Institut für Pharmakologie, Toxikologie und Pharmazie der Tierärztlichen Hochschule Hannover
Untersuchungen zur Pharmakokinetik des Arzneistoffes Metamizol hinsichtlich der Dopingrelevanz beim Pferd
INAUGURAL-DISSERTATION zur Erlangung des Grades einer
DOKTORIN DER VETERINÄRMEDIZIN (Dr. med. vet.)
durch die Tierärztliche Hochschule Hannover
Vorgelegt von Helga Levens aus Bremervörde
Hannover 2005
Wissenschaftliche Betreuung:
Universitätsprofessor Dr. Manfred Kietzmann
1. Gutachter: Universitätsprofessor Dr. M. Kietzmann 2. Gutachter: Universitätsprofessor Dr. Dr. hc. E. Deegen
Tag der mündlichen Prüfung: 02. Juni 2005
Meiner Familie und meinen immer zu mir haltenden Freunden
Abkürzungsverzeichnis ...1
1. Einleitung...1
2. Literaturübersicht ...3
2.1. Definition des Dopingbegriffs ...3
2.1.1. Gründe zur Erstellung von Dopingreglementierungen ... 4
2.2. Dopingbestimmungen der Pferdesportverbände ...4
2.2.1. Satzung und Ordnungen des Hauptverbandes für Traber-Zucht und –Rennen e.V. (HVT) ... 4
2.2.2. Rennordnung (RO) des Direktoriums für Vollblutzucht und Rennen (DVR) mit Vorschriften für die Leistungsprüfungen der Vollblutzucht (2002) ... 5
2.2.3. Leistungsprüfungsordnung (LPO) der Deutschen Reiterlichen Vereinigung e.V. (Fédération Nationale, FN)... 6
2.2.4. Internationale Reiterliche Vereinigung (FEI - Fédération Équistre Internationale) ... 9
2.3. Aspekte des Tierschutzes...10
2.4. Zusätzliche gesetzliche Aspekte für den Tierarzt im Zusammenhang mit Doping...12
2.4.1. Mögliche Strafrechtliche Konsequenzen für den behandelnden Tierarzt ... 12
2.4.2. Mögliche Zivilrechtliche Konsequenzen für den behandelnden Tierarzt ... 14
2.5. Formen des Dopings ...15
2.6. Allgemeine Grundprinzipien der Pharmakokinetik...21
2.6.1. Einkompartiment-Modell – Kinetik nach einmaliger intravenöser (i.v.) Injektion ... 23
2.6.2. Zweikompartiment-Modell – Kinetik nach i.v. Injektion ... 24
2.6.3. Bioverfügbarkeit... 26
2.6.4. Verteilungsvolumen ... 27
2.6.5. Clearance... 29
2.7. Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID) ...31
2.7.1. Mediatoren der Entzündung... 32
2.7.2. Wirkungsmechanismus der NSAID ... 35
2.7.3. Pharmakokinetik der NSAID ... 35
2.7.4. Nebenwirkungen der NSAID ... 36
2.7.5. Metamizol... 38
2.7.5.1. Metamizol - Pharmakodynamik... 38
2.7.5.2. Metamizol – Pharmakokinetik ... 39
2.7.5.3. Metamizol – Arzneimitteleinsatz bei Pferden... 44
2.7.5.4. Dopingrelevanz des Einsatz von Metamizol... 45
2.8. Analytik...45
3. Eigene Untersuchungen...50
3.1. Versuchsplanung...50
3.2. Material und Methode...50
3.2.1. Pferde und Haltungsbedingungen ... 50
3.2.2. Applikation des Arzneimittels und Probengewinnung... 52
3.2.3. Eingesetztes Arzneimittel... 53
3.2.4. Aufbereitung und Aufbewahrung der Blut- und Urinproben... 53
3.2.5. Material, Geräte und Entwicklung analytischer Methoden für die Bestimmung des Hauptmetaboliten 4-Methylaminoantipyrin (4-MAA) von Metamizol... 54
3.2.5.1. Chemikalien ... 54
3.2.5.2. HPLC/MS/MS... 55
3.2.5.3. Eichlösungen ... 55
3.2.5.4. Entwicklung analytischer Methoden... 56
3.2.5.5. Proben mit 4-MAA und DMAP ... 56
3.2.5.6. Chromatographie... 57
3.2.5.7. Extraktion von 4-MAA und DMAP aus Probenmaterial ... 58
3.2.5.8. Aufarbeitung des Urins mit Hydrolyseschritt ... 59
3.2.5.9. Aufarbeitung des Probenmaterials einschließlich der Proben für die Validierung... 60
3.3. Validierung der Methode...63
3.3.1. Grundlagen der Validierung... 63
3.3.1.1. Selektivität, Spezifität ... 63
3.3.1.2. Linearität ... 64
3.3.1.3. Richtigkeit ... 65
3.3.1.4. Präzision... 65
3.3.1.5. Nachweis- und Quantifizierungsgrenze ... 66
3.3.1.6. Stabilität ... 67
3.3.1.7. Wiederfindung... 68
3.4. Messung der Proben aus dem Hauptversuch...69
3.4.1. Kalibrationsreihe im Plasma zur Quantifizierung des Ausscheidungsversuches ... 69
3.4.2. Kalibrationsreihe im Urin zur Quantifizierung des Ausscheidungsversuches. 70
3.5. Pharmakokinetische Auswertung ...71
4. Ergebnisse...72
4.1. Massenspektren und Strukturformel von 4-MAA (Analyt) und DMAP (interner Standard) ...72
4.2. Validierung der Analysenmethode ...74
4.2.1. Selektivität und Spezifität ... 74
4.2.2. Prüfung auf Linearität ... 76
4.2.3. Richtigkeit ... 77
4.2.4. Präzision... 79
4.2.5. Nachweisgrenze (Detektionsgrenze, Limit of detection, LOD)... 80
4.2.6. Quantifizierungsgrenze (Bestimmungsgrenze, Limit of quantification, LOQ) 80 4.2.7. Stabilität ... 80
4.2.8. Wiederfindung (Recovery)... 81
4.3. Ergebnisse des Hauptversuchs...82
4.3.1. Konzentrationen von 4-MAA im Plasma... 82
4.3.2. Pharmakokinetische Daten von 4-MAA im Plasma ... 84
4.3.3. Aufarbeitung der Urinproben ohne Hydrolyse... 86
4.3.4. Konzentrationen von 4-MAA im Urin... 87
4.4. Berechnung der effektiven und irrelevanten Plasma- und Urinkonzentrationen ...90
4.5. Berechnung von Ausscheidungszeiten von 4-MAA aus Plasma und Urin ...92
5. Diskussion ...95
5.1. Eignung der erarbeiteten Analysenmethode (HPLC/MS/MS) für den Nachweis von 4-MAA im Plasma und Urin von Pferden ...95
5.2. Pharmakokinetik von 4-MAA im Plasma...99
5.3. 4-MAA im Urin ...101
5.4. Berechnungen zur effektiven und irrelevanten Plasmakonzentration und zur irrelevanten Urinkonzentration nach TOUTAIN und LASSOURD
(2002); Berechnungen zur Ermittlung der Ausscheidungszeit...103
5.5. Bewertung der Ergebnisse ...106
6. Zusammenfassung ...109
7. Summary...111
8. Literaturverzeichnis ...113
9. Anhang...125
Danksagung ...131
Abkürzungsverzeichnis
Hybridkonstante der Verteilung
Abb. Abbildung
APCI Atmospheric Pressure Chemical Ionisation
AUC Area under the curve
AA 4-Aminoantipyrin
AAA N-4-Acetylaminoantipyrine
Hybridkonstante der Elimination
BC Back Calculation
BGB Bürgerliches Gesetzbuch
C Konzentration
Cl Clearance
ClH hepatische Clearance
ClOrgan Organclearance
ClR renale Clearance
ClT totale Clearance
Cmax maximal gemessene Konzentration
C0 Plasmakonzentration zum Zeitpunkt t0 (unmittelbar nach
der i.v. Injektion)
CPlasmaø durchschnittliche Plasmakonzentration
COX Cyclooxygenase
CUrinø durchschnittliche Urinkonzentration
D Dosierung
DIR Direktorium für Vollblutzucht und Rennen
DMAP Dihydrodimethyldimethylaminophenylpyrazolone
EHSLC European Horserace Scientific Liason Committee
EPC effektive Plasmakonzentration
F Bioverfügbarkeit
FAA 4-Formylaminoantipyrin
FEI Fédération Équestre Internationale
FN Fédération Nationale – Deutsche Reiterliche Vereinigung e.V. Warendorf
g Gramm
GC Gaschromatographie
h Stunde
HETE Hydroxyarachidonsäure
HPETE Hydroxyperoxyarachidonsäure
HPLC Hochleistungsflüssigkeitschromatographie
HQC High Quality Control Standard
HVT Hauptverband für Traber-Zucht und –Rennen e.V.
HWZ Halbwertzeit
i.a. intraarticulär
i.m. intramuskulär
IPC irrelevante Plasmakonzentration
ISTD interner Standard
IUC irrelevante Urinkonzentration
i.v. intravenös
kg Kilogramm
KGW Körpergewicht
l Liter
ln natürlicher Logarithmus
LOD Limit of detection
LOQ Limit of quantification
LPO Leistungsprüfungsordnung
LQC Low Quality Control Standard
4-MAA 4-Methylaminoantipyrin
µg Mikrogramm
µl Mikroliter
max. maximal
mg Milligramm
min. Minute
ml Milliliter
mmol Millimol
MQC Midrange Quality Control Standard
MRL Maximum Residue Limit - Rückstandshöchstmenge
MRT Mean Residence Time – mittlere Verweildauer
MS Massenspektrometrie
m/z Quotient aus Masse und Ladung
NSAID nichtsteriodales Antiphlogistikum
p.a. post applicationem
PB Phenylbutazon
PK/PD pharmakokinetisch/pharmakodynamisch
p.o. per oral, per os
QC Qualitätskontrolle
R2 Regressionskoeffizient
RE relativer Fehler, relative Abweichung
RO Rennordnung des DIR
Rss Urin/Plasmaverhältnis im steady state
S Standardabweichung
t Zeit
Tab. Tabelle
ta(IPC) Ausscheidungszeit bis zum Erreichen der IPC
ta(LOD) Ausscheidungszeit bis zum Erreichen der LOD
ta(LOQ) Ausscheidungszeit bis zum Erreichen der LOQ
TBME tertiär-Butylmethylether
t50( ) HWZ der Verteilungsphase
t50( ) HWZ der Elimination
Tmax. Zeitpunkt der max. gemessenen Plasmakonzentration
TschG Tierschutzgesetz
Vd scheinbares Verteilungsvolumen
Vss Verteilungsvolumen im Steady State
1. Einleitung
Bei Sportpferden kann der im Rahmen einer tierärztlichen Therapie erfolgte Einsatz von Arzneimitteln dazu führen, dass eine Dopingkontrolle positiv ausfällt, wenn zwischen Arzneimittelapplikation und Entnahme der Dopingprobe nicht genügend Zeit verstrichen ist.
Allein der Nachweis von Substanzen mit pharmakologischer Wirkung wird beanstandet, auch wenn dabei keine bewusste Leistungsbeeinflussung vorliegt. Der Wissensstand über die Nachweisdauer in Blut und Urin des Pferdes ist auch bei bereits langjährig etablierten Arzneimitteln oft unzureichend. Tierärzte, die Sportpferde behandeln, können nicht mit ausreichender Sicherheit abschätzen, wann welche Medikamente eingesetzt werden können, ohne gegen Dopingreglementierungen der Pferdesportverbände zu verstoßen. Diese Vorschriften fordern, dass zum Turnier- bzw. Rennzeitpunkt keine therapeutisch wirksamen, leistungsbeeinflussenden - und damit dopingrelevanten - Substanzen nachgewiesen werden können. Für einige Substanzen sind von einigen Pferdesportverbänden Grenzwerte festgelegt.
Reiter, Trainer und Pferdebesitzer stellen immer wieder die Frage, wie lange ein zu Therapiezwecken eingesetztes Medikament vor einer Leistungsprüfung abgesetzt sein muss, damit im Falle einer möglichen Dopingkontrolle kein positives Ergebnis resultiert. Sowohl unter diesem Aspekt, als auch unter Berücksichtigung des deutschen Tierschutzgesetzes, nach dem der Tierarzt verpflichtet ist, ein erkranktes Tier zu behandeln, um ihm Schmerzen zu ersparen und es vor nachhaltigen Schäden zu bewahren, gerät der Pferdepraktiker zunehmend in Konfliktsituationen, wenn ihm nicht ausreichend valide Daten zur Verfügung stehen, anhand derer er seine Aussagen absichern kann.
Das European Horserace Scientific Liaison Committee (EHSLC), eine Vereinigung von Pferdesportverbänden aus fünf der europäischen Gemeinschaft angehörenden Staaten (Deutschland, Frankreich, Großbritannien, Italien und Spanien) ist bemüht, mit den in Dopinglisten aufgeführten Substanzen pharmakologische Untersuchungen unter standardisierten Bedingungen durchzuführen. Es wird beabsichtigt, gewonnene klinische und pharmakologische Daten in ein PK/PD-Modell nach TOUTAIN und LASSOURD (2002) einzubringen. Gemäß diesem Model durchgeführte Berechnungen zielen darauf ab, für therapeutisch eingesetzte Substanzen Plasma- und Urinkonzentrationen zu ermitteln, in denen die einzelne Substanz keine Wirkung auf den Organismus aufweist, so dass eine (Leistungs-) Beeinflussung des Pferdes durch diesen Wirkstoff auszuschließen ist.
Das Ziel dieser Arbeit bestand daher einerseits darin, eine geeignete Analysenmethode zur Quantifizierung auf einem High Pressure Liquid Chromatographen (HPLC) zu erarbeiten, und
andererseits Ausscheidungszeiten und die Eliminationskinetik für das häufig bei Pferden eingesetzte nichtsteroidale Antiphlogistikum Metamizol aus Blut und Urin von Pferden zu bestimmen.
Grundlage für die Entwicklung einer praktikablen Analysenmethode war das derzeit bestehende Routineverfahren im Institut für Biochemie der Deutschen Sporthochschule Köln.
Die erhaltenen Daten wurden pharmakokinetischen Berechnungen (TOUTAIN und LASSOURD 2002) unterzogen, nach denen nicht mehr dopingrelevante Plasma- und Urinkonzentrationen errechnet wurden, bei denen eine pharmakologische Wirkung von Metamizol auf den Organismus ausgeschlossen werden kann. Die ermittelten Ausscheidungszeiten geben an, über welchen Zeitraum das Metamizol im Pferdeorganismus verweilt.
Die Ergebnisse der hier vorgestellten Untersuchungen sollen es dem Tierarzt erleichtern, den Zeitpunkt zu bestimmen, ab dem ein Pferd nach erfolgreicher Therapie wieder an einer Leistungsprüfung teilnehmen kann, ohne mit doping- und tierschutzrechtlichen Bestimmungen zu kollidieren.
2. Literaturübersicht
2.1. Definition des Dopingbegriffs
Ähnlich vielfältig wie die Definitionen des Wortes Doping sind auch seine Übersetzungsmöglichkeiten: Erstmalige Erwähnung findet das Wort Doping in einem englischen Lexikon 1899. Es wird dort als ein Gemisch aus Opium und Morphinderivaten, welches an Pferde verabreicht wurde, definiert. Ursprünglich soll das Verb „doopen“ aus dem Niederländischen kommen; es bedeutet eintauchen bzw. das Wort „doop“ soviel wie „dicke Soße“. In den USA wurde „doping“ alsbald für eine unerlaubte Verabreichung von Medikamenten an Rennpferde gebraucht. Laut UNGEMACH (1985) ist Doping im Pferdesport definiert als unerlaubte Verabreichung eines jeden Mittels, außer normaler Ernährung, das geeignet sein kann, die natürliche und aktuelle Leistungsfähigkeit eines Pferdes zum Zeitpunkt eines Wettkampfes zu beeinflussen. Von BÜSCHER (1972) sind 42 Definitionen zusammengestellt, die alle mehr oder weniger den selben Inhalt versuchen darzustellen, aber sehr unterschiedlich formuliert sind. Dieses zeigt die Schwierigkeit einer juristisch brauchbaren Formulierung, die keine möglichen Hintertüten offenläßt (GRAHWIT 1995). SCHOENE (1996) nimmt die Essenzen der Dopingreglementierungen der verschiedenen Pferdesportorganisationen und kombiniert diese zu einer Definition: „Doping ist die Anwendung verbotener Substanzen/unerlaubter Mittel (siehe Dopinglisten) sowie der Versuch, die Mitwirkung bei oder die Duldung einer solchen Anwendung beim Pferd zu jedem Zeitpunkt. Ferner wird die pharmakologische, chemische und physikalische Manipulation einer Probe als Doping bezeichnet. Auch die Anwendung jeglicher technischer Mittel, sowohl im Training als auch im Wettkampf, gilt als Doping.“
Bis zum heutigen Tage gibt es keine allgemeingültige Definition des Dopingbegriffes für den gesamten Bereich des pferdesportlichen Wettkampfes. Selbst in Gesetzestexten, wie beispielsweise dem Tierschutzgesetz, fehlt eine Legaldefinition des Begriffes „Doping“. Der Gesetzgeber setzt ihn offenbar als bekannt voraus (HIRT 1997). Statt dessen geben die Pferdesportorganisationen für die von ihnen repräsentierten Disziplinen jeweils eigene Definitionen des Dopingbegriffes in von ihnen erlassenen Dopingreglementierungen (SCHOENE 1996).
2.1.1. Gründe zur Erstellung von Dopingreglementierungen
Laut UNGEMACH (1985) sind Grundlagen für die Berechtigung des Dopingverbotes im Pferdesport:
- der sportethische Gedanke eines fairen Wettkampfes, - der Tierschutz,
- die Verhinderung einer falschen Zuchtauslese durch Vortäuschung falscher Leistungsstandards unter dem Einfluß von Dopingmitteln,
- der Schutz des zahlenden und wettenden Publikums, das entscheidend zur Erhaltung und Förderung des Pferdesports beiträgt,
- der Schutz der anderen Rennteilnehmer vor Gefährdungen, die von gedopten, leichter außer Kontrolle geratenden Tieren ausgehen.
2.2. Dopingbestimmungen der Pferdesportverbände
Nachfolgend soll ein kurzer Überblick über die Dopingbestimmungen der wichtigsten deutschen Pferdesportorganisationen sowie der FEI (Fédération Équistre Internationale/
Internationale Reiterliche Vereinigung) gegeben werden. Auffallend ist, dass auch in jeder dieser Bestimmungen eine genaue Definition des Dopingbegriffes fehlt.
2.2.1. Satzung und Ordnungen des Hauptverbandes für Traber-Zucht und – Rennen e.V. (HVT)
Der Tatbestand des Dopings wird in § 93 der Trabrennordnung (TRO) auf die Anwendung
„ verbotener Substanzen“ , welche in einer „ Dopingliste“ in den Durchführungsbestimmungen zur Feststellung und Verhinderung von Doping gesondert aufgeführt sind, bezogen.
„ Ein Pferd darf in seinen Geweben, seinen Körperflüssigkeiten oder seinen Ausscheidungen in der Zeit zwischen dem Beginn der Rennveranstaltung und dem Ende des Rennens, an dem das Pferd teilgenommen hat oder für welches das Pferd als Starter angegeben worden ist, keine gemäß der Dopingliste verbotenen Substanzen aufweisen... . Die Dopingliste in der jeweils gültigen Fassung ist Bestandteil der Trabrennordnung... .“ (TRO §93,1)
„ Ein positiver Dopingbefund liegt vor, wenn der qualitative Nachweis einer Substanz im Sinne von Ziffer 1 der vom HVT veröffentlichten Dopingliste oder einer ihrer Umwandlungsprodukte erbracht ist oder wenn gegen das Verbot gemäß Ziffer 2 der Dopingliste verstoßen wurde. ...“ (TRO §93,2)
„ Unabhängig von dem generellen Verbot der Verabreichung von Substanzen oder Mitteln, die in Absatz 1 (Auflistung der verbotenen Substanzen) genannt sind, dürfen Pferde innerhalb von 72 Stunden vor Beginn des Rennens keine Injektionen oder Infusionen erhalten.“
(Durchführungsbestimmungen zur Feststellung und Verhinderung von Doping gemäß §93 der TRO, Ziffer 2)
2.2.2. Rennordnung (RO) des Direktoriums für Vollblutzucht und Rennen (DVR) mit Vorschriften für die Leistungsprüfungen der Vollblutzucht (2002)
Im Abschnitt XIV „ Unerlaubte Mittel – Doping“ der Rennordnung (2002) sind die entsprechenden Bestimmungen aufgeführt. Auch hier wird nur eine indirekte Definition des Dopingbegriffes gegeben.
Unter „ 1. Allgemeines“ und den Nummern 529 und 530 sind folgende Bestimmungen zu finden:
- 529. Kein Pferd darf zum Zeitpunkt des Rennens in seinem Gewebe, seinen Körperflüssigkeiten oder seinen Ausscheidungen ein unerlaubtes Mittel aufweisen.
- 530. Einen Verstoß begeht, wer diese Mittel anwendet, deren Anwendung versucht, bei ihr mitwirkt oder sie pflichtwidrig ermöglicht. Einen Verstoß begeht ein Trainer, bei dessen von ihm trainierten Pferden Substanzen solcher Mittel nachgewiesen werden.
Der Tatbestand des Dopings wird hier nicht nur als direkter, persönlicher Verstoß gegen das Verbot der Anwendung unerlaubter Mittel verstanden, sondern weitet sich auf einen Versuch, einer Mitwirkung und Duldung eines solchen aus. Zudem untersagt die Rennordnung des DVR generell, unter Einbeziehung des Trainings, die Anwendung verbotener Substanzen.
- 532. Das Direktorium ist befugt, durch Beauftragte von allen im Training befindlichen Pferden jederzeit Dopingproben entnehmen zu lassen.
Mit dieser Regelung versucht das DVR einerseits Pferde vor unerlaubten Medikamenten zu schützen, andererseits nur absolut gesunde Pferde am Training und Wettkampf teilnehmen zu lassen. Ein im Training verabreichtes unerlaubtes Mittel ist zum Zeitpunkt des Rennens unter Umständen nicht mehr nachzuweisen. Kranke Pferde sollen somit auch im Training vor einer Überbelastung geschützt werden.
Unter „ 2. Erlaubte und unerlaubte Mittel“ sind diese unter den Nummern 539 bis 541 aufgelistet.
2.2.3. Leistungsprüfungsordnung (LPO) der Deutschen Reiterlichen Vereinigung e.V. (Fédération Nationale, FN)
Im Vergleich zu den anderen Pferdesportverbänden ist durch die LPO der FN der Begriff des Dopings insoweit direkt definiert, indem dort in §66 3.7 und 3.8 jeglicher Eingriff oder Manipulationen bei an Wettbewerben/ Leistungsprüfungen teilnehmenden Pferden/Ponys zur Nichtzulassung bzw. Disqualifizierung führt, der geeignet ist, die Leistung, Leistungsfähigkeit oder Leistungsbereitschaft derer zu beeinflussen. Wie dieses kontrolliert werden soll, ist durch den §67 und entsprechenden Durchführungsbestimmungen geregelt.
Der §67a gibt eine genaue Definition der Begriffe „ Dopingsubstanzen“ und „ Verbotene Arzneimittel“ . Durch die Grenzwertangaben in diesem Paragraphen gibt die FN Sportpferde behandelnden Tierärzten die Möglichkeit dort aufgeführte Medikamente im Rahmen einer notwendigen Therapie einzusetzen.
Die FN hat im Teil A §66 Allgemeine Teilnahmebeschränkungen von Pferden und Ponys unter Punkt 3 der Leistungsprüfungsordnung (LPO), gültig ab 1. Januar 2004 Zustände aufgelistet, die zur Nichtzulassung bzw. zur Disqualifizierung von Pferden/Ponys in Wettbewerben/ Leistungsprüfungen führen:
§66 3.3.7 Pferde/Ponys bei denen eine vorübergehende lokale Schmerzausschaltung oder Neurektomie vorgenommen wurde oder bei denen eine akute Veränderung der Haut bestehen sowie Pferde/Ponys mit implantierten Tracheotubus
§ 66 3.3.8 Pferde/Ponys denen gemäß §920.2.e) eine Dopingsubstanz oder ein verbotenes Arzneimittel verabreicht oder an denen eine verbotene Methode angewendet oder zur Beeinflussung der Leistung, Leistungsfähigkeit oder Leistungsbereitschaft irgendein Eingriff oder Manipulation vorgenommen wurde.
§ 67 regelt Medikationskontrollen, Verfassungsprüfungen und Pferde- und Fitnesskontrollen.
Eine Liste verbotener Substanzen ist in § 67a aufgeführt:
§67a
1. Dopingsubstanzen
sind Substanzen, die geeignet sind, die Leistung eines Pferdes/Ponys im Wettkampf zu beeinflussen. Das sind:
- Stimulantia
- Sedativa und Narkotika - Anabolika
- Diuretika
- Peptidhormone und Analoge Grenzwerte gelten für:
- Testosteron:
* bei Wallachen: freies und gekoppeltes Testosteron in einer Konzentration von 0,02 µg/ml Urin
* bei Stuten: freies und gekoppeltes Testosteron in einem Verhältnis zu Epitestosteron von 12:1
- Nandrolon:
frei und gekoppelt 5 -estrane-3 , 17 -diol bis5(10)-estrene-3 , 17 -diol im Urin in einem Verhältnis von 1
- Theobromin:
in einer Konzentration ab 2,0 µg/ml Urin - Cortisol:
in einer Konzentration ab 1,0 µg/ml Urin
Ausserdem gilt die Verabreichung von Vollblut und/oder Zubereitungen, die rote Blutkörperchen enthalten, sowie jede Manipulation einer Probe als Doping.
2. Verbotene Arzneimittel
sind Substanzen, die als Arzneimittel eingesetzt werden, jedoch im Wettkampf verboten sind, und zwar solche, die
- auf das Nervensystem
- auf das Herz-Kreislauf-System - auf das Atmungssystem
- auf das Verdauungssystem - auf das Harn-System - auf die Geschlechtsorgane
- auf das Muskel- und Skelettsystem - auf die Haut
- gegen Infektionserreger wirken.
Grenzwerte gelten für:
- Salizylsäure:
in einer Konzentration ab 750,0 µg/ml Urin oder 6,5 µg/ml Blutplasma - Arsen:
in einer Konzentration ab 0,3 µg/ml Urin - Dimethylsulfoxyd (DMSO):
in einer Konzentration ab 15,0 µg/ml Urin oder in einer Konzentration ab 1,0 µg/ml Blutplasma
- Verfügbares CO2 :
in einer Konzentration ab 37 Millimol pro Liter Blutplasma 3. Ausnahmen
Die Anwendung/ Verabreichung folgender Substanzen in zeitlichem Zusammenhang mit Wettkampfteilnahme ist erlaubt (dies betrifft nur die Anwendung von für Pferde/Ponys in Deutschland zugelassener Substanzen), da sie der Vorbeugung und Pflege dienen und unterstützend bei der Gesunderhaltung des Pferdes/Ponys wirken:
- Impfstoffe gemäß Durchführungsbestimmungen zu §66.3.10 (Impfung gegen Influenza-Viren)
- Substanzen zur Bekämpfung von Endoparasiten - Paraimmunitäts-Inducer
- externe Desinfektionsmittel und Insektenschutzmittel
Im Teil D der LPO „ Durchführungsbestimmungen“ finden sich Einzelheiten zur Neurektomie (zur Zeit keine gesichterte Methode des Nachweises), zum Impfschutz und zu Medikationskontrollen.
2.2.4. Internationale Reiterliche Vereinigung (FEI - Fédération Équistre Internationale)
Die Dopingreglementierungen der FEI sind aktuell in den Veterinary Regulations, 9th edition und den General Regulations, 21th edition (mit Inkrafttreten vom 01. Januar 2005) enthalten (www.horsesport.org). Sie entsprechen weitgehend den Dopingreglementierungen der FN;
jedoch führt die FEI bei den verbotenen Substanzen zusätzlich solche auf, die Wirkung auf das Blutsystem und das endokrine System haben können. Zudem gelten nach der FEI antipyretische, analgetische und antiinflammatorische Substanzen, als auch endokrine Sekrete einschließlich ihrer synthetischen Duplikate und maskierende Substanzen als verbotene Substanzen. Abweichend zur FN gilt nach FEI-Bestimmungen für Salicylsäure ein Grenzwert von 625 µg/ml Urin, bzw. 5,4 µg/ml Plasma. Annex VII der Veterinary Regulations enthält Bestimmungen (drei Medikationsformen) zur tierärztlichen Behandlung von Sportpferden und deren Genehmigung während einer FEI-Veranstaltung. In Bestimmungen der Medikationsform 1 ist die Notfallbehandlung einschließlich der dazu eventuell notwendigen Verabreichung verbotener Substanzen geregelt. Die Anwendung von Altrenogest (z.B.
Regumate®) bei Stuten mit oestrusbedingetem Verhaltenproblem ist durch das Reglement der Medikationsform 2 festgelegt. Die Genehmigung der Anwendung nicht verbotener Substanzen ist durch Vorschriften der Medikationsform 3 geregelt.
Bei einem zusammenfassenden Vergleich der Dopingbestimmungen der oben genannten deutschen Pferdesportorganisationen bleibt festzustellen, dass diese viele Übereinstimmungen, aber auch deutliche Unterschiede aufweisen. Jede Organisation führt eine eigene Liste, in der u.a. unerlaubte/ verbotene Substanzen aufgeführt sind. Die Substanzen sind aufgrund bereits in einer Vielzahl vorhandener und ständig neu hinzukommender Arzneimittel nicht nach Wirkstoff- oder Warenname sondern nach Wirkstoffgruppen aufgelistet. In der Rennordnung des DVR und der LPO der FN sind für einige Wirkstoffe Grenzwerte angegeben. Der HVT hat keine Liste über Substanzen mit
Grenzwert erstellt und ist diesbezüglich der Verband mit den striktesten Dopingreglementierungen, da er jeglichen Nachweis einer Substanz seiner Dopingliste und/
oder ihrer Metaboliten als positiven Dopingbefund ansieht (Dopingbestimmungen des HVT 2003, SCHOENE 1996, UNGEMACH und NÜRNBERGER 1999).
Der DVR hält in der Rennordnung fest, dass nicht allein der Einsatz eines dort aufgeführten Wirkstoffes geahndet werden kann, sondern bereits der Versuch, die Mitwirkung und Duldung desselben.
Laut der TRO des HVT besteht, unabhängig von dem generellen Verbot der Verabreichung unerlaubter Mittel, ein Verbot, nach dem Pferden 72 Stunden vor Rennbeginn keine Injektion oder Infusion gegeben werden darf. Hierdurch soll verhindert werden, dass Pferden kurz vor dem Start leistungsfördernde Infusionen, wie z.B. Elektrolytlösungen, verabreicht werden, deren Nachweis nicht möglich ist.
Der Begriff „ Doping“ wird in den Reglementierungen aller hier genannten Pferdesportorganisationen benutzt, allerdings nur in der LPO der FN definiert. Hier wird Doping als Tatsache des Vorhandenseins eines Wirkstoffes bezeichnet. Der Einsatz eines behandelten Pferdes/ Ponys im Wettkampf stellt erst ein aktives Vergehen dar und kann entsprechend geahndet werden.
Neben der Verabreichung von Pharmaka fallen bei dem DVR und der FN auch Maßnahmen unter den Tatbestand des Dopings, die geeignet sind die Leistung eines Pferdes/Ponys zu beeinflussen. Die LPO zählt dazu gestartete Pferde mit neurektomierten Gliedmaßen, implantierten Tracheotuben und akuten Hautveränderungen. Die Rennordnung versteht darunter den Einsatz technischer Mittel, die im Rennen mitgeführt oder angewendet werden, wie z.B. den Einsatz von Strom oder Ohrenstopfen (LPO 2004, RO 2002, SCHOENE 1996).
2.3. Aspekte des Tierschutzes
GRAHWIT (1995) stellt den Einfluss von Doping auf die Leistungsphysiologie durch ein Schema dar, worin gezeigt wird, dass Dopingmittel eine Aufhebung physiologischer Leistungsblockaden auf verschiedenen Ebenen der Leistungsentfaltung bewirken können. Ein Beispiel für einen solchen Schutzmechanismus ist die laktatbedingte Muskelermüdung und Schmerzentfaltung. Ein in bestem Gesundheitszustand befindlicher Organismus kann allein durch angepasste Ernährung und optimales Training die obere Grenze der natürlichen Leistungsfähigkeit erreichen. Diese obere Grenze stellt nur ca. 60% der gesamten
Leistungsfähigkeit dar. Der Übergang zum nächsthöheren Bereich innerhalb dieser 60%
erfordert bereits die Überschreitung von gewissen Barrieren, die aber mit dem Willen steuerbar ist. Die oberen 40% der möglichen Leistungspotenz sind durch autonome Schutzmechanismen blockiert. In diese kann nur durch bestimmte Substanzen unter Aufhebung der Schutzbarrieren eingedrungen werden, wobei das Individuum zumindest teilweise nicht mehr seinem bewussten Einfluss unterliegt. Das Eindringen in diesen Risikobereich kann mit schweren Schädigungen des Organismus bis hin zum Tod einhergehen. GRAHWIT (1995) setzt bei der Überschreitung der Barrieren in autonom geschützte Leistungsreserven die Grenze, ab der der Tierschutzgedanke sinnvoll erscheint und das Gesetz eintreten muss. Eine zusätzliche Gabe physiologischer Futterinhaltsstoffe, mit Ausnahme des Thiamin, die geeignet sind, in einem Organismus das volle genetisch fixierte Leistungspotential zu aktivieren, sollte nicht tierschutzrelevant sein, da durch diese physiologische Leistungsgrenzen nicht aufgehoben werden können.
Für UNGEMACH (1985) stellt der Tierschutzgedanke den Hauptgrund für das Dopingverbot im Pferdesport dar. Ein zentraler gesetzlicher Punkt dafür besteht im § 3 des Tierschutzgesetzes (TSchG) in der Neufassung vom 1. Juni 1998. Nach Absatz 1 ist es verboten, „ einem Tier außer in Notfällen Leistungen abzuverlangen, denen es wegen seines Zustandes offensichtlich nicht gewachsen ist oder die offensichtlich seine Kräfte übersteigern“ . Absatz 1b besagt: „ Es ist verboten, an einem Tier im Training oder bei sportlichen Wettkämpfen oder ähnlichen Veranstaltungen Maßnahmen, die mit erheblichen Schmerzen, Leiden oder Schäden verbunden sind und die Leistungsfähigkeit von Tieren beeinflussen können, sowie an einem Tier bei sportlichen Wettkämpfen oder ähnlichen Veranstaltungen Dopingmittel anzuwenden.“ Der Abschnitt 11 des § 3 des TSchG verbietet das sogenannte physikalische Doping, indem es das Verbot beinhaltet, ein Gerät anzuwenden, das durch elektrische Reize das artgerechte Verhalten des Pferde beeinflusst und die Bewegung erheblich einschränkt oder aber außergewöhnliche Bewegungen erzwingt, die dem Tier Schmerzen, Leiden oder Schäden zufügen können. In den Paragraphen 17 und 18 wird aufgeführt, wie ein Verstoß gegen oben beschriebene Gesetze als Ordnungswidrigkeit oder Straftat geahndet wird. UNGEMACH (1985) betrachtet es als Tierquälerei, sowohl ein krankes Pferd durch Verabreichung von Medikamenten rennfähig zu machen, als auch den Versuch, bei einem gesunden Pferd durch Dopingmaßnahmen physiologische Schutzbarrieren auszuschalten und dadurch in unphysiologische Leistungsbereiche vorzustoßen. Beides sei geeignet, als Folge einer Verschlimmerung bestehender Krankheitsprozesse bzw. einer extremen Überbelastung, Pferden länger anhaltende und sich wiederholende erhebliche
Schmerzen und Leiden zuzufügen. Dieses führt zudem zu einem frühzeitigen und unnötigen Verschleiß und Verbrauch eines Pferdes (SCHOENE 1996). Gedopte Pferde können schwerer kontrollierbar sein und dadurch, z.B. durch plötzliches Niederbrechen während eines Rennens/des Trainings, andere Pferde und Reiter zu Sturz bringen und diese verletzen.
2.4. Zusätzliche gesetzliche Aspekte für den Tierarzt im Zusammenhang mit Doping
Überlegungen, welche Konsequenzen das Dopingverbot nach § 3 Nr. 11 TSchG für den (sport)pferdebehandelnden Tierarzt hat, wurden von HIRT (1997) zusammengefasst.
Verstöße gegen das o.g. Gesetz können strafrechtliche und zivilrechtliche Konsequenzen für den pferdebehandelnden Tierarzt nach sich ziehen.
2.4.1. Mögliche Strafrechtliche Konsequenzen für den behandelnden Tierarzt
Nach § 18 Abs. 1 Nr. 4 TSchG begeht ein Tierarzt, der selbst einem Tier vorsätzlich ein Dopingmittel bei einer sportlichen Veranstaltung verabreicht, eine Ordnungswidrigkeit, für die er belangt werden kann. Gleiches gilt, wenn er das Mittel einem Dritten überlässt, der es mit dem Wissen des Tierarztes verabreicht. In diesem Fall macht sich der Tierarzt nach § 14 Abs. 1 Ordnungswidrigkeitsgesetz (OwiG) als Beteiligter einer Ordnungswidrigkeit schuldig.
Der Vorsatz ist gegeben, wenn der Tierarzt weiß, dass es sich um ein Dopingmittel handelt (ausreichend ist dabei das Wissen um eine leistungsbeeinflussende Wirkung) und dass das Tier an einem Wettkampf teilnimmt. Um sich einer Ordnungswidrigkeit schuldig zu machen, genügt der bedingte Vorsatz. Dieser ist gegeben, wenn der Tierarzt zwar nicht definitiv weiß, dass es sich bei dem angewendeten Mittel um ein Dopingmittel handelt oder das Tier bei einem Wettkampf starten soll, aufgrund der gesamten Umstände beides aber für möglich hält und trotzdem das Mittel anwendet oder es Dritten zur Anwendung überlässt.
Fahrlässigkeit kann einem Tierarzt vorgeworfen werden, wenn er die Tatbestandsverwirklichung nicht will, sie aber aufgrund einer vermeidbaren Sorgfaltspflichtverletzung verursacht und dieses vorhersehbar war. Der Tierarzt muss hierzu einem Irrtum unterliegen, indem er ein angewendetes oder verschriebenes Mittel nicht für ein
Dopingmittel hält, er nicht von einer leistungsbeeinflussenden Wirkung zu Zeitpunkt der Wettkampfteilnahme des Pferdes ausgeht oder er nicht davon ausgeht, dass das Pferd an einem Wettkampf teilnimmt. In den Fällen, in denen der Tierarzt den Irrtum hätte vermeiden können, kann er zur Rechenschaft gezogen werden. Ob dieses der Fall ist, richtet sich nach den Umständen des Einzelfalls, wodurch unterschiedliche gerichtliche Rechtsprechungen in ähnlichen Fällen entstehen können. Der Tierarzt kann nicht haftbar gemacht werden, wenn er von dem Tierbesitzer über den wettkampfsportlichen Einsatz eines Pferdes falsch informiert wurde und keine Anhaltspunkte dafür vorliegen, dass die Information unrichtig ist.
Ebensowenig wird ein Tierarzt haftbar sein, wenn er ein Pferd behandelt, das nach seinem Wissen immer nur als Freizeitpferd spazierengeritten wird. Um den Vorwurf einer Fahrlässigkeit zu vermeiden, stellt sich die Frage, welche Sorgfaltspflichten der Tierarzt im Rahmen der Feststellung eines Mittels als Dopingmittel und seiner Abbauzeit hat. Der Tierarzt muss die für seinen Berufskreis geltenden Rechtssätze und Verkehrsgeflogenheiten beachten. Die Durchschnittsanforderungen sind an dem engen sozialen Bereich, in dem der einzelne tätig ist zu orientieren, d.h., von einem Fachtierarzt für Pferde ist mehr zu erwarten als von einem Allgemeinmediziner. Ein Fachtierarzt, der Sportpferde behandelt muss die Dopingwirkstoffe und ihre Karenzzeiten kennen. Um dazu seine Leistungen dem zeitlichen Wandel anzupassen, muss er sich fortbilden (einschlägige Fachzeitschriften, Tagungen).
Wenn bei den Abbauzeiten der Wirkstoffe Unsicherheiten bestehen, muss der Tierarzt den Tierbesitzer über diese und auf das Risiko entsprechender Unwagbarkeiten aufklären. Der Tierarzt, der kein Fachtierarzt ist und nur gelegentlich Sportpferde behandelt, kann sich diesbezüglich nicht erfolgreich auf Unkenntnis berufen. Der Sorgfaltsmangel, der die Fahrlässigkeit begründet, liegt hier in einem Übernahmeverschulden, indem er eine Aufgabe übernimmt, der er nicht gewachsen ist. Gleiches gilt, wenn er hinsichtlich den Dopingwirkstoffen und deren Abbauzeiten einem Irrtum unterliegt, der bei einem Fachkollegen vermeidbar gewesen wäre. Verursacht ein Tierarzt vorsätzlich oder bedingt vorsätzlich durch die Verabreichung eines Dopingmittels den Tod oder länger anhaltende oder sich wiederholende erhebliche Schmerzen und Leiden eines Tieres, so begeht er nach § 17 Nr. 1 und 2b) TSchG eine Straftat. Im Falle eines vorsätzlichen Vergehens macht er sich im Fall der Tötung oder Schädigung des Tieres nach § 303 Strafgesetzbuches (StGB) einer Sachbeschädigung strafbar. Straffrei bleibt der Tierarzt, wenn er zuvor den Besitzer über mögliche Konsequenzen (Tod/ Schädigung des Tieres) des Einsatzes von Dopingmitteln aufgeklärt hat.
2.4.2. Mögliche Zivilrechtliche Konsequenzen für den behandelnden Tierarzt
Nach § 134 Bürgerlichen Gesetzbuches (BGB) ist ein Vertrag zwischen einem Tierarzt und einem Trainer oder Tiereigentümer nichtig, wenn er darauf zielt, einem Tier für einen sportlichen Wettkampf gesetzeswidrig Dopingmittel zu verabreichen. Dem zu Folge hat der Tierarzt für seine erbrachte Leistung keinen Vergütungsanspruch. Gleiches gilt, wenn der Tierarzt das Dopingmittel einem Dritten zu o.g. Zweck überlässt. Wenn der Einsatz eines Dopingmittels wie zuvor erwähnt, zum Tod oder zur Schädigung des Tieres führt und der Tierarzt über diese Konsequenzen den Tiereigentümer nicht aufgeklärt hat, macht er sich nach
§ 823 BGB wegen Eigentumsverletzung schadensersatzpflichtig. Ein Tierarzt kann ebenfalls schadensersatzpflichtig werden, wenn er zur nur auf Heilung gerichteten Behandlung Mittel einsetzt, die auf den Dopinglisten der Verbände stehen oder die über die medizinische Indikation hinaus leistungsbeeinflussend wirken. Gleiches gilt, wenn der Tierarzt versehentlich ein Dopingmittel anstatt eines anderen Medikamentes anwendet. Grundsätzlich ist ein Tierarzt verpflichtet, über Risiken und Alternativen einer Behandlung zu informieren, wenn dieses für einen Tierbesitzer entscheidungserheblich sein kann.
Aus dem bisher Gesagten ergibt sich die Dopingproblematik, indem dem generell legitimierten Bedürfnis nach tierärztlicher Versorgung von Sportpferden das Verbot der Anwendung von pharmakologisch wirksamen Substanzen vor einem Wettkampf bzw. zum Wettkampfzeitpunkt gegenübersteht. Aus diesem Grund, d.h. um die notwendige medikamentelle Behandlung von Sportpferden zu sichern, wird es unumgänglich sein, für jeden einsetzbaren Wirkstoff eine Karenzzeit festzulegen. Der Zeitraum zwischen der letzten Arzneimittelgabe und dem Tag des Wettkampfes wird hier als Karenzzeit definiert (KLAUS und HAPKE 1994). Eine Schwierigkeit ergibt sich dabei, dass über den Zusammenhang von Nachweis und Wirkkonzentration bis heute sehr wenig oder sehr unterschiedliche Daten vorliegen, so dass bisweilen mit sogenannten „ withdrawal times“ gearbeitet werden muss.
Diese Karenzzeiten sind definiert als der Zeitraum, in dem ein Pferd nach einmaliger Gabe eines Wirkstoffes nicht an den Start gehen darf. Diese Daten sind durch Untersuchungen gestützt, die die Pharmakologie, das Eliminationsverhalten und die Nachweisdauer im Blut und Urin berücksichtigen. Ein maßgebender Faktor bei der Erstellung dieser Zeiten, ist die Kompetenz/Kapazität der Analytik. In dem „ Handbuch Medikation“ (FN 1997), das gerade überarbeitet wird, hat die FN Karenzzeiten für eine Auswahl von Substanzen, die häufig in der Pferdepraxis eingesetzt werden, erstellt, die aus eigenen Untersuchungen der FN und
durch Auswertung internationaler Literatur entstanden sind. Diese Liste wird fortgeschrieben und regelmäßig überarbeitet (DÜE 1998).
2.5. Formen des Dopings
Unter Berücksichtigung der Zielsetzung kann Doping in unterschiedliche Formen unterteilt werden:
- Doping auf Sieg - Doping auf Niederlage
- Doping zur Wiederherstellung der natürlichen Leistungsfähigkeit - Versehentliches oder unbeabsichtigtes Doping
- Doping zur Maskierung und zur Verdünnung anderer Substanzen (Maßnahmen zur Erschwerung des Dopingnachweises)
- Doping mit körpereigenen Substanzen - Physikalisch-technisches Doping.
Die Formen des absichtlichen Dopings lassen sich in positives und negatives Doping unterteilen. Zu dem positiven Doping zählt das Doping auf Sieg, das Doping zur Wiederherstellung der normalen Leistungsfähigkeit, das Doping mit körpereigenen Substanzen und das physikalisch- technische Doping. Das Doping auf Niederlage wird als negatives Doping angesehen (UNGEMACH 1985).
Das Doping auf Sieg soll die natürliche Leistungsfähigkeit eines Pferdes positiv beeinflussen, d.h., es hat zum Ziel physiologisch vorgegebene und autonom geschützte Leistungsbarrieren zu überwinden (UNGEMACH 1985). Diese Dopingform lässt sich weiter unterteilen in akutes, chronisches und paradoxes Doping. Bei dem akuten Doping, welches auch als „ short term medication“ bezeichnet wird, werden verbotene leistungssteigernde Substanzen kurz vor dem Wettkampf appliziert (SCHOENE 1996). Zur Anwendung kommen hierzu in erster Linie Stimulantien, wie z.B. Phenylalkylamine (z.B. Amphetamin, Ephedrin), Cocain, Methylxanthine (z.B. Coffein, Theophyllin), Opiate (z.B. Morphin, Fentanyl, Levomethadon) und Apomorphin. Trotz unterschiedlicher Wirkungsmechanismen resultiert ein Dopingeffekt, der durch Euphorisierung mit erhöhter Leistungsbereitschaft und Konzentration als auch durch Steigerung der lokomotorischen Aktivität gekennzeichnet ist. Charakteristisch für
Stimulantien ist eine relativ kleine therapeutische Breite, d.h. geringfügige Dosisänderungen können nicht zu einer erwünschten stimulierenden Wirkung, sondern zu unerwünschten Wirkungen, wie z.B. Unruhe bis hin zu nicht kontrollierbaren Erregungszuständen, führen.
Auf Grund einer kurzen Wirkungsdauer werden Stimulantien unmittelbar vor einem Wettkampf verabreicht. Zudem kommt eine individuelle Reaktionslage auf Stimulantien, die zusätzlich Tagesschwankungen unterliegen kann, was bedeutet, dass diese Dopingform nur von Personen ausgeführt werden kann, die eine genaue Kenntnis der Reaktionslage des entsprechenden Pferdes besitzen. Folglich wird diese Form des Dopings auch als „ inside job“
bezeichnet (UNGEMACH 1985, SCHOENE, 1996). Unter chronischem Doping versteht man eine Langzeitverabreichung über Wochen und Monate z.B. von anabolen Steroiden und bestimmten Vitaminen. In Verbindung mit optimalem Training und Fütterung, kommt es so u.a. zu einer Zunahme der Skelettmuskulatur, woraus eine erhöhte Leistungssteigerung resultieren kann. Die Zunahme der Skelettmuskulatur beruht nicht auf Vermehrung, sondern auf Hypertrophie der Muskelfasern. Diese Substanzen werden meist zeitig vor dem Wettkampf abgesetzt, dass sie zum dem Zeitpunkt nicht mehr nachweisbar sind, und nur noch das Resultat ihrer Wirkung in Form von erstaunlicher Rennleistung und Exterieurentwicklung erkennbar ist. Solche Machenschaften haben negativen Einfluss auf die Zuchtauswahl beispielsweise in der Voll- und Warmblutzucht, indem Rennleistungen und Exterieur vorgetäuscht werden, die ohne Anabolikaeinsatz nicht erreicht worden wären. Der Anabolikaeinsatz zu Dopingzwecken kann schwerwiegende Folgen für die Pferde haben, wie z.B. Störungen des Zyklus und der Spermatogenese bis hin zu irreversiblen Fruchtbarkeitsstörungen, verfrühter Epiphysenfugenschluß bei Jungtieren und Gefahr von Sehnen- und Bänderrupturen durch überproportionale Entwicklung der Muskulatur im Vergleich zum Bandapparat. Ein langzeitiger Einsatz von Vitamin B1 und Vitamin E zur Steigerung der Effizienz der Glykogenmobilisierung und –verwendung wird ebenfalls als chronisches Doping angesehen. Die paradoxe Form des Dopings beinhaltet die Verabreichung kleinster Dosen Neuroleptika und Minor-Tranquilizer über einen längeren Zeitraum, um übermäßig erregbare und sehr nervöse Pferde wettkampffähig zu machen.
Hierzu finden heutzutage moderne Psychopharmaka aus der Humanmedizin Anwendung, die eine Lösung von Angst- und Spannungszuständen bewirken und dabei nicht wesentlich den Wachzustand und die Reaktions- und Leistungsfähigkeit negativ verändern (UNGEMACH 1985, SCHOENE 1996).
Doping auf Niederlage soll die Leistung eines Pferdes im Wettkampf mindern. Zu diesem Zweck werden Neuroleptika und Minor-Tranquilizer in höheren Dosierungen als beim
paradoxen Doping, als auch Sedativa eingesetzt. Mit steigender Konzentration dieser Substanzen wird zunehmend eine psychomotorische Antriebshemmung mit ausgeprägter lokomotorischer Hemmung und Ausfall bedingter Reflexe bewirkt. Die negative Dopingwirkung beruht darauf, dass die Pferde den für die Rennleistung entscheidenden Fluchtreflex verlieren sollen und schwerer anzutreiben sind. Anwendung findet diese Dopingform, auch als „outside job“ bezeichnet, zur Ausschaltung und Beeinflussung von Wettkampfgegnern und somit zur Manipulation von Pferdewetten (UNGEMACH 1985, SCHOENE 1996).
Bei Doping zur Wiederherstellung der natürlichen Leistungsfähigkeit soll keine Leistungssteigerung im Sinne der Überschreitung physiologischer Schutzbarrieren und Vordringen in autonom geschützte Leistungsbereiche durch Verabreichung von Medikamenten erzielt, sondern „ lediglich“ die uneingeschränkte, schmerzfreie Leistungsfähigkeit eines Pferdes im gesunden Zustand garantiert werden. Im engeren Sinne gehören zu dieser Form des Dopings alle medikamentösen therapeutischen Maßnahmen, da zum Zeitpunkt des Wettkampfes kein Unterschied zwischen Therapie und Doping gemacht wird. Praktische Anwendung finden hier in erster Linie nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID), aber auch Lokalanästhetika und Glukokortikoide, um besonders bei Hochleistungspferden den (weiteren) sportlichen Einsatz trotz kleinerer Verletzungen oder Lahmheiten zu gewährleisten. Von Bedeutung sind ebenfalls NSAID, die aufgrund ihrer spasmolytischen Wirkkomponente bei Koliken eingesetzt werden, wie z.B. Metamizol und Flunixin. Die periphere analgetische Wirkung der NSAID bewirkt, dass die Pferde näher an ihrer natürlichen absoluten Leistungsgrenze laufen. Der entzündungshemmende Teilaspekt der Prostaglandinsynthesehemmung durch NSAID kann durch fehlende Ruhigstellung der Hochleistungssportpferde nicht zum Tragen kommen, wodurch der eigentliche antiphlogistische Effekt antagonisiert wird. Durch Ausschalten des Schmerzes als leistungsbegrenzende Schutzbarriere, ist bei weiterem Sporteinsatz mit einer Verschlimmerung der Krankheitsprozesse und frühzeitigen Verschleiß der Pferde zu rechnen (UNGEMACH 1985). Für Phenylbutazon und Oxyphenbutazon bestand bis vor Kurzem ein Grenzwert, durch den der Einsatz dieser antiphlogistischen Wirkstoffe gewissermaßen legitim war (SCHOENE 1996). Unter Berücksichtigung der bereits bei therapeutischen Dosierungen auftretenden Nebenwirkungen besitzen NSAID als Dopingmittel ein sehr ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis (Ungemach 1985). Die Anwendung von Lokalanästhetika zur peripheren Schmerzausschaltung zu Dopingzwecken, die von UNGEMACH (1985), als
„ chemische Neurektomie“ bezeichnet wurde, birgt neben der Verschlimmerung der
Krankheitsprozesse zudem die Gefahr von Stürzen von Pferd und Reiter mit zusätzlicher Gefährdung anderer Wettkampfteilnehmer.
Die Infusion von Elektrolytlösungen mit Zusatz von Natriumhydrogencarbonat, soll zumeist eine erhöhte Pufferkapazität des Blutes bewirken, so dass durch erhöhte Muskeltätigkeit anfallendes Laktat nicht so schnell zu einer Ermüdung und Schmerzentfaltung in der Muskulatur führt. Dieses Verfahren stellt ebenfalls eine Form des Dopings zur Wiederherstellung der natürlichen Leistungsfähigkeit dar (SCHOENE 1996).
Versehentliches oder unbeabsichtigtes Doping stellt das größte Problem für alle am Pferdesport beteiligten Personenkreise dar (UNGEMACH 1985). Diese Form des Dopings kommt nicht durch vorsätzliches Handeln zustande, sondern durch Unkenntnis über Pharmakologie und –kinetik der entsprechenden Substanz (UNGEMACH 1985;
UNGEMACH et al. 1999). Viele Arzneimittel können bei einer völlig unverdächtigen Hauptwirkung als Nebenwirkung eine klassische Dopingwirkung besitzen. Ein Beispiel hierfür ist eine Antibiose mit Depot-Penicillin, welches das Lokalanästhetikum Procain enthält. Dieser Zusatz wird noch für Wochen über den Urin ausgeschieden und ist im Organismus viel länger nachweisbar als das Antibiotikum selbst und kann zudem eine zentral stimulierende Wirkung ausüben (SCHOENE 1996, UNGEMACH 1985). Ein weiteres Problem besteht darin, dass eine dopingrelevante Substanz sowohl Wirkstoff als auch pharmazeutischer Hilfsstoff sein kann. Die häufigste Ursache unbeabsichtigten Dopings liegt aber in der Unkenntnis von Ausscheidungszeiten und den daraus resultierenden Absatzfristen vor einem Wettkampf. Solche „ Wartezeiten“ werden von vielen Faktoren beeinflusst. Ein entscheidender Faktor ist die Sensitivität der Laboranalytik, d.h., je empfindlicher die Nachweismethode, desto niedriger ist die Nachweisgrenze. Somit verlängert sich die Absatzfrist für eine bestimmte Substanz. Weitere Faktoren, die Einfluss auf die Ausscheidungszeiten einer Substanz haben sind u.a. Dosierung, Art der Verabreichung, der Gesundheits- und Trainingszustand eines Pferdes, pH-Wert des Harnes, die Metabolisierungsrate in der Leber und Wechselwirkungen mit anderen gleichzeitig verabreichten Präparaten (MOSS und CLARKE 1977, UNGEMACH 1985, TOBIN und WOOD 1989).
Unter Doping zur Maskierung anderer Substanzen versteht man die Verabreichung zusätzlicher und gleichzeitig mit der potenten Dopingsubstanz applizierter Mittel, die den Nachweis der eigentlich dopingrelevanten Substanz maskieren sollen oder ihre Ausscheidung verzögern, verringern oder beschleunigen (SCHOENE 1996). Anwendung fanden dabei z.B.
Metamizol und Thiamin. Beide Substanzen sollten andere Wirkstoffe bei bestimmten
laboranalytischen Nachweisverfahren überlagern. Ein weiteres Beispiel ist in diesem Zusammenhang die Substanz Probenecid, welche durch tubuläre Sekretionshemmung zu einem Zurückhalten eines unerwünschten Wirkstoffes im Blut führt und ein negatives Dopingergebnis im Urin bewirken soll (FORTH et al. 1996). Zum Doping zur Verdünnung anderer Substanzen finden in erster Linie Diuretika Einsatz, die durch erhöhte Ausscheidung von Körperwasser einen Verdünnungseffekt anderer Substanzen im Urin zur Folge haben sollen. Diuretika besitzen nicht die Fähigkeit die Ausscheidung von anderen Substanzen zu beschleunigen (SCHOENE 1996). All diese Maßnahmen zur Erschwerung des analytischen Dopingnachweises stellen für die heute routinemäßig genutzten Nachweisverfahren kein Problem mehr dar (UNGEMACH 1985).
Unter Doping mit körpereigenen Substanzen fällt hauptsächlich das Blutdoping. Die Vorgehensweise besteht darin, dem Pferd einige Tage vor dem sportlichen Wettkampf eine möglichst große Menge Blut zu entnehmen, die Erythrozyten zu separieren, ihnen eventuell noch Ozon zuzusetzen und dem Pferd kurz vor Wettkampfbeginn die eigenen Erythrozyten zu infundieren. Dieses soll eine zusätzliche Bereitstellung an Sauerstoff und damit eine erhöhte Leistungsfähigkeit des Pferdes bewirken. Anzuzweifeln bleibt, ob die Erythrozytenmenge ausreicht, um tatsächlich ein erhöhtes Sauerstoffreservoir zu schaffen (SCHOENE 1996).
Die Übergänge zwischen den einzelnen Dopingformen sind teilweise fließend. All diese Methoden beruhen auf der Anwendung von Arzneimitteln, weshalb sie auch als „ chemisches Doping“ bezeichnet werden. Ihnen stehen die ebenfalls verbotenen physikalisch- technischen Methoden des Dopings gegenüber. Beispiele hierfür sind Neurektomien, Einsatz eines ständigen Tracheotubus, Einsatz von Strom (z.B. durch Konstruktionen an Sporen, Gerte), Anbringen spitzer Gegenstände an die Reitausrüstung, Fixation der Pferdezunge und vieles mehr. Verbote zur Anwendung entsprechender Maßnahmen finden sich in den Dopingbestimmungen des HVT, des DRV, der FN und FEI und im Tierschutzgesetz (SCHOENE 1996).
Unter die in den Dopinglisten der Pferdesportverbände aufgeführten Wirkstoffgruppen fällt ein Großteil der in der täglichen Pferdepraxis zu Therapiezwecken eingesetzten Substanzen.
Für den sportpferdebehandelnden Tierarzt ergibt sich demnach die Frage nach Absatzfristen, damit von ihnen behandelte Sportpferde bei Dopingkontrollen Grenzwerte für bestimmte Substanzen nicht überschreiten, bzw. nicht noch Spuren einer verbotenen Substanz im Plasma und Urin aufweisen. In dem Handbuch zur Medikation (FN 2002) sind Karenzzeiten einiger Wirkstoffe aufgeführt. Diese Karenzzeiten stellen eine Sperrfrist dar, innerhalb der ein Pferd
nach Gabe einer Substanz nicht an einem Wettkampf teilnehmen darf (DÜE 1998). Diese Karenzzeiten haben keine Verbindlichkeit und sollen nur näherungsweise als Richtwerte verstanden werden. Gleiches gilt für eine empfohlene Karenzzeit von 14 Tagen für alle nicht in der Liste enthaltenen Wirkstoffe. Rechtsvorschriften zur Festlegung von Karenzzeiten im Pferdesport bestehen derzeit nicht (UNGEMACH et al. 1999). Nach den zur Zeit geltenden Dopingreglementierungen der deutschen Pferdesportverbände, gilt der Nachweis eines Wirkstoffes unabhängig von der Konzentration, mit Ausnahme der Substanzen für die Grenzwerte festgelegt wurden, als Versuch der Leistungsbeeinflussung eines Pferdes und wird dem Doping gleichgesetzt (UNGEMACH 1988, DÜE 1998). Bei dieser sogenannten
„Nulllösung“ ist es unbedeutend, ob wirklich eine Leistungsbeeinflussung erfolgt oder nicht (KLAUS und HAPKE 1994, UNGEMACH und NÜRNBERGER 1999). DÜE (1998) hinterfragt, wie und wodurch „ Null“ bestimmt wird. „ Null“ kann einerseits bedeuten, dass es keine geeignete Nachweismethode gibt, oder andererseits die Konzentration einer Substanz unterhalb der durch die Analytik vorgegebenen Nachweisgrenze liegt. Durch immer sensibler werdende Analytik wird vermutlich irgendwann der Nachweis eines Moleküls möglich werden (TOBIN 1981), weshalb künftig ein sinnvoller Zusammenhang zwischen Nachweis und Wirksamkeit pharmakologisch wirksamer Substanzen Gegenstand der Forschung sein sollte. In diesem Zusammenhang spricht DÜE (1998) von einer sogenannten Highest Non Effect Dosis (HNED). Die „ Nulllösung“ scheint somit keine dauerhafte Alternative zu sein.
KLAUS und HAPKE (1994) diskutieren unter Berücksichtigung der oben aufgeführten Problematik und hinsichtlich der therapeutisch notwendigen medikamentösen Behandlung von Sportpferden, ob nicht eine „ gesplittete Dopingliste“ erstellt werden oder eine begrenzte Anzahl von Wirkstoffen zum Wettkampfzeitpunkt zulässig sein sollte. Eine derartige Liste könnte verbotene Dopingmittel in eigentlichen Sinn ohne therapeutische Indikation, erlaubte Stoffe in vorschriftsmäßiger Anwendung ohne Einfluss auf die Leistung des Pferdes und letztendlich Tierarzneimittel enthalten, für die Karenzzeiten und Grenzwerte festgelegt werden. Karenzzeit wäre hier der Zeitraum zwischen dem Tag der letzten Arzneimittelapplikation und dem Wettkampftag (KLAUS und HAPKE 1994).
Mit fortschreitender Steigerung der Empfindlichkeit der Analytik geraten die Pferdesportverbände zunehmend unter Druck, ob sie geringste Konzentrationen bzw. Spuren eines zu therapeutischen Zwecken verabreichten Pharmakons in einer Dopingkontrolle positiv bewerten sollen oder nicht. TOBIN (1989) hob bereits hervor, dass besonders im Urin Wirkstoffspuren noch Tage nach einer therapeutisch notwendigen Behandlung und dem Abklingen der pharmakologischen Effekte gefunden werden können. Gerade diese Situation
erschwert den Sportverbänden eine geradlinige und bei verschiedenen Fällen wiederholt gerechte Bewertung und Ahndung. Eine Entscheidung kann nur dahingehend getroffen werden, dass entweder jegliches Vorhandensein eines Wirkstoffes, wobei die von der Analytik vorgegebene Nachweisgrenze limitierend wirkt, geahndet wird, oder nur Konzentrationen oberhalb eines festgelegten Grenzwertes. Einen Lösungsansatz beschrieben TOUTAIN und LASSOURD (2002) mit einem PK/PD-Modell, welches gerade in Bereichen sehr niedriger Wirkstoffkonzentrationen Entscheidungen bezüglich der Dopingrelevanz ermöglichen soll. Diesem Modell liegt eine mathematische Ermittlung sogenannter irrelevanter Plasma (IPC)- und Urinkonzentrationen (IUC) zugrunde. Diese sind definiert als Plasma- und Urinkonzentrationen eines bestimmten Wirkstoffes, die das Fehlen jeglicher Auswirkungen auf den Organismus garantieren und die seitens der Pferdesportverbände nicht geahndet werden müssten. Die Anwendung des Modells zuzüglich klinischer und pharmakologischer Daten soll die Berechnung der IPC und IUC einer bestimmten systemische wirkenden Substanz ermöglichen, wenn ausreichende pharmakologische Daten zu diesem Wirkstoff vorhanden sind (TOUTAIN und LASSOURD 2002).
2.6. Allgemeine Grundprinzipien der Pharmakokinetik
Die Pharmakokinetik befasst sich als Teilgebiet der Pharmakologie mit Konzentrationsveränderungen von Arzneistoffen im Organismus in Abhängigkeit von der Zeit und deren mathematischer Beschreibung (MUTSCHLER 1991). Über den Konzentrationsverlauf eines Pharmakons nach der Applikation bzw. seine Verweildauer im Organismus bestimmen nach BAGGOT (1978), KOCH und RITSCHEL (1986), MUTSCHLER (1991):
- Liberation- Freisetzung des Wirkstoffes aus der Arzneiform - Absorption- Resorption
- Distribution- Verteilung im Organismus - Metabolisierung- Biotransformation - Elimination
Wichtige pharmakokinetische Parameter sind in diesem Zusammenhang die Bioverfügbarkeit, scheinbares Verteilungsvolumen, Halbwertzeit und Clearance (FICHTL 2001). Sie werden
aus Konzentrations-Zeit-Verläufen von Arzneistoffen und gegebenenfalls deren Metaboliten in der Kreislaufflüssigkeit (Blut, Plasma, Serum) und dem Harn ermittelt (MUTSCHLER 1991).
Um den zeitlichen Konzentrationsverlauf eines Arzneistoffes im Blut, Plasma und Urin zu veranschaulichen, werden oft pharmakokinetische Modelle benutzt. Diese sogenannten Kompartiment-Modelle erlauben eine mathematische Beschreibung der komplexen Verteilungs- und Eliminationsvorgänge eines Pharmakons im Organismus (DYKE und SAMS 1994). Dabei wird der Organismus in Kompartimente (Verteilungsräume) unterteilt, die kinetisch als einheitlich betrachtet werden und in denen von einer gleichmäßigen Verteilung einer Substanz ausgegangen wird, z.B. Blut, Gastrointestinaltrakt oder bestimmte Gewebe (KIETZMANN 1983). Je nach Applikationsart, Verteilungsverhalten, Metabolisierungs- und Eliminatonsverhalten können Ein- oder Mehrkompartimentsysteme angewendet werden (KIETZMANN 1983).
Erfolgt der Übergang einer Substanz von einem Kompartiment in ein anderes konzentrationsabhängig, so wird pro Zeiteinheit ein konstanter prozentualer Anteil der Substanzmenge überführt. Hierbei bleibt die Zeitspanne, in der die Konzentration jeweils um die Hälfte abnimmt oder sich verdoppelt, gleich. Diese Zeit wird als Halbwertzeit (HWZ) bezeichnet (KIETZMANN 1983). Wird die exponentielle Abnahme der Stoffkonzentration im Verhältnis zur Zeit halblogarithmisch dargestellt, so ergibt sich ein linearer Kurvenverlauf.
Die Steigung der erhaltenen Gerade entspricht der Geschwindigkeitskonstanten der Elimination, aus der die Plasma-HWZ berechnet werden kann. Der Verlauf einer solchen Konzentrationskurve wird als Kinetik 1. Ordnung bezeichnet (KIETZMANN 1983).
In Fällen von Sättigungserscheinungen gehorcht die Pharmakokinetik einer Kinetik 0.
Ordnung, bei der pro Zeiteinheit ein konstanter Anteil der Substanzmenge von einem zum anderen Kompartiment transportiert wird. Die Abnahme der Stoffkonzentration stellt sich bereits bei linearer Darstellung als Gerade dar (KIETZMANN 1983, FORTH et al. 1996).
2.6.1. Einkompartiment-Modell – Kinetik nach einmaliger intravenöser (i.v.) Injektion
Hierbei wird angenommen, dass sich eine Substanz nach intravenöser Applikation im Körper als in einem einzigen Kompartiment gleichmäßig verteilt. Folgt die Elimination dabei einer Kinetik 1. Ordnung, so gehorcht die Konzentration folgender Funktion:
C = C0 e-ke t [1] ln C = ln C0 – ke t [2]
C0 = Plasmakonzentration zum Zeitpunkt 0, unmittelbar nach der Injektion ke = Eliminationsgeschwindigkeitskonstante
t = Zeit
Die graphische Darstellung von Gleichung [1], in der die Konzentration gegen die Zeit aufgetragen wird, ergibt eine Exponentialkurve (s. Abb. 1.1). Diese Exponentialkurve kann durch Logarithmieren in die Form einer Geradengleichung [2] transponiert werden (s. Abb.
1.2), wobei die Eliminationskonstante der Steigung der Geraden der logarithmischen Funktion entspricht (MUTSCHLER 1991).
Abb. 1.1: exponentielle Darstellung des Abb. 1.2: halblogarithmische Darstellung des Konzentrations-Zeit-Verhältnisses Konzentrations-Zeit-Verhältnisses Die Eliminationshalbwertzeit (Plasma-HWZ, t1/2) ist die Zeit, in der die Plasmakonzentration um die Hälfte des ursprünglichen Wertes abfällt. Sie ist nach folgender Gleichung zu errechnen:
t1/2 = ke
2
ln [3]
Die HWZ ist ein wichtiger pharmakokinetischer Parameter. Sie liefert die Grundlage für die Dosierungsberechnung und Dosierungsintervallen bei wiederholten Arzneimittelgaben (MUTSCHLER 1991). Mit Kenntnis der HWZ kann ungefähr die Zeitspanne abgeschätzt werden, innerhalb der eine Substanz ausgeschieden ist und bei einer Wettkampfteilnahme nicht zu einem positiven Dopingergebnis führen sollte. Nach TOBIN und WOODS (1989) soll theoretisch nach der ersten HWZ 50% einer Dosis und innerhalb der zweiten HWZ 75%
einer Dosis ausgeschieden sein. Zur völligen Clearance benötigt das Pferd ca. 70 Eliminationshalbwertzeiten (KLAUS und HAPKE 1994).
2.6.2. Zweikompartiment-Modell – Kinetik nach i.v. Injektion
Bei einem Zweikompartiment-Modell wird angenommen, dass sich das Pharmakon nach der Applikation zunächst gleichmäßig in einem zentralen Kompartiment (Plasma oder gut durchblutete Organe) verteilt, und von dort in das periphere Kompartiment (schlechter durchblutete Gewebe, wie z.B. Muskulatur, Fettgewebe) übergeht. Die Elimination findet nach Rücktransfer der Substanz in das zentrale Kompartiment ausschließlich aus diesem statt.
Charakteristisch für die Kinetik nach einer i.v. Injektion, die mit dem Zweikompartiment- Modell beschrieben werden soll, ist, dass bei halblogarithmischer Darstellung die Plasmakonzentrationswerte zunächst rasch abfallen und anschließend auf einer weniger steil verlaufenden Geraden liegen (MUTSCHLER 1991).
Abbildung 2 und die Gleichung [4] beschreiben die Blutspiegelkonzentration (C) im Zweikompartiment-Modell:
C = C1 e- 1 t + C2 e- z t [4]
Abb. 2: lineare (linke Abb.) und halblogarithmische (rechte Abb.) Darstellung der Plasmakonzentration (C) nach einmaliger intravenöser Applikation eines Pharmakons als Funktion der Zeit (t) im Zweikompartiment-Modell
Nach Abbildung 2 sind 1 und z sogenannte Hybridkonstanten, d.h., sie gehen sowohl – daher die Bezeichnung – auf Verteilungs- als auch auf Eliminationsprozesse ein; 1
charakterisiert vorwiegend die Geschwindigkeit der Verteilung und Elimination und z
vorwiegend die Geschwindigkeit der Elimination nach Erreichen sogenannter Steady-State- Bedingungen. Durch Einsetzen der Eliminationskonstanten z in Gleichung [4] kann die terminale HWZ errechnet werden. Extrapoliert man die durch z beschriebene Gerade auf die Ordinate, so stellt der Schnittpunkt die Konzentration C2 nach Erreichen des Verteilungsgleichgewichtes dar. Die initiale Phase der Verteilung und die beginnende Ausscheidung werden durch den Schnittpunkt der Geraden mit der Steigung 1 und der Ordinate durch die Konzentration C1 in Abb. 2 dargestellt. Addiert man die Konzentrationen C1 und C2 erhält man die fiktive Anfangskonzentration C0 im Plasma (Konzentration im zentralen Kompartiment) unmittelbar nach intravenöser Applikation.
Von DERENDORF et al. (2002) wird ein Dreikompartiment-Model beschrieben. Hierbei wird zusätzlich ein „ tiefes“ Kompartiment angenommen, wenn der Substanzaustausch zwischen einem peripheren und zentralen Kompartiment sehr lange dauert. Bei einem „ flachen“
Kompartiment stellt sich hingegen schnell ein Verteilungsgleichgewicht mit dem zentralen Kompartiment ein.
Die pharmakokinetischen Kompartimente entsprechen in den meisten Fällen nicht einem anatomisch definierten Verteilungsraum im Organismus, sondern stellen zumeist fiktive Größen dar. Demzufolge wurde versucht, physiologisch realistischere kinetische Modelle, sogenannte physiologische pharmakokinetische Modelle, zu entwickeln. Bei diesen wurden
anatomische, physiologische und physikochemische Parameter deutlicher berücksichtigt. Ein solches Modell besteht aus einer Reihe hinter- oder nebeneinander geschalteter Kompartimente (Organe, Körperregionen), die reine Verteilungsräume darstellen oder zusätzlich eleminierende Funktion aufweisen können. Hierbei wird der Konzentrations-Zeit- Verlauf in den einzelnen Organen in erster Linie durch den sie versorgenden Blutfluss und die jeweilige Exkretionsrate bestimmt (MUTSCHLER 1991).
2.6.3. Bioverfügbarkeit
Geschwindigkeit und Ausmaß, womit ein Wirkstoff aus einer Arzneiform freigesetzt, resorbiert und am Wirkort verfügbar wird, wird als Bioverfügbarkeit (F) bezeichnet. Da die Bioverfügbarkeit in den meisten Fällen am Wirkort nicht bestimmt werden kann, wird sie aus im Plasma oder Urin gemessenen Konzentrationen ermittelt. Bei intravenöser Applikation ist die Bioverfügbarkeit mit 100% anzunehmen. Wird ein Arzneimittel extravasal (z.B. peroral (p.o.), intramuskulär (i.m.), subkutan (s.c.)) verabreicht, müssen Faktoren, die die Bioverfügbarkeit beeinflussen berücksichtigt werden. Dazu zählen beispielsweise Geschwindigkeit der Wirkstofffreisetzung aus der galenischen Zubereitung, die Resorptionsgeschwindigkeit und die Resorptionsquote des freigesetzten Wirkstoffs sowie das Ausmaß des sogenannten First-pass-Effekts. In welchem Ausmaß ein Wirkstoff aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert wird, ist von seinen physikalisch-chemischen Eigenschaften, der intestinalen Durchblutung, der Größe der Resorptionsoberfläche des Darmes, der Darmenzymaktivität oder der Interaktion mit anderen die Resorption beeinflussenden Substanzen abhängig (BENET et al. 1996). Bevor ein durch die Magen- und Dünndarmschleimhaut resorbierter Wirkstoff das Herz und somit Lungen- und Körperkreislauf erreicht, gelangt er über die Pfortader in die Leber. Der First-pass-Effekt bestimmt den Wirkstoffanteil, der bei dieser ersten Passage metabolisiert oder von der Leber zurückgehalten wird. Folglich ist die Bioverfügbarkeit nach extravasaler Applikation geringer als 100% (MUTSCHLER 1991). Praktisch bestimmt man die Bioverfügbarkeit, indem ein Wirkstoff zunächst i.v. appliziert wird, um die volle Bioverfügbarkeit zu erhalten. Die gleiche Dosis dieses Wirkstoffes wird dann extravasal, z.B. oral appliziert. Nach Berechnung der Flächen unter beiden Plasma-Konzentrations-Zeit-Kurven (Area under the curve – AUC), die ein Maß für die Konzentration im Organismus darstellen, kann die Bioverfügbarkeit nach folgender Gleichung berechnet werden:
