer sterischen

Hinderung der Cyclooxygenasen, die sich dann nicht mehr an die Arachidonsäure anlagern

können.

2. Darstellung

Heutzutage werden etwa 50.000 Tonnen pro Jahr an Acetylsalicylsäure hergestellt.

Abb.9: Industrielle Darstellung von Aspirin

2.1. Darstellung von Acetylsalicylsäure

Acetylsalicylsäure wird aus Salicylsäure durch Veresterung mit Essigsäureanhydrid hergestellt. Während man früher die Salicylsäure aus Weiden, der Spirstaude und anderen Pflanzen gewonnen hat, stellt man sie heute nach dem Kolbe-Schmitt-Verfahren dar, das Verfahren wurde vom Marburger Chemiker Hermann Kolbe 1860 entwickelt und 1885 von seinem Schüler Rudolph Schmitt verbessert.

OH

+ ^{CO 2 K H C O} D r u c k

^{; H}

^O

OH O

O ^- K ⁺

Bei der Reaktion handelt es sich um eine elektrophile aromatische Substitution.

Die Darstellung von Acetylsalicylsäure aus Salicylsäure und Essigsäureanhydrid im Labormaßstab habe ich im folgenden Versuch durchgeführt:

Versuch 1: Darstellung von Acetylsalicylsäure

Chemikalien:

 Salicylsäure

 Essigsäureanhydrid

 konzentrierte Schwefelsäure

 Dest. Wasser

Geräte:

Beheizbarer Magnetrührer mit Rührfisch, 100 mL Erlenmeyerkolben, Waage, Spatel, Eisbad, 50 mL Standzylinder, 10 mL Messpipette, Peleusball, Glasstab, Trichter, Filterpapier, Tropfpipette

Durchführung:

Man wiegt 3 g Salicylsäure ab, gibt diese in den Erlenmeyerkolben und fügt 7,5 mL Essigsäureanhydrid hinzu, dann versetzt man noch mit 2-3 Tropfen Schwefelsäure. Dann mischt man unter leichtem Erhitzen etwa 10 Minuten das Reaktionsgemisch auf dem Magnetrührer. Anschließend kühlt man das Reaktionsgemisch im Eisbad ab und gibt 25 mL destilliertes Wasser hinzu, rührt vorsichtig mit dem Glasstab um. Das ausgefallene Produkt kann dann abfiltriert und mit destilliertem Wasser gewaschen werden.

Beobachtung:

Es fällt ein weißer kristalliner Stoff aus, das Reaktionsgemisch riecht nach Essigsäure.

Entsorgung:

Das Produkt wird in die Feststofftonne entsorgt, das Filtrat kommt neutral in den organischen Abfall.

Auswertung:

Die Hydroxy-Gruppe der Salicylsäure reagiert mit dem Essigsäureanhydrid in einer Veresterungsreaktion zu Acetylsalicylsäure. Die Zugabe der Schwefelsäure dient dabei lediglich als Katalyse. Als weiteres Produkt entsteht Essigsäure, welche man auch riechen konnte.

O OH

OH + _{H C}

3

O

O CH ₃ O

O OH

O CH ₃ O

+ ^{H 3 C}

O OH

< H

>

Der Mechanismus der Veresterung verläuft wie folgt:

O CH ₃ O

O C H ₃

O OH

OH

= OH

R

+ ^{H +} C ⁺

CH ₃ O

O C H ₃

O H

O

H R

CH ₃ O

O C H ₃

O H

O ⁺ R

H

- H

CH ₃ O

O C H ₃

O H

O R

CH ₃ O

O C H ₃

O H

O R

- H

CH ₃

R O O O ^-

O C

H ₃ + ^{+ H}

+

C H ₃

O OH

+

CH ₃ R O

O

Zunächst wird Essigsäureanhydrid protoniert, das dabei entstandene Carbonyl-Kation wird dann von der Alkohol-Gruppe der Salicylsäure nucleophil angegriffen. Im letzten Schritt wird dann Essigsäure abgespalten und es entstehen die beiden Produkte Acetylsalicylsäure und Essigsäure.

2.2. Weitere Bestandteile einer Aspirintablette

Eine Aspirintablette enthält neben 500 mg des Wirkstoffs Acetylsalicylsäure noch Maisstärke

und Cellulosepulver. Die Stärke lässt sich nach folgender Versuchsbeschreibung nachweisen:

Versuch 2: Stärkenachweis

Chemikalien:

 Aspirintablette

 Stärke

 Iod/Kaliumiodid-Lösung

 Dest. Wasser

Geräte:

2 Reagenzgläser, Reagenzglasklammer, Bunsenbrenner, Tropfpipette, Spatel

Durchführung:

Man gibt in die Reagenzgläser je eine Spatelspitze Stärke bzw. Aspirin (gepulvert). Dann versetzt man mit etwas Wasser. Zur besseren Löslichkeit erhitzt man kurz über dem Bunsenbrenner bis die Lösungen klar sind. Abschließend versetzt man mit Iod/Kaliumiodid- Lösung.

Beobachtung:

Beide Lösungen färben sich nach Zugabe der braunen Iod/Kaliumiodid-Lösung blauviolett.

Entsorgung:

Die Lösungen werden neutral in den organischen Abfall gegeben.

Auswertung:

Setzt man die Lösung von Iod und Kaliumiodid an, so entstehen Polyiodidionen I

: z.B.: I

+ I

 

I

(aq)

I

(aq)

+ I

 

I

...

Die Polyiodidionen lagern sich dann in die Stärkehelix ein und bilden mit den Hydroxy-

Gruppen der Stärke Charge-Transfer-Komplexe. Dabei gehen Elektronen vom Donator-nahen

Orbital (Donator ist hier das Polyiodid) in ein Akzeptor-nahes Orbital über (als Akzeptoren

dienen hier die Alkoholgruppen der Stärke).

Stärke ist ein Polysaccharid, das aus Glucoseeinheiten aufgebaut ist. Dabei unterscheidet man zwischen zwei Komponenten: der Amylose (Bestandteil der Stärke von 10-30 %) und dem Amylopektin (zu 70-90 % in Stärke enthalten). Amylose baut sich aus 60 bis 300 Glucoseeinheiten auf, die α-1,4-glykosidisch verknüpft sind und unverzweigte, helikale Ketten bilden (siehe Abb. 10). Amylopektin dagegen besteht aus Glucosemonomeren die α- 1,4-glykosidisch und α-1,6-glykosidisch verknüpft sind und somit verzweigte Ketten bilden.

2.3. Haltbarkeit einer Aspirintablette

Bei genauer Betrachtung der Verpackung und der Packungsbeilage findet man ein Verfallsdatum für die Aspirintablette, und die Anweisung, die Tabletten nicht über 30°C zu lagern. Warum man diese Anweisungen befolgen soll, kann mit dem folgenden Versuch demonstriert werden:

Versuch 3: Haltbarkeit von Aspirin

Chemikalien:

 Aspirintabletten

 Salicylsäure

 Eisen(III)chlorid-Lösung (w = 0,1 %)

 Dest. Wasser

Abb.10: Stärkehelix Abb.11: Stärkehelix mit

eingelagertem Polyiodidion

I I I I I

Geräte:

Trockenschrank, Reagenzgläser, Reagenzglasständer, Tropfpipette, Mörser

Durchführung:

Eine Aspirintablett wird mindestens einen Tag (Unterbrechungen möglich) bei etwa 90°C im Trockenschrank aufbewahrt, alternativ (für Schulzwecke sogar besser) kann man eine abgelaufene Aspirintablette verwenden. Diese Tablette wird im Mörser zerrieben und das Pulver gibt man in ein Reagenzglas. Eine neue Aspirintablette wird ebenfalls gepulvert und in ein Reagenzglas gegeben. Als Vergleichsprobe dient Salicylsäure, auch hier gibt man eine Spatelspitze in ein Reagenzglas.

In alle drei Reagenzgläser füllt man nun etwas Wasser und schlemmt gut auf. Dann tropft man Eisen(III)chlorid-Lösung hinzu.

Beobachtung:

Bei Zugabe von Eisen(III)chlorid-Lösung färbt sich die Salicylsäurelösung stark rotviolett. Auch bei der erhitzten bzw. alten Aspirintablette ist eine Rotviolettfärbung zu beobachten, die allerdings nicht ganz so stark ist, wie bei der Salicylsäurelösung. Bei der neuen Aspirintablette ist höchstens eine ganz schwache Färbung zu beobachten.

Entsorgung:

Die Lösungen werden neutral in den organischen Abfall gegeben.

Auswertung:

Die Veresterung von Salicylsäure zur Acetylsalicylsäure ist ein reversibler Vorgang. Durch Erhöhen der Temperatur und bei Anwesenheit von geringen Mengen Wasser hydrolysiert die Acetylsalicylsäure zu Salicylsäure und Essigsäure:

O OH

OH + _{H C}

3

O

OH

O OH

O CH ₃ O

+ ^{H 2 O }

Die Salicylsäure lässt sich dann schließlich mit Eisen(III)chlorid nachweisen, hier bildet sich ein violetter Chelatkomplex:

Fe ³⁺

O O H

O ^- O O ^- OH O O

H

O ^-

Der Nachweis ist nicht spezifisch für Salicylsäure, entscheidend ist lediglich, dass das Molekül folgende Gruppe beinhaltet:

O OH

OH R ₂

R ₁

Insbesondere kann man auf Grund dieses Versuchs nun die allgemein bekannte Faustregel,

Aspirintabletten nicht mehr zu verwenden, wenn sie nach Essig riechen, nachvollziehen. Der

Geruch nach Essigsäure dient dabei sozusagen als Zersetzungsindikator, da bei der

Zersetzung sowohl Essigsäure als auch Salicylsäure entsteht. Die eigentliche Schädigung bei

der Einnahme wird allerdings nicht durch die wahrnehmbare Essigsäure, sondern durch die

Salicylsäure hervorgerufen (siehe Einleitung: pH-Vergleich).

3. Verwendung

Neben der normalen Aspirintablette sind noch sieben weitere Aspirinprodukte auf dem Markt.

Im Folgenden möchte ich die verschiedenen Präparate auf ihre Unterschiede und zusätzlichen Inhaltsstoffe untersuchen.

3.1. Aspirin Protect

Aspirin Protect ist eine magensaftresistente Tablette, sie enthält im Gegensatz zur normalen Aspirintablette weniger Wirkstoff: 100 mg statt 500 mg. Diese Darreichungsform wurde speziell für die Langzeiteinnahme von Aspirin entwickelt. Aspirin bewirkt nämlich neben der Schmerzunterbindung auch noch eine Blutverdünnung. Aus Arachidonsäure werden nicht nur, wie in 1.2 beschrieben, Prostaglandine gebildet, sondern auch Thromboxan, welches für die Blutgerinnung zuständig ist. Die Bildung von Thromboxan wird ebenfalls durch die Einnahme von Aspirin unterbunden, da auch an diesem Prozess Cox-1 und Cox-2 beteiligt sind, die durch Aspirin gehemmt werden.

CH ₃ O

OH

O OH

O

Abb.12: Thromboxan A

Diese weitere Wirkung macht man sich für Herzinfarkt und Schlaganfall gefährdete Patienten

zu nutze. Durch die Einnahme von Aspirin Protect wird das Blut verdünnt und somit die

Gefahr der Blutgerinnselbildung gesenkt. Da es gerade bei längerer Einnahme von Aspirin zur

Reizung des Magens kommen kann (sogar zu Magengeschwüren), ist die Aspirin Protect

Tablette mit einer speziellen Schutzschicht überzogen, die sich im Darm löst, aber nicht im

Magen, so dass der Wirkstoff erst im Darm freigesetzt wird. Dieser Effekt kann mit der

Demo 2: Aspirin Protect

Chemikalien:

 Borat-Puffer [12,4 g H

BO

+ 100 mL NaOH (c = 1 mol/L) + 35 mL HCl (c = 0,1 mol/L)]

 Verd. Salzsäure (c = 0,3 mol/L)

 Aspirin Protect Tabletten

Geräte:

Beheizbarer Magnetrührer mit Rührfisch, Temperaturregler, Stativmaterial, Kristallisierschale (ø ≈ 15 cm), zwei 100 mL Bechergläser, schwarze Unterlage

Durchführung:

Man füllt in die beiden Bechergläser je 75 mL der verdünnten Salzsäure bzw. des Borat- Puffers. Nun stellt man diese in die mit Wasser gefüllte Kristallisierschale und erhitzt auf dem Magnetrührer mit Hilfe des Temperaturreglers auf etwa 37°C. Man gibt dann in jedes Becherglas eine Aspirin Protect Tablette und lässt das Ganze mehrere Minuten stehen. Auf einer schwarzen Unterlage lässt sich dann der Effekt beobachten.

Beobachtung:

Die Aspirin Protect Tablette im Borat-Puffer fängt schon nach wenigen Minuten an sich aufzulösen, während die in der verdünnten Salzsäure sich auch noch nach einer Stunde nicht gelöst hat.

Entsorgung:

Die Lösungen werden neutral in den organischen Abfall entsorgt.

Auswertung:

Die verdünnte Salzsäure hat einen pH-Wert von etwa 1,5 und stellt somit den Magen dar. Der

Borat-Puffer soll mit einem pH-Wert von 8,5 dem menschlichen Darm entsprechen. Im

Versuch kann man deutlich erkennen, dass sich die Aspirin Protect Tablette nur im Darm

auflöst. Die Schutzschicht (Lacküberzug) der Tablette besteht aus Poly[(acrylsäure,

methacrylsäure) (ethyl,methyl/acrylat, methacrylat)] (1:1), Natriumdodecylsulfat, Polysorbat

80, Talkum und Triethylcitrat. Die Löslichkeit in basischem Milieu soll hier anhand von Polymethacrylmethylmethacrylat verdeutlicht werden:

CH

O O H

CH

CH

O O CH

CH

n

+ ^{n H O}

CH

O O

CH

CH

O O CH

CH

n

+ ^{n H}

^O

n -

Die Löslichkeit beruht also auf der Bildung des Salzes des Polymers. Im sauren Milieu ist dies in der Art aber nicht möglich und somit bleibt dort die Schutzschicht intakt.

Der Vorteil, der sich durch diese Schutzschicht ergibt, ist, dass die lokale Reizung der Magenschleimhaut durch Aspirin ausbleibt. Nimmt man eine normale Aspirintablette zu sich, so löst sich der Wirkstoff schon im Magen auf und wird dann über die Magenschleimhaut in die Blutbahn transportiert. Lokal kommt es dann in der Magenwand zur Hemmung der Prostaglandinsynthese. Prostaglandine sind aber neben der Schmerzreizverstärkung auch für die Bildung der Magenschleimhaut zuständig. Die lokale Wirkung von Aspirin besteht demnach darin, dass sich die Magenschleimhaut nicht erneuert, was dann schließlich zu Reizungen führt. In extremen Fällen, wenn zum Beispiel eine Tablette an der Magenschleimhaut kleben bleibt, kann dies auch zu einem Loch in der Magenschleimhaut führen, was wiederum zur Zerstörung der Magenwand führt, da diese nun nicht mehr vor der Magensäure geschützt ist. Es können sich so sogar Magengeschwüre bilden. Da sich Aspirin Protect nun aber erst im Darm auflöst, bleibt diese Wirkung in dem Maße aus, und somit eignet es sich auch zur Langzeiteinahme.

3.2. Aspirin Plus C

Bei Aspirin Plus C handelt es sich um eine Brausetablette, die neben dem Wirkstoff

Acetylsalicylsäure noch Vitamin C (Ascorbinsäure) als weiteren wirksamen Bestandteil

enthält. Die Brausetablette enthält zudem noch Pufferstoffe Natriumdihydrogencitrat,

eine bessere Löslichkeit der Acetylsalicylsäure, was wiederum zu einer schnelleren Aufnahme in die Blutbahnen führt. Der Zusatz von Natriumhydrogencarbonat führt zum Sprudeln, das bei der Auflösung der Tablette beobachtbar ist. Gibt man Natriumhydrogencarbonat in Wasser, so löst sich dieses und es entsteht Kohlendioxid:

NaHCO

+H

O → Na

+ H

CO

+ OH

H

CO

→ CO

+ H

O

Vitamin C stärkt das Immunsystem, weshalb Aspirin Plus C häufig gegen schmerzhafte Beschwerden, die im Zusammenhang mit einer Erkältungserkrankung auftreten, eingenommen wird. Vitamin C lässt sich wie folgt nachweisen:

Versuch 4: Aspirin Plus C

Chemikalien:

 Aspirin Plus C Tablette

 Aspirintablette

 Vitamin C

 Verd. Salzsäure

 Verd. Natronlauge

 Tillmanns Reagenz

 Dest. Wasser

Geräte:

Reagenzgläser, Reagenzglasständer, Spatel, Tropfpipetten

Durchführung:

In vier Reagenzgläser füllt man gleiche Mengen an Tillmanns Reagenz. In das erste Reagenzglas tropft man zunächst einige Tropfen verdünnte Salzsäure und anschließend ungefähr die gleiche Menge verdünnte Natronlauge.

Zu dem zweiten Reagenzglas gibt man eine Spatelspitze Vitamin C, zum dritten eine

Spatelspitze gepulvertes Aspirin Plus C und in das letzte zum Vergleich gepulvertes Aspirin.

Beobachtung:

Bei Zugabe verdünnter Salzsäure färbt sich das tiefblaue Tillmanns Reagenz rosa. Nach der Zugabe von Natronlauge stellt sich die ursprüngliche blaue Färbung wieder ein.

Durch Vitamin C entsteht zunächst urz eine Rosafärbung bevor sich die Lösung komplett entfärbt. Bei Aspirin Plus C beobachtet man das Gleiche. Die Zugabe von Aspirin führt dahingegen lediglich zur Rosafärbung, es findet keine Entfärbung statt.

Entsorgung:

Die Lösungen werden neutral in den organischen Abfall gegeben.

Auswertung:

Tillmanns Reagenz ist das Natriumsalz von 2,6-Dichlorphenolindophenol:

Cl

Cl N

O O Na ⁺ Cl

Cl O

N

O ^- Na ⁺

Abb.13: Tillmanns Reagenz

Löst man Tillmanns Reagenz in Wasser so entsteht eine tiefblaue Lösung.

Durch die Zugabe von Säure wird das Molekül protoniert, die Lösung hat nun eine blassrosa Färbung:

Cl

Cl H ₂ O

N

OH

Cl

Cl O

H

N

OH

...

Abb.14: Protonierte Form des Tillmanns Reagenz

Durch Zugabe von Ascorbinsäure wird Tillmanns Reagenz reduziert, während Ascorbinsäure

selbst oxidiert wird:

Cl

Cl O

H

NH

OH

Abb.15: Reduzierte Form des Tillmanns Reagenz (farblos)

Die reduzierte Form des Tillmanns Reagenz ist im Gegensatz zu den beiden obigen Formen farblos, da hier kein delokalisiertes π-Elektronensystem mehr vorliegt.

Die Oxidationsreaktion der Ascorbinsäure sieht wie folgt aus:

O

O

H OH

O O

H O

H - 2 e

; - 2 H

O

O O

O O

H O H

Auf den ersten Blick ist nicht klar erkenntlich warum es sich bei Ascorbinsäure überhaupt um eine Säure handelt. Vitamin C ist eine vinyloge Säure, die Säurefunktion wird deutlich, wenn man sich die deprotonierte Form und ihre mesomere Stabilisierung anschaut:

O

O

H OH

O O

H O

H O

O OH

O O

H O H

- H

O

O OH

O O

H O H

Noch etwas zu Vitamin C:

Vitamin C ist eines der wichtigsten Vitamine, es wird neben der Stärkung des Immunsystems

unter anderem für die Stressbewältigung, die Glättung der Blutgefäßwände und

Fettverwertung im Körper gebraucht. Die empfohlene Tagesdosis liegt bei 100 mg für

Erwachsene, für Raucher liegt sie etwas höher mit 150 mg. Vitamin C ist vor allem in Obst

und Gemüse enthalten, bei einer unausgewogenen Ernährung, die zu Vitamin C Mangel führt,

kann es zu starken Mangelerkrankungen, wie Skorbut, kommen. Skorbut betraf früher häufig

Seefahrer, da sie nicht ausreichend frische Lebensmittel mitnehmen konnten. Skorbut

verursacht eine Schwächung der Blutgefäße, Blutungen, Zahnausfall und kann schließlich

zum Tod führen.

Der Mensch ist nicht in der Lage, im Gegensatz zu vielen anderen Tieren, Vitamin C selbst zu synthetisieren, und muss es somit über die Nahrung aufnehmen. Auch eine Speicherung von Vitamin C ist dem Menschen nicht möglich. Zur Biosynthese fehlt dem Menschen die L- Gulonolacton-Oxidase, der Grund dafür ist möglicherweise ein Gendeffekt, der bei einer Mutation vor etwa 60 Millionen Jahren stattgefunden hat. Neben dem Menschen sind auch einige Menschenaffen, Meerschweinchen und Vögel nicht in der Lage, Vitamin C zu synthetisieren.

3.3. Aspirin Migräne

Migräne gehört zu den häufigsten Schmerzerkrankungen überhaupt. In Deutschland leiden fast 10 Millionen Menschen unter Migräne. Aspirin Migräne wurde speziell für Migränepatienten entwickelt. Da es hier vor allem auf eine schnelle Wirksamkeit ankommt, handelt es sich bei Aspirin Migräne um eine Brausetablette, die genau wie Aspirin Plus C Natriumhydrogencarbonat, Citronensäure, Natriumdihydrogencitrat und Natriumcarbonat enthält. Somit nimmt man auch hier den Wirkstoff in gelöster Form zu sich, was zu einer schnelleren Wirkung führt.

3.4. Aspirin Effekt/Direkt

Bei Aspirin Direkt handelt es sich um eine Kautablette, bei Aspirin Effekt um ein Granulat. Beide können ohne Wasser eingenommen werden und

enthalten deshalb zur Verbesserung des Geschmacks zusätzlich noch Aromastoffe und die

Süßstoffe D-Mannitol und Aspartam. Diese Präparate enthalten wie Aspirin Plus C

Ascorbinsäure. In Aspirin Effekt befindet sich als Puffersystem Natriumhydrogencarbonat,

Natriumdihydrogencitrat und Citronensäure, in Aspirin Direkt Magnesiumcarbonat,

Citronensäure und Natriumcarbonat. Aspirin Direkt enthält zusätzlich noch die

Verdickungsmittel Carmellose-Natrium und Calciumstearat und den Farbstoff Gelborange S.

3.5. Aspirin Forte

Aspirin Forte enthält Coffein, welches die Wirkung von Acetylsalicylsäure verstärkt und beschleunigt. Damit ist Aspirin auch gegen stärkere (Kopf-)Schmerzen geeignet. Gleichzeitig regt Coffein den Kreislauf an und kann so kopfschmerzbegleitende Müdigkeitserscheinungen bekämpfen. Im folgenden Versuch habe ich mit der Murexid-Probe Coffein in Aspirin Forte nachgewiesen:

Versuch 5: Aspirin Forte

Chemikalien:

 Aspirin Forte Tablette

 Coffein

 Salzsäure (konz.)

 Ammoniak (konz.)

 Wasserstoffperoxid (w = 0,3)

Geräte:

2 Porzellanschalen, Kristallisierschale, Tropfpipetten, beheizbarer Magnetrührer

Durchführung:

Man gibt in die beiden Porzellanschalen je eine Spatelspitze Coffein bzw. gepulvertes Aspirin Forte. Die beiden Schalen werden vorsichtig in die Kristallisierschale gestellt, in der sich siedendes Wasser befindet. Dann tropft man je 1-2 Tropfen Wasserstoffperoxid und 1-2 Tropfen Salzsäure hinzu und lässt dann eindampfen. Nun werden noch 1-2 Tropfen Ammoniak dazu gegeben und auch wieder eingedampft.

Beobachtung:

Nach Zugabe des Ammoniaks bildet sich eine purpurviolette Färbung.

Entsorgung:

Die Schalen werden mit einem Stück Toilettenpapier sauber gemacht, welches man in die

Feststofftonne entsorgt.

Auswertung:

Coffein wird zunächst durch Oxidation der Methylgruppen zu Xanthin umgesetzt:

N

N N

N O

O

CH ₃ C

H ₃

CH ₃

N

N N

N O

O

H H

H

+ ^{6 H 2 O 2} + ^{3 CO 2} + ^{6 H 2 O}

+ ^{3 H 2}

Coffein Xanthin

Die Methylgruppen werden dabei schrittweise oxidiert, zunächst zum Alkohol, dann zum Aldehyd, zur Säure und schließlich wird Kohlenstoffdioxid abgespaltet:

N R ₂ R ₁

CH ₃

N R ₂ R ₁

C H ₂

OH

+ H

O

- H

O

N

R ₂ R ₁

C H

O

- H

N R ₂ R ₁

C O O

H

+ H

O

- H

O

N R ₂ R ₁

H

+ ^{CO 2}

Xanthin wird dann unter Säurekatalyse hydrolysiert:

N H N

H N H

N O

O

H

O

< H

>

N H N

H NH

NH ₂ O

O O

H

N H N

H NH

NH O

O O

H H

N H N

H NH

O O

O O

H H

H

O ; H

- N H

Der erste Schritt dieser Reaktion verläuft mechanistisch wie folgt:

N H N

H N H

N O

O

+ H

N H N

H N H

N ⁺ O

O

H N

H N

H N H

N H O

O

+ H ₂ O

N H N

H N H

N H O

O

O ⁺ H H

- H

N H N

H N H

N H O

O

OH

+ H

N H N

H N H

N ⁺ O

O

O H H

H

- H

N H N

H NH

NH ₂ O

O O

Im zweiten Schritt findet eine Imin-Enamin-Tautomerie statt:

N H N

H NH

NH ₂ O

O O

N H N

H NH

NH O

O O

Im letzten Schritt wird das Imin dann hydrolysiert. Das verläuft mechanistisch analog zur ersten Hydrolyse.

Nun findet erneut eine Oxidation, diesmal an der endständigen Ketogruppe und des daraus entstanden Amins, statt. Nach anschließender Hydrolyse des Imins entsteht Aloxan:

N H N

H NH

O O

O O

H H

N H N

H NH ₂

O O

O

H

Uramil

H

O

- 2 H

O

N H N H

O

O O

NH

N H N H

O

O O

O

Aloxan H

O

- H

O ; - C O

+ H

O ; H

- N H

Uramil besitzt eine Ketogruppe, die zur Enol-Form tautomerisieren kann. Diese Enol-Form des Uramils und Aloxan reagieren nun unter Abspaltung von Wasser (Kondensationsreaktion) zur Purpursäure:

N H N NH H ₂

O H

O

O N

H N H

O

O O

O

+ - H

O

N H N

H N

NH N H O

O

O H O O

O

Durch Zugabe von Ammoniak entsteht das Ammoniumsalz der Purpursäure: Murexid.

N N NH N

H

N O

O

OH O O

O

+ N H

N N NH N

H

N O

O

O ^- O O

O

NH ₄ ⁺

3.6. Aspirin Complex

Aspirin Complex enthält neben Acetylsalicylsäure noch einen weiteren Wirkstoff:

Pseudoephedrin.

CH ₃ N H CH ₃ OH

Abb.16: Pseudoephedrin

Pseudoephedrin wirkt gefäßverengend. Die Kombination der beiden Wirkstoffe reduziert

somit erkältungsbegleitenden Beschwerden. Während Acetylsalicylsäure die Schmerzen

lindert, verursacht Pseudoephedrin ein Abschwellen der Nasenschleimhaut. Der Schnupfen

wird somit bekämpft und die Nase ist wieder frei.

4. Schulrelevanz und didaktische Analyse

Das Thema Aspirin eignet sich sehr gut als alltagsbezogene Unterrichtseinheit. Man kann hier viele Aspekte der organischen Chemie wiederfinden. Im Lehrplan findet man es sogar ausdrücklich als Vorschlag für ein Wahlthema für angewandte Chemie. Allerdings muss man das Thema Aspirin nicht unbedingt als separates Thema in den Unterricht einbringen, sondern kann an seinem Beispiel an vielen Stellen den Anwendungsbezug zum Alltag herstellen.

Natürlich würde sich das Thema auch hervorragend für eine Projektwoche oder einen Lernzirkel eignen.

Die Veresterung soll im Rahmen des hessischen G8 Lehrplans in der Jahrgangsstufe 11 durchgenommen werden, da es sich bei der Darstellung der Acetylsalicylsäure um eine Veresterung handelt, könnte man diese in dem Zusammenhang durchführen und hätte eine andere Anwendung von den üblich durchgenommenen Fruchtestern. In einem Leistungskurs kann man dabei die tatsächliche Synthese mit Essigsäureanhydrid besprechen, für einen Grundkurs halte ich es für sinnvoller, dass man den Prozess didaktisch soweit reduziert, dass hier eine Veresterung von Essigsäure mit dem Alkohol der Salicylsäure stattfindet.

Der Vitamin C Nachweis bietet sich natürlich neben der Untersuchung von Aspirin auch in anderen Gebieten an. So kann man zum Beispiel Fruchtsäfte oder andere Lebensmittel auf Enthalten von Vitamin C untersuchen. Dabei ermöglicht Tillmanns Reagenz nicht nur eine qualitative sondern auch eine quantitative Untersuchung auf Vitamin C. Letzteres gibt die Möglichkeit, die Schüler Lebensmittel von zu Hause mitbringen zu lassen und diese dann auf Vitamin C zu untersuchen und womöglich mit den Angaben auf der Packung zu vergleichen.

Dies bietet einen guten Alltagsbezug und Motivation für die Schüler.

Kombiniert man den Nachweis von Vitamin C mit dem Nachweis von Coffein, so kann man

den Schülern zum Beispiel die Aufgabe stellen drei verschieden Pulver (Aspirin, Aspirin Plus

C und Aspirin Forte) zu untersuchen und anhand der Versuche zu ermitteln welches Pulver,

welchem Aspirinpräparat entspricht. Damit lernen die Schüler neben den inhaltlichen Themen

auch die Arbeitsmethoden der Chemie kennen – Nachweise.

Die von mir durchgeführten Versuche eignen sich alle als Schülerversuche, auch wenn man bei einigen noch einmal deutlich auf die Gefahren hinweisen sollte, da teils mit konzentrierten Säuren und Laugen gearbeitet wird.

Aspirin eignet sich nicht nur wegen seiner einfachen Darstellung und allgemeinen Bekanntheit als Thema für den Unterricht, sondern auch wegen des bekannten Wirkungsmechanismus im Körper (dies ist für die meisten anderen Medikamente nicht der Fall). Hier spielen dann andere Themen der Chemie eine Rolle, wie Enzyme, enzymatische Katalyse und Fettsäuren. Gleichzeitig wird durch die Wirkungsweise im Körper die Verbindung zum Fach Biologie hergestellt.

Einen weiteren Themenkomplex den meine Versuche teilweise abdecken, sind Farbstoffe und

Farbigkeit von chemischen Verbindungen. So spielen Charge-Transfer-Komplexe bei dem

Stärkenachweis eine entscheidende Rolle und anhand von Tillmanns Reagenz kann man gut

die Entstehung von Farbe durch delokalisierte Elektronensysteme erklären, da hier durch die

Oxidation des Reagenz die Farbigkeit verloren geht. Was genau deshalb passiert, weil die

Delokalisation des Elektronensystems durch die Oxidation aufgehoben wird.

5. Anhang

5.1. Literaturangaben:

1. Vollhardt, Schore; Organische Chemie, 4.Auflage, Wiley-VCH, Weinheim 2005 2. Hart, Craine, Hart, Hadad; Organische Chemie, 3. Auflage, Wiley-VCH, Weinheim

2007

3. www.aspirin.de (20.07.2008)

4. http://www.pharmweb.net/pwmirror/pwy/paracetamol/pharmwebpic.html 5. http://www1.ratiopharm.com

6. http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-

pharmalehrbuch/apothekenmagazin/Fortbildungsartikel/2003-01-02.pdf 7. Hessischer Lehrplan G8

5.2. Quellenangaben (Bilder):

Abb.1: www.bayer.de

Abb.2: http://www.wsv-bruehl.de/projekt3.html

Abb.3: http://de.wikipedia.org/wiki/Echtes_M%C3%A4des%C3%BC%C3%9F Abb.4: http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1982/vane-autobio.html Abb.9: http://www.wirtschaftsspiegel.com/archiv/archiv02/november/texte/wisa.htm Abb.10: http://www.chids.de/dachs/expvortr/738SalzeHaushalt_Kuhn.pdf

5.3. R- und S-Sätze der verwendeten Chemikalien (in alphabetischer Reihenfolge)

Acetylsalicylsäure:

R22: Gesundheitsschädlich beim Verschlucken.

Xn (Gesundheitsschädlich) Ammoniak:

R 34: Verursacht Verätzungen.

R 50: Sehr giftig für Wasserorganismen.

S 26: Bei der Berührung mit den Augen sofort gründlich mit Wasser ausspülen und Arzt konsutieren.

S 36/37/39: Bei der Arbeit geeignete Schutzkleidung, Schutzhandschuhe und Schutzbrille/

Gesichtsschutz tragen.

S 45: Bei Unfall oder Unwohlsein sofort Arzt zuziehen (wenn möglich Etikett vorzeigen)

S 61: Freisetzung in die Umwelt vermeiden. Besondere Anweisungen einholen/ Sicherheitsdatenblatt zu

Rate ziehen.

Borsäure:

keine Coffein:

R 22: Gesundheitsschädlich beim Verschlucken.

S 2: Darf nicht in die Hände von Kindern gelangen.

Xn (Gesundheitsschädlich) Eisen(III)chlorid:

R 22: Gesundheitsschädlich beim Verschlucken.

R 38: Reizt die Haut.

R 41: Gefahr ernster Augenschäden.

S 26: Bei Berührung mit den Augen sofort gründlich mit Wasser abspülen und Arzt konsultieren.

S 39: Schutzbrille/Gesichtsschutz tragen.

Xn (Gesundheitsschädlich) Essigsäureanhydrid:

R 10: Entzündlich.

R 20/22: Gesundheitsschädlich beim Einatmen und Verschlucken.

R 34: Verursacht Verätzungen.

S1/2: Unter Verschluss und für Kinder unzugänglich aufbewahren.

S 26: Bei Berührung mit den Augen sofort gründlich mit Wasser abspülen und Arzt konsultieren.

S 36/37/39: Bei der Arbeit geeignete Schutzkleidung, Schutzhandschuhe und Schutzbrille/

Gesichtsschutz tragen.

S 45: Bei Unfall oder Unwohlsein sofort Arzt zuziehen (wenn möglich Etikett vorzeigen.

C (Ätzend) Iod:

R 20/21: Gesundheitsschädlich beim Einatmen und bei der Berührung mit der Haut.

R 50: Sehr giftig für Wasserorganismen.

S 23: Dampf nicht einatmen.

S 25: Berührung mit den Augen vermeiden.

S 61: Freisetzung in die Umwelt vermeiden. Besondere Anweisungen einholen / Sicherheitsdatenblatt zu Rate ziehen.

Xn (Gesundheitsschädlich), N (Umweltgefährdend) Kaliumiodid:

keine Natronlauge (verd.):

R 35: Verursacht schwere Verätzungen.

S 26: Bei Berührung mit den Augen sofort gründlich mit Wasser abspülen und Arzt konsultieren.

S 36/37/39: Bei der Arbeit geeignete Schutzkleidung, Schutzhandschuhe und Schutzbrille/

Gesichtsschutz tragen.

S 45: Bei Unfall oder Unwohlsein sofort Arzt zuziehen (wenn möglich Etikett vorzeigen.

C (Ätzend) Paracetamol:

R 22: Gesundheitsschädlich beim Verschlucken.

R36/38: Reizt die Augen und die Haut.

R 52/53: Schädlich für Wasserorganismen, kann in Gewässern längerfristig schädliche Wirkungen haben.

S 26: Bei Berührung mit den Augen sofort gründlich mit Wasser abspülen und Arzt konsultieren.

S 37/39: Bei der Arbeit geeignete Schutzhandschuhe und Schutzbrille/ Gesichtsschutz tragen.

S 61: Freisetzung in die Umwelt vermeiden. Besondere Anweisungen einholen / Sicherheitsdatenblatt zu Rate ziehen.

Xn (Gesundheitsschädlich)

Salicylsäure:

R 22: Gesundheitsschädlich beim Verschlucken.

R 41: Gefahr ernster Augenschäden.

S 22: Staub nicht einatmen.

S 24: Berührung mit der Haut vermeiden.

S 26: Bei Berührung mit den Augen sofort gründlich mit Wasser abspülen und Arzt konsultieren.

S 39: Schutzbrille/Gesichtsschutz tragen.

Xn (Gesundheitsschädlich) Salzsäure (verd.):

keine Salzsäure (konz.):

R 34: Verursacht Verätzungen.

R 37: Reizt die Atmungsorgane.

S 26: Bei Berührung mit den Augen sofort gründlich mit Wasser abspülen und Arzt konsultieren.

S 45: Bei Unfall oder Unwohlsein sofort Arzt zuziehen (wenn möglich Etikett vorzeigen.

C (Ätzend) Schwefelsäure:

R 35: Verursacht schwere Verätzungen.

S 26: Bei Berührung mit den Augen sofort gründlich mit Wasser abspülen und Arzt konsultieren.

S 30: Niemals Wasser hinzugießen.

S 45: Bei Unfall oder Unwohlsein sofort Arzt zuziehen (wenn möglich Etikett vorzeigen) C (ätzend)

Stärke:

Keine Tillmanns Reagnenz:

R 36/37/38: Reizt die Augen, Atmungsorgane und die Haut.

S 26: Bei Berührung mit den Augen sofort gründlich mit Wasser abspülen und Arzt konsultieren.

S 37: Geeignete Schutzhandschuhe tragen.

Xi (reizend) Vitamin C:

keine Wasser (destilliert):

keine Wasserstoffperoxid:

R 22: Gesundheitsschädlich beim Verschlucken.

R 41: Gefahr ernster Augenschäden.

S 17: Von brennbaren Stoffen fernhalten.

S 26: Bei Berührung mit den Augen sofort gründlich mit Wasser abspülen und Arzt konsultieren.

S 39: Schutzbrille/Gesichtsschutz tragen.

Xn (gesundheitsschädlich)