Archiv "Anwendungsbeobachtungen und Beobachtungsstudien" (15.11.1996)

Z

u Beginn der 60er Jahre setzte sich die Erkenntnis durch, daß mit der Registrierung bezie- hungsweise Zulassung eines Arzneimittels die Entwicklung noch nicht abgeschlossen ist. Wichtige Er- kenntnisse über Wirksamkeit und Verträglichkeit sind erst bei breitem Einsatz durch den niedergelassenen Arzt zu gewinnen. Seither haben sich Methoden und Instrumente in diesem Bereich entwickelt, für die sich der Begriff Pharmakovigilanz eingebür- gert hat:

1Klinische Prüfungen der Pha- se IV,

1Spontanberichte über Arznei- mittel-Nebenwirkungen,

1 Fall-Kontroll-Studien, 1Anwendungsbeobachtungen/

Beobachtungsstudien.

Bei der Durchführung von An- wendungsbeobachtungen (1)/Beob- achtungsstudien (2) haben sich zwei Methoden herausgebildet: Ein Ver- fahren, bei dem die Organisation vom Außendienst der pharmazeuti- schen Industrie gesteuert wird (1), sowie eine Methode, bei der die Anwerbung der Ärzte sowie die Gewinnung von Beobachtungsdaten auf schriftlichem Wege per Post er- folgt (2). Die erste Organisations- form ist darauf ausgerichtet, mög- lichst schnell und auf einfachem Wege kurzfristige Beobachtungsda- ten zu sammeln.

Das alternative Verfahren, das auf dem Briefkontakt basiert, wird seltener und eher bei komplexeren und längerfristigen Beobachtungsauf- gaben eingesetzt. Die teilnehmenden Ärzte erhalten zu vorher festgelegten Zeitpunkten (zum Beispiel jedes Quartal) Erfassungsbogen (Follow- ups) per Post zugesandt, die nach Da- teneintrag umgehend an die Zentrale zurückgeschickt werden.

Die Mitarbeit der Ärzte bei dem schriftlichen Verfahren gestaltet sich sehr einfach. Der Dokumentations- umfang der auszufüllenden Bogen ist

beim einzelnen Briefkontakt gering und schnell erledigt. Da der Postver- sand ebenfalls keine größeren Schwierigkeiten bereitet, ist die Da- tenausschöpfung außerordentlich gut.

Meldung von

unerwünschten Ereignissen

Die gute Akzeptanz durch die berichtenden Ärzte zeigt sich insbe- sondere auch für den Fragebogen, der beim Vorliegen eines unerwünschten Ereignisses auszufüllen ist. Mit die- sem Fragebogen sollen bei wichtigen Ereignissen wie zum Beispiel Kran- kenhauseinweisungen, Tod etc. vom berichtenden Arzt eine Einschätzung des zeitlichen und kausalen Zusam- menhanges sowie der Ausgang des Ereignisses dokumentiert werden.

Die Beurteilung unerwünschter Er-

eignisse durch den behandelnden Arzt erleichtert die Bearbeitung des Falles durch die Fachreferenten/Stu- fenbeauftragten des Arzneimittelher- stellers.

Die Gewinnung prospektiver Be- obachtungsdaten gelingt am besten, wenn die Behandlung einer chroni- schen Krankheit einen regelmäßigen Arzt-Patienten-Kontakt erfordert, al- so bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Rheuma, chronischen Schmerzen, Stoffwechselkrankheiten (Diabetes), psychiatrischen Erkrankungen etc.

In diesen Indikationsgebieten hat das Institut für medizinische Statistik (IMS) in den vergangenen zehn Jah- ren Studien durchgeführt. Der Grund war jeweils ein medizinisch-wissen- schaftlicher Anlaß, bei dem es auf eine Datengewinnung hoher Qualität durch ein neutrales Institut ankam. Ei- ne der ersten Studien war das SPALA- Projekt (Sicherheitsprofil von Anti- rheumatika bei Langzeitanwendung).

Ziel war es, an rund 30 000 Patienten schwere und unerwartete Reaktionen sowie Arzneimittelinteraktionen im Verlauf der Therapie zu erkennen.

Die Ergebnisse dieser Anwendungs- beobachtung, die sich über drei Jahre erstreckte, sind in mehreren Publika- tionen bekanntgemacht worden.

Eine ganze Reihe von weiteren Beobachtungsstudien folgte, bei de- nen die Beobachtungsergebnisse von etwa 20 000 Patienten teilweise über mehrere Jahre, zum Teil international gesammelt wurden. Zu erwähnen ist noch ein weiterer, anspruchsvoller Studiensatz, mit Hilfe dessen Daten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit eines Antidiabetikums über zwei Jah- re bei 2 000 Patienten zu sammeln wa- ren. Die Zwei-Jahres-Ergebnisse wer- den zur Zeit ausgewertet und sollen anläßlich eines Symposiums vorge- stellt werden.

Allgemein lassen sich nach die- sen Erfahrungen die wichtigsten Er- kenntnisse aus Anwendungsbeobach- tungen/Beobachtungsstudien folgen- dermaßen zusammenfassen:

L Die Erfahrungen und Kennt- nisse über Wirksamkeit und Unbe- denklichkeit werden in der breiten Anwendung im wesentlichen be- stätigt.

LEs werden wichtige Daten zur Langzeitwirksamkeit gewonnen.

A-3008 (36) Deutsches Ärzteblatt 93,Heft 46, 15. November 1996

T H E M E N D E R Z E I T AUFSÄTZE

Anwendungsbeobachtungen (I)

Kooperation mit Ärzten hat sich bewährt

Georg Kiep, Hartmut Bethge

Im Rahmen der Arzneimittel- forschung nach der Zulassung ha- ben Anwendungsbeobachtungen und Beobachtungsstudien immer mehr an Bedeutung gewonnen.

Dabei werden Daten dokumen- tiert, die bei routinemäßigen Be- handlungen anfallen. Diese Daten können Fragen beantworten hel- fen, die sich bisher in klinischen Prüfungen nicht oder nicht ausrei- chend beantworten ließen. Um ei- ne größtmögliche Aussagekraft von Anwendungsbeobachtungen zu erzielen, sollten sie wissen- schaftlichen Mindeststandards ge- nügen. DÄ

A-3010 (38) Deutsches Ärzteblatt 93,Heft 46, 15. November 1996

T H E M E N D E R Z E I T AUFSÄTZE

LHäufig ist eine geringere Do- sierung als empfohlen ausreichend.

L Die Liste der Vorsichtsmaß- nahmen wird gelegentlich um seltene Ereignisse ergänzt.

LDas Nutzen-Risiko-Verhältnis muß manchmal neu definiert werden.

LDie tatsächliche Anwendungs- praxis der Ärzte weicht teilweise von den Herstellerempfehlungen ab.

Was das Verfahren anbelangt, so lautet das Fazit: Die Kooperation mit den niedergelassenen Ärzten im schriftlichen Kontakt hat sich be- währt. So bildet sich bei einer länge- ren Beobachtungsdauer eine sehr ef- fiziente Zusammenarbeit heraus. Be- sonders die Ärzte in den neuen Bun-

desländern hatten ein großes In- teresse daran, durch eine sehr sorg- fältige und aktuelle Dokumentation ihrer Beobachtungen bisher unbe- kannte Arzneimittel und Wirkstoffe kennenzulernen und die Erfahrun- gen in der täglichen Praxis umzuset- zen.

Die jüngsten Vorschläge der Europäischen Arzneimittelbehörde in Brüssel zur Gestaltung und Durch- führung von „Company sponsored post authorisation safety studies“

vom Dezember 1994 zeigen denn auch, daß dort die feste Absicht be- steht, das Instrument der Anwen- dungsbeobachtung/Beobachtungsstu- die (PMS, Post-Marketing-Surveil-

lance) zu einem aussagekräftigen Werkzeug der Pharmakovigilanz zu entwickeln.

Literatur bei den Verfassern Zitierweise dieses Beitrags:

Dt Ärztebl 1996; 93: A-3008–3010 [Heft 46]

Anschrift der Verfasser:

Georg Kiep Hölderlinstraße 30 65779 Kelkheim/Taunus Prof. Dr. med. Hartmut Bethge Am Elfengrund 42

64297 Darmstadt

D

er Begriff „Anwendungsbeob- achtung“ (AWB) geht zurück auf Paragraph 67 Absatz 6 des Gesetzes über den Verkehr mit Arzneimitteln (AMG). Dort wer- den Untersuchungen, die durchge- führt werden, „um Erkenntnisse bei der Anwendung zugelassener oder re- gistrierter Arzneimittel . . . zu sam- meln“, insbesondere von den Bestim- mungen der Paragraphen 10, 40 bis 42 des AMG freigestellt und einer beson- deren Meldeverpflichtung unterstellt.

Im Gegensatz zu klinischen Prü- fungen der Phasen I bis IV sind An- wendungsbeobachtungen nicht inter- venierend. Die medizinische Entschei- dung über zu treffende therapeutische und diagnostische Maßnahmen, insbe- sondere über die Verordnung der je- weiligen Therapie, obliegt allein dem

behandelnden Arzt. Es ist daher auch nicht möglich, zusätzliche diagnosti- sche oder therapeutische Maßnahmen von allen Patienten zu fordern.

Anwendungsbeobachtungen sind in der Regel unkontrolliert. So- mit sind die ermittelten statistischen Kenngrößen (Häufigkeit, Anteile, Veränderungen) in der Regel nur de- skriptiv interpretierbar. Sie sind aber ideal zur Hypothesengenerierung ge- eignet und stehen daher nicht in Kon- kurrenz zu klinischen Prüfungen, son- dern ergänzen das Instrumentarium der Arzneimittelforschung nach der Zulassung auf wertvolle Art und Wei- se. Sie eignen sich hervorragend, um Fragen nachzugehen, die sich bisher nicht oder nicht ausreichend (zum Beispiel aufgrund beschränkter Fall- zahlen, ausgewählter Populationen etc.) klären ließen:

1Reproduzierbarkeit der Er- gebnisse klinischer Prüfungen unter Alltagsbedingungen,

1Fragen der Arzneimittelutili- sation (zum Beispiel bestimmungs- gemäßer Gebrauch, Wirksamkeit und Verträglichkeit bei einer Population

mit geringerer Compliance als in kli- nischen Prüfungen),

1Charakterisierung von Ein- flußgrößen und Risikofaktoren (zum Beispiel Alter, Geschlecht, Behand- lungsindikationen) und Erkennen von therapeutischen Wechselwirkun- gen beziehungsweise unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW),

1Dokumentation von Wirksam- keit und Verträglichkeit in Patienten- gruppen, die in klinischen Prüfungen durch Ein- und Ausschlußkriterien nicht berücksichtigt werden konnten,

1Erhebung des therapeuti- schen Langzeitnutzens,

1Überprüfung der Anwen- dungssicherheit.

Um eine höchstmögliche Qualität einer Anwendungsbeobachtung zu er- reichen, muß sie gewissen Standards genügen. Solche Standards¹) hat vor kurzem die Arbeitsgruppe „Pharma- zeutische Forschung“ der Deutschen Region der Internationalen Biometri- schen Gesellschaft erarbeitet.²)

Nach ihren Vorstellungen sollten zu jeder Anwendungsbeobachtung ein Beobachtungsplan und ein Beob- achtungsbogen erstellt werden, um die Studie und ihre Ziele genau zu charakterisieren und Daten möglichst hoher Qualität zu erfassen.

Der Beobachtungsplan sollte un- ter anderem eingehen auf die Ziele der Anwendungsbeobachtung, die produktspezifischen Informationen, Kriterien zur Arzt- und Patientenaus- wahl. Zum letzten Punkt zählen zum

Beispiel: !

Anwendungsbeobachtungen (II)

Nützliche Erkenntnisse über Arzneimittel im Alltag

Marlis Herbold

1) Eine ausführliche Fassung des Manuskripts mit Details zu den „Empfehlungen zur Pla- nung, Durchführung und Auswertung von Anwendungsbeobachtungen“ ist bei der Autorin erhältlich.

2) Mitglieder sind derzeit Mitarbeiter der Un- ternehmen Asta Medica, Bayer AG, Data- map, DBM, Grünenthal, Hoechst, Janssen, Madaus, Rhone-Poulenc-Rorer, Dr. Will- mar Schwabe, Staticon und Thiemann.

A-3012 (40) Deutsches Ärzteblatt 93,Heft 46, 15. November 1996

! Beschreibung der Arzt- und Patientenauswahl,

! Festlegung einer oberen Grenze für die Anzahl von teilneh- menden Zentren sowie einer maxima- len Anzahl von zu dokumentierenden Patienten pro Zentrum,

! statistische Bewertung der Gesamtzahl der Patienten (zum Bei- spiel durch die Angabe von Konfi- denzintervallen).

Im Plan sollten zudem der Unter- suchungsablauf sowie Vorschriften zur Dokumentation der Befunde ent- halten sein. Er muß auch erkennen lassen, welche organisatorischen Ab- sprachen getroffen wurden. Beispiel:

Wie und wann werden die Beobach- tungsbögen an wen zurückgegeben?

Wer ist für die Auswertung und Be- richterstellung verantwortlich?

Neben der biometrischen Aus- wertung sollte ein Abschlußbericht erstellt werden. Auf jeden Fall sollten auch folgende Verantwortliche be- nannt werden:

– ein interner Projektleiter, – ein Arzt (ein interner Verant- wortlicher oder ein externer Leiter ei- nes Steuerungsgremiums) und

– ein Biometriker, die alle den Beobachtungsplan unterschreiben.

Beobachtungsbogen

Der Beobachtungsbogen soll ei- ne einheitliche Dokumentation der Beobachtungsergebnisse ermögli- chen. Noch werden die Daten häufig auf Papier dokumentiert. Die Einbe- ziehung von EDV-Systemen zur Da- tenerfassung wird in Zukunft aber mehr und mehr an Einfluß gewinnen, insbesondere in den Arztpraxen.

Neben anderem ist bei den Ab- fragen zu beachten, daß sie von den teilnehmenden Ärzten einheitlich und unmißverständlich interpretiert wer- den können. Der Beobachtungsbogen sollte möglichst wenig Freitexte im Sinne eines Kommentars beziehungs- weise einer Bewertung enthalten, da Texte in der Regel spontan und indivi- duell selektiert niedergeschrieben werden und daher keine systemati- sche Auswertung ermöglichen.

Die Dokumentation unerwünsch- ter Ereignisse (UE) erfolgt am besten analog zur firmeneigenen Dokumen-

tation bei klinischen Prüfungen, um ei- nen Vergleich der UE-Profile aus kli- nischen Prüfungen und aus Anwen- dungsbeobachtungen zu ermöglichen.

Wichtige Variablen in diesem Zusam- menhang sind die Symptome, eine Klassifizierung in schwerwiegend/

nicht schwerwiegend, der Beginn, die Dauer, die Intensität, erfolgte Maß- nahmen, der Ausgang sowie eine Kau- salitätsbewertung (mit der Möglich- keit, eine Bewertung auch nicht durch- führen zu können).

Zwischen dem teilnehmendem Arzt und dem pharmazeutischen Un- ternehmen sollte eine schriftliche Ho- norarvereinbarung getroffen werden.

Sie beinhaltet eine genaue Beschrei- bung der vom Arzt zu erbringenden Leistungen (nämlich der Dokumenta- tion der Befunde) und des dafür ge- zahlten Honorars. Der Betrag soll dem Dokumentationsaufwand des Arztes angemessen sein. Die Veröf- fentlichung der Honorarsumme ist nicht erforderlich. Eine zusätzliche Honorierung der von den Kassen er- brachten Leistungen ist nicht statthaft (vgl. Kodex des Bundesverbandes der Pharmazeutischen Industrie).

Bereits bei der Planung einer An- wendungsbeobachtung wird festge- legt, welche Arztgruppen wie einge- schlossen werden sollen. Die Auswahl kann auf verschiedene Arten erfolgen.

Zwei häufige Vorgehensweisen, die auch als Mischform realisierbar sind, sind die Rekrutierung der Ärzte durch persönliche Kontakte oder die Nut- zung von Mailing-Verfahren.

Unerwünschte Ereignisse

Eine der zentralen Aufgaben ei- ner AWB ist die vom Gesetzgeber vor- gegebene Risikoerfassung bei der all- täglichen Anwendung von Arzneimit- teln. Neben unerwünschten Wirkun- gen bei bestimmungsgemäßem Ge- brauch können auch Anwendungen in nicht zugelassenen Indikationen und die damit verbundenen Risiken erfaßt werden. Solche Anwendungen kom- men vor und sind zulässig, da einem Arzt die Entscheidung obliegt, wie er seine Patienten therapiert.

Um eine umfassende Risikoana- lyse vornehmen zu können, ist es un- abdingbar, daß alle unerwünschten

Ereignisse dokumentiert werden, die in einem zeitlichen Zusammenhang mit der Anwendung des Arzneimittels stehen. Dazu gehören zum Beispiel in- tra- und postoperative Komplikatio- nen, interkurrente Erkankungen, aber auch Unfälle, die im Beobachtungsin- tervall auftreten. Die Dokumentation von unerwünschten Ereignissen sollte generell in Analogie zu der von klini- schen Prüfungen erfolgen.

Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen muß ein Her- steller dem Bundesamt für Arznei- mittel und Medizinprodukte unver- züglich, spätestens aber innerhalb von 15 Tagen nach Bekanntwerden mel- den (vgl. 5. AMG-Novelle, § 29 Abs. 1 Satz 2). Bei nicht schwerwiegenden UAW sind Aufzeichnungen zu füh- ren, die auf Anforderung des Amtes oder aber in bestimmten Zeitabstän- den vorzulegen sind. Ärzte wiederum sind nach der Berufsordnung (Para- graph 30 Abs. 7) verpflichtet, uner- wünschte Arzneimittelwirkungen der Arzneimittelkommission der deut- schen Ärzteschaft zu melden.

Da die Verträglichkeitsbewer- tung eines Arzneimittels oft Hauptan- liegen einer Anwendungsbeobach- tung ist, sollte bei den Daten zu uner- wünschten Ereignissen besonders auf Vollständigkeit und Korrektheit ge- achtet werden. Sowohl die Plausibli- tätsprüfung der Daten als auch die Bildung von Subgruppen im Rahmen der Auswertung werden durch Kodie- rungen erleichtert. Neben den Konsi- stenzprüfungen über die Dateneinga- bemaske sollten weitere Konsistenz- und Plausibilitätsprüfungen erfolgen.

Im allgemeinen gelten Nachfragen in einer AWB bezüglich fehlender und unplausibler Werte als zu aufwendig.

Bei unerwünschten Ereignissen sind sie jedoch zu empfehlen.

Zitierweise dieses Beitrags:

Dt Ärztebl 1996; 93: A-3010–3012 [Heft 46]

Anschrift der Verfasserin:

Dr. rer. biol. hum. Marlis Herbold Hoechst AG · Hoechst Marion Roussel Deutschland

Königsteiner Straße 10 65812 Bad Soden

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