Aus dem
Institut für Pharmakologie, Toxikologie und Pharmazie der Tierärztlichen Hochschule Hannover
Untersuchung zur Pharmakokinetik des Arzneistoffes Dexamethason hinsichtlich der Dopingrelevanz beim Pferd
INAUGURAL-DISSERTATION
zur Erlangung des Grades einer
Doktorin der Veterinärmedizin (Dr. med. vet.)
durch die Tierärztliche Hochschule Hannover
Vorgelegt von
Maren Irina Milewski
aus Münster
Hannover 2006
Wissenschaftliche Betreuung: Universitätsprofessor Dr. M. Kietzmann
1. Gutachter: Universitätsprofessor Dr. M. Kietzmann 2. Gutachter: Universitätsprofessor Dr. Dr. h. c. E. Deegen
Ein Tag wie dieser, eine Stunde wie jene, ein Moment wie immer
und doch ein guter Augenblick zu sagen:
Dank all denen, die mich stetig unterstützten
Abkürzungsverzeichnis
Abkürzungsverzeichnis
® eingetragenes Warenzeichen
°C Grad Celsius
% Prozent µg Mikrogramm µl Mikroliter µm Mikrometer µmol Mikromol
a Fehlerwahrscheinlichkeit A2 Arzneistoffmenge im peripheren Kompartiment Abb. Abbildung
ACTH Adrenocorticotropes Hormon APCI Atmospheric Pressure Chemical Ionization AUC Area under the curve
AUC e.v. Gesamtfläche unter der Plasmakonzentrationskurve nach extravasaler Applikation
AUC i.v. Gesamtfläche unter der Plasmakonzentrationskurve nach intravenöser Applikation
AUC Standard Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve des Standardpräparates
AUC Test Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve des Testpräparates ß Hybridkonstante
bzw beziehungsweise C chemisches Symbol für Kohlenstoff C Wirkstoffkonzentration
C(Grenze) Wirkstoffkonzentration des Grenzwertes
C0 Anfangskonzentration eines Arzneistoffes im Plasma ca. circa
CBG Cortisol binding globulin
CI Chemische Ionisation
CL Clearance CLNR extrarenale Clearance CLR renale Clearance
Abkürzungsverzeichnis cm Zentimeter
C(max) maximale Wirkstoffkonzentration
CRF Corticotropin-Releasing-Faktor CRH Corticotropin-releasing hormone Css Steady-State-Konzentration
D im Körper vorhandenen Gesamtarzneistoffmenge
dc/dt Eliminationsrate, ausgeschiedene Wirkstoffmenge pro Zeit DIN Deutsche Industrie Norm
DIR Direktorium für Vollblutzucht und Rennen
d.h. das heißt
DMSO Dimethylsulfoxid
DNA Desoxyribonucleinsäure DSB Deutscher Sportbund e.V.
e.V. eingetragener Verein
EHSLC European Horserace Scientific Liaison Committee EI Elektronen-Stoß-Ionisation (electron impact) ELISA Enzym-linked Immunosorbent Assey EPC effektive Plasmakonzentration ESI Elektrospray-Ionisation et al et alii
f Freiheitsgrade der linearen Kalibration
f absolute Bioverfügbarkeit
FAL Institut für Tierzucht der Forschungsanstalt für Landwirtschaft, Mariensee FN Federation Equestre International
f r relative Bioverfügbarkeit g Gramm
h Stunde
HPLC High Performance Liquid Chromatography HQC High Qualitiy Control Standard
HVT Hauptverband für Traber-Zucht und –Rennen e.V.
i.m. intramuskulär i.v. intravenös
IPC irrelevante Plasmakonzentration
IS interner Standard
Abkürzungsverzeichnis IUC irrelevante Urinkonzentration
k12 Geschwindigkeitskonstante, Übertritt vom zentralen ins periphere Kompartiment
k13 Eliminationsgeschwindigkeitskonstante für das zentrale Kompartiment
k 21 Geschwindigkeitskonstante, Übertritt vom peripheren ins zentrale Kompartiment
ke Eliminationskonstante
kel Eliminationsgeschwindigkeitskonstante kg Kilogramm
KGW Kilogramm Körpergewicht
Konz. Konzentration l Liter
LC-MS Liquid Chromatographie mit angeschlossenem Massenspektrometer
ln natürlicher Logarithmus
LOD Limit of detection LOQ Limit of quantification
LPO Leistungsprüfungsordnung LQC Lower quality Control Standard
m/z Masse zu Ladung Verhältnis
MALDI Matrix-unterstützte Laser-Desorptions-Ionisation max maximal
MeOH Methanol mg Milligramm min Minute ml Milliliter mm Millimeter mmol Millimol mol Mol
MQC Midrange Quality Control Standard MRM Multi Reaction Monitoring
mRNA messenger Ribonucleinsäure MS Massenspektrometrie MS/MS Tandem–Massenspektrometer MW Mittelwert
Abkürzungsverzeichnis n Anzahl der Proben
n.g. nicht gemessen
n.n. nicht nachweisbar
NADA Nationale Anti Doping Agentur ng Nanogramm NG Nachweisgrenze nm Nanometer Nr. Nummer
NRHA National Reining Horse Association pg Picogramm
pH-Wert negativ dekadischer Logarithmus der Wasserstoffionenkonzentration PK/PD Pharmakokinetik-Pharmakodynamik-Modell
prä appl. prä applikationem
Qx Summe der Abweichungsquadrate R ² Regressionskoeffizient
RE relativer Fehler
rpm Umdrehungen pro Minute s² Varianz
sb Zwischenpräzision
sec Sekunde Std Stunde sw Wiederholpräzision sxo Reststandardabweichung t 0,5 Halbwertszeit
t A Ausscheidungszeit
t A(Grenze) Ausscheidungszeit bis zum Erreichen eines Grenzwertes
t f, a vorgegebener Tabellenwert
Tab. Tabelle
TBME tertiär Butylmethylether
TINV (α; f ) t-Wert der t-Verteilung unter den Bedingungen des Freiheitsgrades (f) sowie der Fehlerwahrscheinlichkeit (α)
u.a. und andere
UV Ultraviolett
V1 Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment
Abkürzungsverzeichnis
V2 Verteilungsvolumen im peripheren Kompartiment VB Vertrauensbereich (Konfidenzinterval)
VB0 Vertrauensbereich (Konfidenzinterval) für den Merkmalswert Null Vd Verteilungsvolumen
Vdß Verteilungsvolumen im Pseudo-Steady-State Vss Verteilungsvolumen im Steady-State
X Mittelwert
z. B. zum Beispiel
ZNS Zentralnervensystem
Inhaltsverzeichnis
Inhaltsverzeichnis
Abkürzungsverzeichnis
I. Einleitung 15
II. Literaturübersicht 16
1. Definition des Dopings 16
2. Formen des Dopings 16
3. Verdachtssymptome für Doping 17
4. Angaben zum European Horserace Scientific Liaison Committee (EHSLC) 18 5. Pharmakokinetik und Pharmakodynamik 20
5.1. Pharmakokinetik 20
5.2. Pharmakodynamik 28
6. Glucocorticoide 30
6.1. Physiologie und Sekretion von Glucocorticoiden 30
6.2. Cortisol 31
6.3. Herstellung synthetischer Glucocorticoide 32
6.4. Dexamethason 33
6.5. Pharmakokinetik synthetischer Glucocorticoide 34 6.6. Pharmakodynamische Wirkung von Glucocorticoiden 36
6.7. Glucocorticoidester 40
6.7.1. Einteilung der Glucocorticoidester 40 6.7.2. Dexamethason-21-isonicotinat 41
7. Dexamethason als Dopingsubstanz 43
8. Prinzip der HPLC als Analyseverfahren 44
III. Material und Methoden 48
1. Versuchsaufbau 48
1.1. Testsubstanzen 48
Inhaltsverzeichnis
1.3. Versuchsablauf 50
1.3.1. Vorversuch 50
1.3.2. Hauptversuch 50
1.4. Probenaufbereitung und Probenlagerung 53 2. Aufbereitung der Plasma- und Urinproben 54
3. Methodenentwicklung 54
3.1. Chemikalien 54
3.2. Herstellung von Standardlösungen 55 3.3. Wahl und Herstellung des internen Standards 56 3.4. Entwicklung der angewandten Methoden 56
3.5. Chromatographie/HPLC 57
3.6. Hydrolyseversuche Urin 58
3.7. Bewertung der Methodenentwicklung 59
4. Methodenvalidierung 60
4.1. Selektivität 60
4.2. Linearität 61
4.3. Nachweis- und Quantifizierungsgrenze 62
4.4. Richtigkeit 63
4.5. Präzision 64
4.6. Stabilität 65
4.7. Wiederfindung 66
5. Aufbereitung der Plasma- und Urinproben des Hauptversuches 67 5.1. Aufarbeitung Plasmaproben (mit täglichen Kalibrationskurven) 67 5.2. Aufarbeitung Urinproben (mit täglichen Kalibrationskurven) 68 6. Messung von Cortisol, Glucose und Kreatinin 69
6.1. Messung von Cortisol 69
6.2. Messung von Glucose 70
6.3. Messung von Kreatinin 70
7. Statistische Auswertung 71
IV. Ergebnisse 72
1. Ergebnisse der Analysemethoden 72
1.1. Massenspektrum von Dexamethason 72 1.2. Massenspektrum von Fluocortolon 73
Inhaltsverzeichnis
2. Validierung der Analysemethoden 73
2.1. Selektivität 73
2.2. Linearität 75
2.3. Nachweis- und Quantifizierungsgrenze 77
2.4. Richtigkeit 77
2.5. Präzision 78
2.6. Stabilität 79
2.7. Wiederfindung 81
3. Überprüfung der Urinaufarbeitung 82
4. Plasma- und Urinkonzentrationen von Dexamethason 83 4.1. Plasmakonzentrationen von Dexamethason 83
4.1.1. Plasmakonzentrationen von Dexamethason nach
Voren® Suspension-Applikation 83
4.1.2. Plasmakonzentrationen von Dexamethason nach
Voren®-Depot-Applikation 85
4.2. Urinkonzentrationen von Dexamethason 87 4.2.1. Urinkonzentrationen von Dexamethason nach
Voren® Suspension-Applikation 87
4.2.2. Urinkonzentrationen von Dexamethason nach
Voren®-Depot-Applikation 88
5. Plasmakonzentrationen von Cortisol und Glucose 90 5.1. Plasmakonzentrationen von Cortisol 90
5.1.1. Plasmakonzentrationen von Cortisol nach
Voren® Suspension-Applikation 90
5.1.2. Plasmakonzentrationen von Cortisol nach
Voren®-Depot-Applikation 91
5.2. Plasmakonzentrationen von Glucose 93
V. Diskussion 96
1. Eignung der gewählten Analysemethoden 96 2. Plasma- und Urinkonzentrationen von Dexamethason 98
2.1. Plasmakonzentrationen 98
2.2. Urinkonzentrationen 103
2.3. Pharmakokinetische Berechnungen 106
Inhaltsverzeichnis
3. Beeinflussung des Cortisolspiegels durch Dexamethason 108 4. Beeinflussung des Glucosespiegels durch Dexamethason 112 5. Vergleichende Bewertung der erzielten Ergebnisse 113 6. Bewertung der Ergebnisse bezüglich ihrer Dopingrelevanz 115
VI. Zusammenfassung 123
VII. Summary 125
VIII. Literaturverzeichnis 127
IX. Tabellenverzeichnis 146
X. Abbildungsverzeichnis 151
XI. Anhang 156
Einleitung
I. Einleitung
In den letzten Jahren findet das Thema Doping im Pferdesport gesteigerte Beachtung. Dies bedeutet, dass speziell im Bereich therapeutisch eingesetzter Medikamente bei Sport– und Rennpferden eine Verbesserung des Kenntnisstandes und des Datenmaterials bezüglich Pharmakokinetik, Nachweisdauer und Eliminationszeiten der verwendeten Arzneistoffe erzielt werden muss, um positive Dopingbefunde nach einer notwendigen Arzneimittelapplikation zu vermeiden.
Die Relevanz der hier beschriebenen Studie zeigt sich darin, dass sowohl der Kenntnisstand als auch verfügbare Daten über den Wirkstoff Dexamethason, ein vielfach eingesetztes Glucocorticoid, bezüglich der oben erwähnten Gesichtspunkte unzureichend und lückenhaft sind. Praktisch tätige Tierärzte können insbesondere bei der Behandlung von Sportpferden nicht mit eindeutiger Sicherheit eine Aussage darüber machen, wann ein Sportpferd nach vorheriger Verabreichung eines Medikamentes, in diesem Fall Dexamethason, wieder in einem Wettkampf eingesetzt werden darf. Den Tierärzten müssen geeignete Daten und Informationen über die Nachweiszeiten eines Wirkstoffes und seiner Abbauprodukte zur Verfügung gestellt werden, damit eine tierärztliche Betreuung nicht gegen die bestehenden Dopingreglementierungen der einzelnen Pferdesportverbände verstößt. Dopingrichtlinien im Pferdesport sollen einen fairen Wettkampf gewährleisten, das Wohlergehen des Pferdes schützen und die Pferdezucht vor einem Wertverlust bewahren. Auch fordern das Tierschutzgesetz, sowie auch die erwähnten Dopingreglementierungen, dass zum Turnier- oder Rennzeitpunkt keine leistungsbeeinflussenden und damit dopingrelevanten Substanzen nachgewiesen werden dürfen.
Im Rahmen dieser Arbeit sollte das Ausscheidungsverhalten von Dexamethason an Pferden untersucht werden. Plasma- und Urinproben der an der Studie beteiligten Pferde wurden gewonnen, und anschließend im Institut für Biochemie der Deutschen Sporthochschule in Köln mit einer vorher entwickelten Methode untersucht. Neben der Bestimmung der Dexamethasonkonzentrationen wurden auch die Konzentrationen von Cortisol und Glucose erfasst, um die Wirkung von Dexamethason auf diese Parameter genauer zu untersuchen.
Mit Hilfe dieser Untersuchungen sollte zum einen geprüft werden, ob Aussagen zu Ausscheidungszeiten beziehungsweise Absetzfristen für den Arzneistoff Dexamethason gemacht werden können, zum anderen sollte am Beispiel von Dexamethason versucht werden, einen Ansatz für ein mögliches Lösungsmodell für die Stoffgruppe der Glucocorticoide hinsichtlich ihrer Dopingproblematik zu bieten.
Literaturübersicht
II. Literaturübersicht
1. Definition des Dopings
Nach UNGEMACH (1985) ist Doping als die Verabreichung eines jeden Mittels an Mensch oder Tier definiert, das geeignet ist, die aktuelle und natürliche Leistungsbereitschaft, in diesem Falle eines Pferdes, zum Rennzeitpunkt zu verändern. Eine Verabreichung eines solchen Mittels ist verboten. Ebenfalls verboten ist die Verabreichung von Mitteln, welche den Nachweis verbotener Substanzen beeinträchtigen können (KLUGE, 2002). KLUGE (2002) verdeutlicht weiterhin, dass ein Pferd als gedopt zu bezeichnen ist, wenn bei den Dopingkontrollen eine beliebige Menge einer verbotenen Substanz oder einer ihrer Metaboliten im Gewebe oder in den Körperflüssigkeiten nachgewiesen wird. Insbesondere sind die in den Dopinglisten der einzelnen Pferdesportverbände aufgeführten Substanzen verboten, die ihre pharmakologischen Wirkungen direkt oder indirekt als Haupt- oder Nebenwirkung entfalten (KLUGE, 2002). Zu erwähnen sind hier vor allem die Angaben der Deutschen Reiterlichen Vereinigung (FN) in der Leistungsprüfungsordnung (LPO), dem Regelwerk für den Deutschen Turniersport in der Fassung vom 1. Januar 2004, die Rennordnung des Direktoriums für Vollblutzucht des Jahres 2002, sowie die Satzung und Ordnung des Hauptverbandes für Traber-Zucht und -Rennen e.V. (HVT), welche am 01.02.2003 ihre Gültigkeit erlangte. Eine detaillierte Ausführung und vergleichende Gegenüberstellung dieser soeben erwähnten Regelwerke erfolgte bereits durch HAMMER (2004).
2. Formen des Dopings
Die unerlaubte Beeinflussung der natürlichen und aktuellen Leistungsfähigkeit kann im Pferdesport unter verschiedenen Zielsetzungen erfolgen. UNGEMACH u. NÜRNBERGER (1999) treffen folgende Einteilung:
1. Doping auf Sieg (akute, chronische, paradoxe Form)
2. Doping zur Wiederherstellung der normalen Leistungsfähigkeit 3. Doping mit körpereigenen Substanzen
4. Physikalisches Doping
Literaturübersicht 5. Doping auf Niederlage
6. unabsichtliches Doping
7. Maßnahmen zur Erschwerung des Dopingnachweises
Die unter Punkt eins bis vier erwähnten Formen werden laut UNGEMACH u.
NÜRNBERGER (1999) auch als positives Doping zusammengefasst, Doping auf Niederlage ist dagegen negatives Doping. Neben diesen beiden am häufigsten vorkommenden Dopingarten finden sich auch Fälle von unabsichtlichem Doping sowie die Anwendung von Maßnahmen, die den Dopingnachweis erschweren. Fälle von unbeabsichtigtem Doping beruhen meist auf der Unkenntnis über die Pharmakologie bzw. die Pharmakokinetik eines verabreichten Stoffes (UNGEMACH u. NÜRNBERGER, 1999). Als Maßnahmen zur Erschwerung des Dopingnachweises werden Mittel eingesetzt, die die Diurese steigern (SCHOENE, 1996).
Der in dieser Arbeit zu untersuchende Wirkstoff Dexamethason fällt nach beabsichtigter Applikation aufgrund seiner pharmakologischen Eigenschaften unter den Gesichtspunkt
„Doping zur Wiederherstellung der normalen Leistungsfähigkeit“. Jedoch sind aufgrund von unzureichender Kenntnisse bezüglich Pharmakokinetik, Nachweisdauer und Eliminationszeiten von Dexamethason auch Fälle von „unabsichtlichem Doping“ zu finden.
3. Verdachtssymptome für Doping
Bei Pferdesportveranstaltungen, Pferderennen und Turnieren erfolgt die Auswahl der zu beprobenden Pferde für die in den Reglementierungen der jeweiligen Verbände vorgeschriebenen Dopingkontrollen nach dem Zufallsprinzip oder auf begründeten Verdacht.
Die Kontrollen erfolgen durch den zuständigen Turnier- oder Rennbahntierarzt.
UNGEMACH u. NÜRNBERGER (1999) fassen in Tabelle 1 klinisch feststellbare Symptome bzw. Anzeichen dafür, ob ein Pferd gedopt ist, und die jeweils mögliche ursächliche Manipulation zusammen.
Literaturübersicht
Klinische Symptome Mögliche Manipulation Lokale Schwellungen, Einstichstellen,
Schweißflecken
Injektion Unkontrollierte Reaktionen, Unruhe,
Übererregbarkeit
Psychoanaleptika
Zwangsbewegungen Weckamine Ängstlichkeit, Schnauben Apomorphin
Sedation Ataraktika, Neuroleptika
Ganganomalien Opioide Hyperthermie Weckamine Hypothermie Neuroleptika erhöhte Puls- und Atemfrequenz Psychoanaleptika
Salivationshemmung Weckamine Hemmung der Schweißsekretion Opioide
Penisvorfall Neuroleptika
Mydriasis Weckamine, Opioide
Harnverhalten Opioide, Neuroleptika
Hengstigkeit bei Stuten Anabolika
sprunghafte Formverbesserung Analgetika, Glucocorticoide Außenseitersieg, fehlende Ermüdung Psychoanaleptika, Opioide
Tabelle 1: klinische Verdachtssymptome und mögliche Manipulation für Doping bei Pferden (nach UNGEMACH u. NÜRNBERGER, 1999)
4. Angaben zum European Horserace Scientific Liaison Committee (EHSLC)
Wie von der INTERNATIONAL FEDERATION OF HORSERACING AUTHORITIES (2005) dargelegt, lässt sich die Entwicklung sowie die Zielsetzung des EHSLC wie folgt kurz beschreiben:
Im Jahr 1991 diskutierten Rennsportvereinigungen aus Frankreich, Großbritannien und Irland eine Strategie, um potentiellen Problemen im Hinblick auf den Gebrauch von verbotenen Substanzen entgegen treten zu können. Sie entschieden sich für eine Verbesserung von Kooperation und Zusammenarbeit bezüglich der Dopingproblematik im Pferdesport.
Aus dieser Idee heraus wurde 1992 das European Horserace Scientific Liaison Committee (EHSLC) gegründet. 1999 traten auch Deutschland und Italien dem EHSLC bei.
Ziele des EHSLC sind es, das technische Vorgehen und die Vorschriften von Dopingkontrollen zu harmonisieren, die Zusammenarbeit der beteiligten Nationen im Hinblick auf Vermeidung von Dopingfällen zu verbessern, sowie ein länderübergreifendes Forum zum Informationsaustausch zu schaffen. Meinungen und Sichtweisen bezüglich Dopingkontrollen sollen vereinheitlicht werden, so dass ein gemeinsamer Standpunkt
Literaturübersicht
repräsentiert werden kann (EHSLC, 1997). Übergeordnete Absicht ist es, eine einheitliche Basis zu schaffen, so dass jedes Pferd, in welchem dieser fünf Länder es auch immer an den Start geht, samt seiner Belange in der gleichen Art und Weise behandelt wird (EHSLC, 1997).
Vertreter der zum EHSLC gehörigen Nationen sowie die Laboratorien des Jockey Clubs Hongkong und des Jockey Clubs von Südafrika befassen sich mit genau dieser Thematik.
Hierzulande wird durch Zusammenarbeit des European Horserace Scientific Liaison Committee (EHSLC) und der Deutschen Reiterlichen Vereinigung (FN) ein Schritt in diese Richtung ermöglicht. Mittels einheitlich aufgebauter pharmakologischer Studien soll, ergänzend zu den bisher üblichen Untersuchungen auf Vorhandensein von dopingrelevanten Substanzen, versucht werden, pharmakologische Effekte von therapeutisch eingesetzten Substanzen zu kontrollieren. Diese Kontrolle erfolgt in Form von Festlegung einer Grenze, ab der die untersuchte Substanz keine Wirkung mehr hat. Ein geeignetes Modell zur pharmakologischen und pharmakokinetischen Bewertung eines Wirkstoffes wurde von TOUTAIN u. LASSOURD (2002) vorgeschlagen. Dieses Pharmakokinetik- Pharmakodynamik-Modell (PK/PD-Modell) basiert auf der Berechnung einer effektiven Plasmakonzentration (EPC) eines Stoffes. Mittels Umrechnung der effektiven Plasmakonzentration wird eine ineffektive und somit irrelevante Plasmakonzentration (IPC) bestimmt. Die Umrechnung erfolgt mit Hilfe eines Sicherheitsfaktors. Dieser Sicherheitsfaktor von 500 ergibt sich aus einem Faktor 50, der EPC in IPC umrechnet, multipliziert mit einem Faktor 10, welcher die individuellen Unterschiede des Einzeltiers mit einbezieht. Aus der so errechneten irrelevanten Plasmakonzentration wird wiederum eine irrelevante Urinkonzentration (IUC) abgeleitet. Dieses PK/PD-Modell wurde bereits für verschiedene pharmakokinetische Studien bei Pferden angewandt (TOUTAIN u.
LASSOURD, 2003).
Pharmakokinetische Berechnungen nach dem PK/PD-Modell von TOUTAIN u. LASSOURD (2002) sind im Falle der in dieser Studie behandelten Glucocorticoide nicht möglich, da ihre Wirkung, wie später noch detailliert beschrieben, erst „zeitversetzt“ eintritt.
Literaturübersicht 5. Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
5.1. Pharmakokinetik
Die Pharmakokinetik beschäftigt sich mit den Einflüssen des Organismus auf das Pharmakon (DOST, 1968). Sie beschreibt Aufnahme, Verteilung, Metabolisierung und Ausscheidung eines Pharmakons in Abhängigkeit von der Zeit. Nach KOCH u. RITSCHEL (1986) fallen unter den Gesichtspunkt der Invasion, und somit des Eindringens des Pharmakons in den Organismus, die Begriffe der Liberation, der Resorption und der Distribution, während die Evasion bzw. die Ausscheidung des Pharmakons mittels der Begriffe der Metabolisierung und der Elimination beschrieben wird.
Die Invasion beginnt demnach mit der Liberation, der Freisetzung des Wirkstoffes aus der Arzneiform, welche im Wesentlichen durch die galenische Zubereitung bestimmt ist. Nach erfolgter Freisetzung schließt sich, im Falle von nicht intravasaler Applikation, die Resorption des Wirkstoffes in die Blut- oder Lymphbahn an. Ausmaß und Geschwindigkeit der Resorption hängen von der Liberationsgeschwindigkeit des Wirkstoffes, der Applikationsart, den physikalisch-chemischen Eigenschaften des Arzneistoffes, der Stoffkonzentration am Applikationsort sowie vom physiologischen Zustand des Patienten ab (KOCH u. RITSCHEL, 1986).
Nach PFEIFER et al. (1984) sind bei der Resorption durch die Biomembranen des Organismus mehrere Transportmechanismen zu betrachten. Die passive Diffusion, eine reine Lipiddiffusion, Diffusion bzw. Filtration durch Poren, der Carrier-vermittelte Transport, auch aktiver Transport oder erleichterte Diffusion genannt, und der vesikuläre Transport mittels Zytopempsis. Bezüglich der Resorptionsgeschwindigkeit unterscheidet man zwischen einem Prozess 0. Ordnung und einem Prozess 1. Ordnung (KOCH u. RITSCHEL, 1986). Bei einer Resorption 0. Ordnung wird eine konstante Menge des Pharmakons pro Zeiteinheit resorbiert.
Dies ist zum Beispiel bei Inhalationsnarkotika im Steady-State der Fall. Hingegen wird bei einer Resorption 1. Ordnung pro Zeiteinheit nur eine bestimmte Fraktion des sich an der Applikationsstelle befindlichen Pharmakons aufgenommen, z.B. bei oraler, subkutaner oder intramuskulärer Applikationen. Abbildung 1 verdeutlicht die Formen der Resorptionskinetik.
Literaturübersicht
Zeit
Konzentration
Zeit
Konzentration
Abb. 1: Resorptionskinetik 0. Ordnung (links), Resorptionskinetik 1. Ordnung (rechts)
KOCH u. RITSCHEL (1986) definieren den Begriff der Bioverfügbarkeit als den Anteil eines Arzneistoffes, der in den Blutkreislauf gelangt. Eine vollständige Bioverfügbarkeit liegt nach intravenöser Applikation vor. Nach oraler und somit extravasaler Verabreichung beträgt die Bioverfügbarkeit weniger als 100 % (FICHTL et al., 1996). Die Berechnung der Bioverfügbarkeit erfolgt mit Hilfe der Fläche unterhalb der Plasmakonzentrationskurve (Area Under the Curve, AUC), welche proportional zur Menge des Arzneistoffes ist.
Nach KOCH u. RITSCHEL (1986) vergleicht man die Fläche unter der Kurve des Plasmakonzentrationsverlaufs (AUC) nach extravasaler (z.B. oraler) Applikation mit der AUC nach intravenöser Applikation, um die absolute Bioverfügbarkeit (f) eines Arzneimittels zu ermitteln.
f = i.v.
e.v.
AUC AUC
f = absolute Bioverfügbarkeit
AUC e.v.= Gesamtfläche unter der Plasmakonzentrationskurve nach extravasaler Applikation AUC i.v.= Gesamtfläche unter der Plasmakonzentrationskurve nach intravenöser Applikation
Die relative Bioverfügbarkeit (f r) ergibt sich aus dem Vergleich von zwei verschiedenen Arzneimittelformulierungen bei identischer Applikationsart:
f r =
Standard Test
AUC AUC
f r = relative Bioverfügbarkeit
AUC Test = Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve des Testpräparates
AUC Standard = Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve des Standardpräparates
Literaturübersicht
Nach DOST (1968) erstreckt sich die Verteilung des Pharmakons auf das Plasma, den Extrazellularraum, den Extra- und Intrazellularraum und auf die Anreicherung in bestimmten Geweben. Stoffeigenschaften wie Lipophilie, Molekülgrösse, Plasma- und Gewebsproteinbindung beeinflussen die Verteilung. Maßgebende Faktoren von Seiten des Organismus sind die Organdurchblutung, die Durchlässigkeit von Membranen sowie die pH- Wert-Verhältnisse der Gewebe.
Das Verteilungsvolumen beschreibt, in welchem Volumen sich ein Wirkstoff bei einer gemessenen Konzentration verteilen würde. Es ist eine fiktive Größe und wird deswegen auch als „scheinbares“ Verteilungsvolumen bezeichnet (GLADTKE u. VON HATTINGBERG, 1977). Mit Hilfe des Verteilungsvolumen (Vd), einem Proportionalitätsfaktor zwischen der im Körper vorhandenen Arzneistoffmenge (D) und der Anfangskonzentration im Plasma (C0), wird die Verteilung des Arzneistoffes auf die Körperkompartimente direkt nach der Arzneimittelapplikation beschrieben (KOCH u. RITSCHEL, 1986).
Vd [l/kg] =
] / [
] / [
l mg C
kg mg D
Vd = Verteilungsvolumen
D = im Körper vorhandenen Arzneistoffmenge
C0 = Anfangskonzentration eines Arzneistoffes im Plasma
Wird eine definierte Menge eines Wirkstoffs intravenös appliziert, befindet sich die verabreichte Dosis im Blut. Das initiale Verteilungsvolumen (Vd) ist also gering, bei einem geringen Quotienten aus der Gesamtmenge (D) und einer initial hohen Plasmakonzentration (C0).
Im weiteren Verlauf findet eine Verteilung des Wirkstoffes vom Blut in andere Gewebe statt, was demzufolge auch zu einer Änderung des Quotienten Vd führt. Dieser wird größer. Nun ist nur noch ein Teil der applizierten Gesamtmenge des Wirkstoffes im Plasma zu finden, so dass das Verteilungsvolumen in der Verteilungsphase entsprechend größer ist als in der Initialphase (FICHTL et al., 1996). Ein Vd > 1 [l/kg] kann für eine Anreicherung des Pharmakons in bestimmten Geweben sprechen. Nach abgeschlossener Verteilung des Pharmakons wird für kurze Zeit ein konstantes Verhältnis zwischen Gesamtmenge und Plasmakonzentration erreicht. Dieser Gleichgewichtszustand zwischen Input und Output wird auch als Steady-State (Vss) bezeichnet (KOCH u. RITSCHEL, 1986). Die Geschwindigkeit
Literaturübersicht
dieser Gleichgewichtseinstellung wird, wie später noch erklärt, durch Geschwindigkeitskonstanten (k12 und k21)bestimmt, und nach folgender Formel berechnet:
Vss [l/kg] = (1 )
21 12
k +k
Vss = Verteilungsvolumen im Steady-State
k 12 = Geschwindigkeitskonstante, Übertritt vom zentralen ins periphere Kompartiment k 21 = Geschwindigkeitskonstante, Übertritt vom peripheren ins zentrale Kompartiment
Während der Elimination des Wirkstoffes aus dem zentralen Kompartiment kommt es dort zu einer Abnahme der Konzentration. Der entstandene Konzentrationsgradient zwischen peripherem und zentralem Raum bewirkt eine Diffusion des Wirkstoffes aus dem peripheren in den zentralen Raum. Dieser Zustand wird auch als Pseudo-Steady-State bezeichnet (DERENDORF et al., 2002), in welchem sich der Organismus wie ein Ein-Kompartiment- Modell verhält. Der Plasmaspiegel fällt linear ab, was mit der Hybridkonstanten (ß) beschrieben werden kann.
Das entsprechende scheinbare Verteilungsvolumens (Vdß) kann als Quotient aus Clearance (CL) und der Hybridkonstanten (ß) beschrieben werden (DERENDORF et al., 2002):
Vdß [l/kg] = β CL
Vdß = Verteilungsvolumen im Pseudo-Steady-State CL = Clearance
ß = Hybridkonstante
Im Rahmen der Metabolisierungsprozesse kommt es zum durch chemischen Umbau der Ausgangsstoffe zur Verbesserung der Exkretionsfähigkeit, zum anderen zur Inaktivierung oder Aktivierung von Ausgangsstoffen. Diese von FAIGLE (1981) beschriebenen Vorgänge erfolgen als Phase 1-Reaktionen und Phase 2-Reaktionen. In der Phase 1-Reaktion kommt es durch Oxidation, Reduktion und Hydrolyse zu Veränderungen am Molekül, so dass das Molekül zu einer stärker polaren Verbindung wird (FAIGLE, 1981). Die Phase 2-Reaktion dagegen vermittelt eine Konjugation bzw. eine Kopplung von Muttersubstanzen und den in Phase 1-Reaktion entstandenen Verbindungen an Glucuronsäure, Schwefelsäure, Carbonsäuren, Aminosäuren und Glutathion, wodurch eine verbesserte renale und biliäre
Literaturübersicht
Ausscheidung der nun unwirksamen Kopplungsprodukte erreicht wird. Diese Phase 1- und Phase 2-Reaktionen finden hauptsächlich in der Leber statt.
Laut KOCH u. RITSCHEL (1986) gibt es mehrere Eliminationswege, z.B. den renalen, den biliären, den intestinalen, den pulmonalen Weg sowie die Elimination über Speichel, Schweiß, Milch und Eier. Die Elimination aus dem Organismus kann, ebenso wie die Resorption, nach einem Prozess 0. Ordnung oder einem Prozess 1. Ordnung verlaufen (KOCH u. RITSCHEL, 1986). Bei einer Elimination 0. Ordnung wird pro Zeiteinheit dieselbe Menge eines Wirkstoffes eliminiert. Prozesse 1. Ordnung sind die Regel. Hierbei handelt es sich um eine konzentrationsabhängige Elimination. Abbildung 2 stellt die beiden Arten der Eliminationskinetik gegenüber.
Zeit
Konzentration
Zeit
Konzentration
Abb. 2: Eliminationskinetik 0. Ordnung (links), Eliminationskinetik 1. Ordnung (rechts)
Ein zentraler Begriff, der die Elimination beschreibt, ist die Clearance (CL). Sie beschreibt die Fähigkeit eines Organismus einen Wirkstoff zu eliminieren (RETTING, 1981). Nach DERENDORF et al. (2002) entspricht die totale Clearance dem Volumen einer Körperflüssigkeit, welches vom Wirkstoff befreit wird. Der Quotient aus der Eliminationsrate (dc/dt), welche die ausgeschiedene Wirkstoffmenge pro Zeit beschreibt, und der Wirkstoffkonzentration (C) gibt an, welche Menge Plasma pro Minute von einer Substanz vollständig befreit wird.
CL [ml/min] =
] / [
min]
/ [ /
ml mg C
mg d dc t
CL = Clearance
dc/dt =Eliminationsrate, ausgeschiedene Wirkstoffmenge pro Zeit C = Wirkstoffkonzentration
Literaturübersicht
Die Eliminationsleistung wird, wie bereits erwähnt, hauptsächlich durch die Nieren und die Leber geleistet. Man unterscheidet zwischen der renalen und der hepatischen Clearance (FICHTL et al., 1996). Nach SAMS (1992) gibt die hepatische Clearance Aufschluss über die Verstoffwechslung und Exkretion lipophiler Substanzen, wohingegen die renale Clearance für die Elimination von hydrophilen Stoffen steht.
Die totale Clearance (CL) ergibt sich durch Summierung der renalen Clearance (CLR) und der extrarenalen Clearance (CLNR), welche sich wiederum aus der hepatischen Clearance und der Clearance aller anderen an der Elimination beteiligten Organe zusammensetzt.
Im Zuge der Elimination sei auch ein weiterer wichtiger Begriff erklärt, der die Ausscheidung eines Pharmakons mitbestimmt, nämlich die Halbwertszeit (t 0,5) Als Halbwertszeit wird die Zeit bezeichnet, nach der sich die Konzentration eines Pharmakons um die Hälfte ihres ursprünglichen Ausgangswertes verringert hat (DERENDORF et al., 2002). Nach FREY (2002) ist die Halbwertszeit eines Stoffes im Organismus proportional zum Verteilungsvolumen (Vd) und umgekehrt proportional zur Clearance (CL), wobei Verteilungsvolumen und Clearance voneinander unabhängige Parameter sind. Es besteht folgende Beziehung:
t 0,5 [h] ~ CL
Vd
t 0,5 = Halbwertszeit Vd = Verteilungsvolumen CL = Clearance
Laut DERENDORF et al. (2002) ist eine Veränderung der Halbwertszeit auf eine Veränderung der Clearance oder des Verteilungsvolumens zurückzuführen.
Weiterhin lässt sich die Halbwertszeit auch über die Eliminationsgeschwindigkeitskonstante (kel) ableiten. Die Eliminationsgeschwindigkeitskonstante (kel) beschreibt das Verhältnis zwischen dem natürlichen Logarithmus von 2 und der Halbwertszeit (t 0,5):
k el =
5 ,
t0
2
ln ⇒ t 0,5 [h] = kel
2 ln
t 0,5 = Halbwertszeit ln 2 = 0,693
k el = Eliminationsgeschwindigkeitskonstante
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Neben der Halbwertszeit ist weiterhin die Ausscheidungszeit (tA) von Interesse. Sie beschreibt die Zeit, die vergeht, um einen Wirkstoff bis zu einem gewissen Grenzwert aus dem Organismus zu eliminieren. Mittels folgender Gestzmäßigkeit kann die Ausscheidungszeit bis zum Erreichen eines Grenzwertes (t A(Grenze)) beschrieben werden (KIETZMANN, 1983):
t A(Grenze) [h] =
e
) ( (max)
k ln
lnC − CGrenze
t A(Grenze) = Ausscheidungszeit bis zum Erreichen eines Grenzwertes ln C(max) = natürlicher Logarithmus der maximalen Wirkstoffkonzentration ln C(Grenze) = natürlicher Logarithmus der Wirkstoffkonzentration des Grenzwertes k e = Eliminationskonstante
Zum Verständnis des zeitlichen Verlaufs der Konzentrationen eines Pharmakons in Blut, Plasma und Exkreten bedient man sich so genannter „Kompartiment-Modelle“ (FICHTL et al., 1996). Die Kompartimente stellen allerdings nur eine vereinfachte Form der physiologischen Abläufe dar, sie haben keine direkte physiologische Entsprechung. Nach KOCH u. RITSCHEL (1986) sind Kompartimente die verschiedenen Verteilungsräume des tierischen Organismus, z.B. der extrazelluläre Raum, das gesamte Körperwasser (extrazellulär und intrazellulär) und der intravavsale Raum. Arzneimittel können sich im einfachsten Fall auf ein einziges dieser Kompartimente, in anderen Fällen jedoch auf zwei oder mehrere Kompartimente verteilen. Die pharmakokinetischen Modelle lassen sich durch die oben beschriebenen mathematischen Parameter der Halbwertszeit, der Clearance, des Verteilungsvolumens und der Bioverfügbarkeit beschreiben (FICHTL et al., 1996).
a) Offenes-1-Kompartiment-Modell (intravenöse Injektion)
Bei diesem vereinfachten Modell wird der gesamte Körper als ein Verteilungsraum angesehen. Eine injizierte Dosis (D) verteilt sich unmittelbar im gesamten Verteilungsvolumen (Vd). Aus dem Kompartiment wird das Pharmakon nach einer Kinetik 1. Ordnung eliminiert. Die Geschwindigkeit der Elimination wird mit Hilfe der oben bereits erwähnten Geschwindigkeitskonstanten (kel)beschrieben, welche das Verhältnis zwischen dem natürlichen Logarithmus von 2 und der Halbwertszeit (t 0,5) darstellt.
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b) Offenes-1-Kompartiment-Modell (intravenöse Infusion)
Per Dauerinfusion gelangt eine konstante Menge eines Pharmakons pro Zeiteinheit in das Kompartiment. In diesem Fall liegt eine Invasion des Arzneimittels nach einer Kinetik 0. Ordnung vor. Die Elimination läuft nach einer Kinetik 1. Ordnung ab, so dass sich eine Steady-State-Konzentration (Css) einstellt. Die Geschwindigkeit zur Einstellung dieses Steady-State hängt von der Eliminationsgeschwindigkeitskonstante (kel)ab.
c) Offenes-1-Kompartiment-Modell (extravasale Applikation)
Bei einer extravasalen Applikation, d.h. bei einer oralen, intramuskulären oder subkutanen Applikation, ergibt sich die Konzentration des Pharmakons im Kompartiment aus der gleichzeitig ablaufenden Resorption (Kinetik 1. Ordnung) und Elimination (Kinetik 1. Ordnung). An- und Abflutung des Wirkstoffes überlagern sich bei dieser Modellvorstellung.
d) Mehrfachkompartiment- Modelle
Aus dem zentralen Kompartiment verteilt sich das Pharmakon mit unterschiedlicher Konzentration in die anderen Kompartimente. Der Übertritt des Pharmakons vom zentralen ins periphere bzw. vom peripheren ins zentrale Kompartiment wird durch die Geschwindigkeitskonstanten (k12 und k21) verdeutlicht. Die Elimination wird wiederum mittels der Eliminationsgeschwindigkeitskonstanten (kel bzw. k13) beschrieben. Dabei unterliegen die Hin- und Rückverteilung zwischen den Kompartimenten sowie die Elimination aus dem zentralen Kompartiment einer Kinetik 1. Ordnung. Auch bei diesen Mehrfachkompartiment-Modellen unterscheidet man zwischen intravasaler und extravasaler Applikation.
Abbildung 3 zeigt die Verhältnisse nach intravasaler Applikation.
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Abb. 3: schematische Darstellung einer intravasalen Applikation im Zwei-Kompartiment- Modell ( nach KOCH u. RITSCHEL, 1986)
1 = zentrales Kompartiment 2 = peripheres Kompartiment C = Wirkstoffkonzentration im Blut
V1 = Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment V2 = Verteilungsvolumen im peripheren Kompartiment
k 12 = Geschwindigkeitskonstante, Übertritt vom zentralen ins periphere Kompartiment k 21 = Geschwindigkeitskonstante, Übertritt vom peripheren ins zentrale Kompartiment k13 = Eliminationsgeschwindigkeitskonstante für das zentrale Kompartiment
A2 = Arzneistoffmenge im peripheren Kompartiment
5.2. Pharmakodynamik
Die Pharmakodynamik beschreibt die Einflüsse des Pharmakons auf den Organismus (PÖCH u. JUAN, 1985). Die Pharmakodynamik wird durch die Konzentration des Arzneistoffes, die Ansprechbarkeit von Rezeptoren auf das Arzneimittel sowie durch die nicht rezeptor- vermittelten Wirkungen des Arzneistoffes bestimmt (FREY, 2002).
Um die Wirkung eines Pharmakons in einer bestimmten Dosierung bestimmen zu können, trägt man die Zahlenwerte gemessener Wirkungen gegen die zugehörigen Dosen auf und erhält eine Dosis-Wirkung-Beziehung (SCHELER, 1980). Für die meisten Pharmaka lässt sich eine Dosis-Wirkung-Beziehung erstellen, wobei bei zunehmender Dosis eine zunehmende Wirkung festgestellt werden kann. Im mittleren Bereich der Dosis-Wirkung- Kurve stellt sich meist ein annähernd linear verlaufender Kurvenabschnitt dar. Dieser ist laut FREY (2002) der therapeutisch interessante Konzentrationsbereich, denn hier besteht eine nahezu logarithmische Abhängigkeit von Dosis und Wirkung. Nach PÖCH u. JUAN (1990) kann aus einer Dosis-Wirkung-Beziehung die für bestimmte Wirkungen erforderliche Dosis, das Ausmaß der Wirkung und die eigentliche Dosis-Wirkung-Beziehung entnommen werden.
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Die Wirkung der meisten Arzneimittel wird, wie bereits erwähnt, über Rezeptoren vermittelt (PÖCH u. JUAN, 1990). Durch eine reversible, selten durch eine irreversible Bindung des Pharmakons an den Rezeptor, entsteht ein Rezeptor-Wirkstoff-Komplex. Rezeptor-Wirkstoff- Komplexe können verschiedener Natur sein und somit unterschiedliche Wirkungen auslösen (FREY, 2002). Anhand der Lokalisation der Rezeptoren an der Effektorzelle lassen sich membranständige Rezeptoren, zytoplasmatische Rezeptoren und Kernrezeptoren unterscheiden, anhand der Rezeptorart die Klasse-1-Rezeptoren und die Klasse-2-Rezeptoren.
Klasse-1-Rezeptoren, auch schnelle Rezeptoren genannt, sind aus mehreren Untereinheiten bestehende Makromoleküle, die ihre Wirkung durch Öffnung oder Schließen von spannungsabhängigen Ionenkanälen vermitteln. Klasse-2-Rezeptoren hingegen sind langsame Rezeptoren, die ihrerseits Second-Messenger-Systeme aktivieren oder hemmen und somit eine indirekte Wirkung vermitteln. Bei dem für Steroidhormone typischen, und in Kapitel II.6.5. näher beschriebenen Weg über zytoplasmatische Rezeptoren bindet der entstandene Rezeptor-Wirkstoff-Komplex an kernständige DNA und greift somit in die Proteinsynthese der Zelle ein. Die daraus resultierenden Wirkungen sind aber meist der Zahl der tatsächlich besetzten Rezeptoren nicht proportional. Maximale Wirkungen werden oft schon ausgelöst, wenn nur ein Teil der Rezeptoren durch Moleküle des Pharmakons besetzt ist (FRIMMER, 1986).
Die Wirkung am Rezeptor kann durch die Begriffe Affinität und der intrinsischen Aktivität beschrieben werden. Die Affinität bezeichnet die Anzahl der besetzten Rezeptoren (FREY, 2002), die dem Pharmakon innewohnende Wirkung am einzelnen Rezeptor wird auch als intrinsische Aktivität bezeichnet (FRIMMER, 1986). Mit Hilfe dieser Begriffe der Affinität und der intrinsischen Aktivität lässt sich nun das mögliche Verhalten eines Pharmakons an einem Rezeptor veranschaulichen. An der Efffektorzelle kann ein Pharmakon als Agonist, partieller Antagonist und Vollantagonist fungieren (FRIMMER, 1986). Agonisten haben meist eine hohe intrinsische Aktivität und auch eine günstige Affinität zum Rezeptor.
Antagonisten hemmen umso stärker, je größer ihre Affinität zum Rezeptor bei fehlender intrinsischer Aktivität ist. Sie verdrängen Agonisten vom Rezeptor, ohne selbst wirksam zu sein. Partielle Antagonisten stellen einen fließenden Übergang zwischen Agonisten und Antagonisten dar. Sie besitzen lediglich eine geringe intrinsische Aktivität.
Nach FREY (2002) ist eine Reihe von Arzneimittelwirkungen nicht durch einen Rezeptor vermittelt, sondern Folge direkter physikalischer oder auch chemischer Einwirkungen auf die
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physiologischen Vorgänge im Körper. So wirken beispielsweise osmotische Diuretika, Abführmittel, Antacida und auch Desinfektionsmittel ohne eine vorherige Rezeptorbindung.
6. Glucocorticoide
6.1. Physiologie und Sekretion von Glucocorticoiden
In den Nebennieren werden verschiedene Hormone gebildet. Über 50 Steroide werden synthetisiert, wovon nur einige biologische Effekte zeigen (MAC HARG et al., 1985). Nach ihrer biologischen Wirkung lassen sie sich in drei Hormonklassen einteilen:
a. Glucocorticoide b. Mineralocorticoide c. Androgene
Die Mineralocorticoide und die Glucocorticoide werden zu der übergeordneten Gruppe der Corticosteroide zusammengefasst (SCHIMMER u. PARKER 2001; THUN u. SCHWARTZ- PORSCHE, 1992).
Die Glucocorticoide werden überwiegend in der Zona fasciculata, die Mineralocorticoide in der Zona glomerulosa und die Androgene in der Zona reticularis der Nebennierenrinde gebildet (FICHTL et al., 2001). Sie werden ohne vorherige Speicherung ins Blut abgegeben.
Alle Glucocorticoide sind Derivate des aus 21 C-Atomen bestehenden Pregnan (LUTZ, 1988), das aus Cholesterol gebildet wird. Das Grundgerüst des Cholesterols ist ein Steran, welches aus drei miteinander kondensierten sechsgliedrigen Ringen und einem fünfgliedrigen Rind besteht.
Nach MUNCK et al. (1984) wird die Sekretion der Glucocorticoide durch das aus dem Hypophysenvorderlappen stammende Adrenocorticotrope Hormon (ACTH) stimuliert, welches wiederum durch den aus dem Hypothalamus freigesetzten Corticotropin-Releasing- Faktor (CRF) kontrolliert wird. Steigende Blutkonzentrationen von körpereigenen oder exogenen Glucocorticoiden sowie Stress greifen durch negative Rückkopplung in diesen Regelkreis ein (SENDELBECK u. YATES, 1970). Ein erhöhter Glucocorticoidspiegel hemmt die Freisetzung von CRF. Der Stimulus zur ACTH-Ausschüttung fällt somit weg, was folglich die Synthese von endogenem Cortisol verhindert.
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6.2. Cortisol
Cortisol ist auch unter dem Synonym Hydrocortison bekannt. Der chemische Name ist 11,17,21-Trihydroxy-,(11beta)-pregn-4-ene-3,20-dione, die Summenformel lautet C21H30O5
und ergibt die in Abbildung 4 dargestellte Strukturformel. Die Molekularmasse beträgt 362,47 g/mol, der Schmelzpunkt liegt bei 217-220 °C (MERCK INDEX, 2001).
Abb. 4: Strukturformel Cortisol
Das Cortisol ist beim Pferd der Hauptvertreter der endogenen Glucocorticoide. Insgesamt gesehen repräsentiert Cortisol beim Pferd 90 % der zirkulierenden Corticoide (IRVINE et al., 1988; COVALESKY et al., 1992). Als weitere endogene Glucocorticoide kommen Cortison und Corticosteron in unterschiedlichen Anteilen vor. Das Verhältnis von Cortisol zu Corticosteron liegt nach IRVINE et al. (1988) bei 7:1. Laut UNGEMACH (2002) ist Cortison pharmakologisch inaktiv, womit dessen Wirkungsvoraussetzung eine intakte Leberfunktion ist, da Cortison in der Leber zu den physiologisch aktiven Formen Cortisol und Corticosteron umgesetzt wird (KLAUS u. HAPKE, 1996). Diese Umwandlung erfolgt rasch, bei einer Halbwertszeit des unveränderten Cortisons von ca. 30 Minuten. In der Konzentration von 10 -
10 bis 10 -7 mol/l ist Cortisol physiologisch wirksam (MUNCK, 1968).
Die Cortisolsekretion erfolgt pulsatil im circadianen Rhythmus (FICHTL et al., 2001).
Zwischen 3 und 10 Uhr steigt die Cortisolkonzentration im Blut steil an. Im Laufe des Nachmittags ist ein beginnender Abfall ist zu beobachten, welcher zwischen Mitternacht und 3 Uhr seinen Tiefpunkt erreicht. LANE (1986) fand beim Pferd tageszeitliche Schwankungen von 30 bis 57 ng/ml Plasma, GYLSTROFF u. HEGNER (1983) von ca. 40 bis 80 ng/ml Plasma. Bei Pferden kann, in Abhängigkeit von Tageszeit und Belastung, eine
O
CH3
CH3
HO OH
O C CH2OH
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Cortisolkonzentration von 25 bis 65 ng/ml Plasma als normal angesehen werden (KLAUS u.
HAPKE, 1996).
Im Plasma ist Cortisol zu mehr als 90 % an verschiedene Proteine gebunden. Davon sind etwa 75 % an Transcortin, ein spezifisches Corticosteroid-bindendes Globulin (CBG) gebunden, weitere 15 % sind unspezifisch an Albumin gebunden. Lediglich 10 % des Cortisols zirkulieren frei. Nach BALLARD (1979) ist nur freies, nicht proteingebundenes Cortisol physiologisch wirksam.
Nach UNGEMACH (2002) kann beim Pferd von einem Verteilungsvolumen von 0,3 l/kg ausgegangen werden. Als weitere pharmakologische Eigenschaft des Cortisols ist die Eliminationshalbwertszeit von 78-96 Minuten zu nennen, wobei die Cortisolmetaboliten zu mehr als 99 % als Glucuronide über die Nieren ausgeschieden werden und nur zu etwa 0,5 % als freies Cortisol im Urin erscheinen (FICHTL et al., 2001).
Mit der Entwicklung von synthetischen Glucocorticoiden hat Cortisol als Arzneimittel an Bedeutung verloren und ist heute als Tierarzneimittel nur noch zur äußeren Anwendung auf dem Markt (UNGEMACH, 2002).
6.3. Herstellung synthetischer Glucocorticoide
Cortisol und Cortison dienen bei der Herstellung neuer Glucocorticoide als Ausgangssubstanz (FICHTL et al., 2001). Bereits kleine chemische Modifikationen am Grundgerüst des Cortisols können Absorptionsrate, Wirkungsbeginn und Wirkpotenz wesentlich beeinflussen (SCHIMMER u. PARKER, 2001). Durch Einführung einer zweiten Doppelbindung im ersten Ring zwischen dem C-1-Atom und dem C-2-Atom entstanden aus Cortisol und Cortison Prednisolon und Prednison, die ersten synthetischen Glucocorticoide (FICHTL et al., 2001).
Die meisten synthetischen Glucocorticoide leiten sich von Prednisolon ab.
Die Struktur und die Seitenketten des Glucocorticoidgrundgerüstes haben ebenfalls einen Einfluss auf die Stärke der entzündungshemmenden, sowie der mineralocorticoiden Wirkung und auf die Wirkungsdauer nach Erreichen des Wirkortes (UNGEMACH, 2003; FERGUSON u. HOENIG, 2001). So konnten durch Einführung von Halogenatomen, Methylgruppen sowie durch Hydroxylierung bzw. Dehydrogenierung mit Bildung neuer Doppelbindungen weitere synthetische Glucocorticoide hergestellt werden. Doppelbindungen potenzieren die glucocorticoide Wirkung, Methylierung verringert die mineralocorticoide Wirkung und eine Halogenierung verlängert die Wirkdauer. Somit zeigen synthetische Glucocorticoide gegenüber den natürlichen Glucocorticoiden eine deutliche Steigerung der glucocorticoiden
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Wirkung und zugleich eine Verringerung der unerwünschten mineralocorticoiden Wirkung (THUN u. SCHWARTZ-PORSCHE, 1992; NEUMANN et al., 1998). Speziell durch die Synthese von Glucocorticoiden, die ein Fluor- (Dexamethason) oder Chloratom (Beclomethason) am C-9-Atom tragen kommt es nicht nur zur Erhöhung der Affinität zum Glucocorticoidrezeptor, und somit zu Verbindungen mit ausgeprägter entzündungshemmender Wirkung und sehr geringer Natriumretention, sondern auch zur Verlangsamung der Metabolisierung, was eine dementsprechend längere Wirkdauer zur Folge hat. Als weitere halogenierte Glucocorticoide sind Betamethason, Fluticason, Flumethason und Triamcinolon zu nennen (HOGGER, 2003; THUN u. SCHWARTZ-PORSCHE, 1992).
6.4. Dexamethason
Dexamethason (9α-Fluor-16α-metylprednisolon) zählt zur Gruppe der synthetischen Glucocorticoide. Die zugehörige Summenformel lautet C22H29FO5, die Molekularmasse liegt bei 392,45 g/mol und der Schmelzpunkt ist mit 262-264 °C angegeben. Der freie Wirkstoff ist bei 25 °C in Wasser, jedoch schlecht in Alkohol löslich (MERCK INDEX, 2001).
O
O
H OH
O OH
F
Abb. 5: Strukturformel Dexamethason
Dexamethason (Abbildung 5) gehört durch die Fluorierung am C-9-Atom und weitere Substituierung am C-16-Atom zu der Gruppe der fluorierten Glucocorticoide, welche sich durch starke antiallergische, antiinflammatorische und immunsuppressive Wirkung auszeichnen. Die Wirkstärke von Cortisol wird bis zu 40fach übertroffen, wobei die mineralocorticoide Wirkung zu vernachlässigen ist (UNGEMACH, 2002).
Dexamethason ist in der Veterinärmedizin ein therapeutisch häufig eingesetzter Wirkstoff aus der Gruppe der Glucocorticoide (KLAUS u. HAPKE, 1996). Tierarzneimittel enthalten Dexamethason in freier oder auch verschiedenartig veresterter Form, zur oralen, intravenösen, intramuskulären und topischen Anwendung, in galenischer Kurzzeit- oder auch
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Depotformulierung (UNGEMACH, 2002). Neben Tabletten, die lediglich bei Hund und Katze angewandt werden, gibt es verschiedene Injektionspräparate für Groß- und Kleintiere in Form von wässrigen Lösungen, wässrigen Suspensionen und Kristallsuspensionen. Tabletten enthalten Dexamethason in freier Form oder als Dexamethason-21-acetat. Die wässrigen Lösungen enthalten meist gut wasserlösliche und leicht spaltbare Ester (z.B. Dexamethason- 21-isonicotinat, Dexamethason-21-dinatriumphosphat oder Trioxaundecanoat) während die wässrigen Suspensionen anstelle von Estern (z.B. Dexamethason-21-isonicotinat, Dexamethason-21-phenylpropionat) auch Dexamethason in freier Form enthalten können. Die ebenfalls zu den wässrigen Suspensionen gehörende Formulierung der Kristallsuspension besteht meist aus Dexamethasonestern (Dexamethason-21-acetat, Dexamethason-21- isonicotinat). Bei jeder Form der Verabreichung ist jedoch eine systemische Wirkung möglich (KLAUS u. HAPKE, 1996)
6.5. Pharmakokinetik synthetischer Glucocorticoide
Die Applikation der exogenen Glucocorticoide kann über unterschiedliche Wege stattfinden (UNGEMACH, 2002). Wie für jeden Wirkstoff ist die Kinetik post applikationem vom Präparat, von der Applikationsart und von der Spezies abhängig (UNGEMACH, 2002). Im Allgemeinen sind Glucocorticoide sehr lipophile Wirkstoffe und werden unabhängig von der Applikationsart gut resorbiert (BEHREND u. GRECO, 1995). Bei oraler Applikation von freien, unveresterten Glucocorticoiden ist die Resorption nahezu vollständig und schnell. Die Bioverfügbarkeit liegt beim Menschen nach oraler Applikation für alle therapeutisch wichtigen Glucocorticoide bei über 80 % (HOGGER, 2003). Beim Pferd wurde nach oraler Applikation von 10 mg Dexamethason an drei aufeinander folgenden Tagen lediglich eine durchschnittliche Bioverfügbarkeit von 60 % ± 19 % festgestellt (CUNNINGHAM et al., 1996). Nach intramuskulärer Injektion werden freie Glucocorticoid-Alkohole sowie wasserlösliche Ester gut resorbiert, im Gegensatz zu schwerlöslichen oder in Depots vorliegenden Estern. Die Resorption von Esterverbindungen dauert Wochen bis Monate.
Angaben zur Bioverfügbarkeit nach intravenöser und intramuskulärer Verabreichung von Glucocorticoidestern beim Pferd sind lückenhaft. Auch bei lokaler Verabreichung von synthetischen Glucocorticoiden auf Haut, Schleimhäuten oder Gelenken findet eine substanzielle Resorption mit anzunehmender systemischer Wirkung statt. Die systemische Wirkung von dermal verabreichtem Dexamethason bewiesen ALLERSMEIER et al. (2005).
Sie zeigten, dass eine topische Applikation von Glucocorticoiden bei Pferden zu einer
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substanziellen Wirkstoffresorption und zu systemischen Effekten mittels Eingriff in die Aktivität der Hypopyhsen-Nebennierenrinden-Achse führt.
Nach Applikation und Anflutung im Organismus werden die Glucocorticoidverbindungen durch Gewebeesterasen gespalten. Die nun pharmakologisch wirksamen Moleküle gelangen dann in die Blutzirkulation (COPPOC, 1984; FERGUSON u. HOENIG, 2001). Laut UNGEMACH (2002) sind die synthetischen Glucocorticoide je nach Wirkstärke bis zu 80 % an Plasmaproteine gebunden. Die Plasmaproteinbindung von Dexamethason beträgt 80 % (PEETS et al., 1969; BARTH et al., 1994). Exemplarisch für den Menschen aufgeführt beläuft sich die Plasmaproteinbindung von Prednisolon auf 75 %, die von Dexamethason auf 70 %. Ein Teil der synthetischen Glucocorticoide, mit Ausnahme des Prednisolons, ist locker an Transcortin, das spezifische Transportprotein für Cortisol gebunden, der überwiegende Anteil, etwa 60 %, ist jedoch unspezifisch an Albumin gebunden. Ein Rest zirkuliert frei (FICHTL et al., 2001).
Auf dem Blutweg verteilen sich die Glucocorticoide in alle Gewebe und passieren die Blut- Hirn- und die Plazentaschranke. Nach peroraler Gabe von Dexamethason werden ca. 20 % der gemessenen Plasmakonzentration im Liquor gemessen (HOGGER, 2003). Kleine Mengen gelangen sogar in die Milch (UNGEMACH, 2002). Das Verteilungsvolumen synthetischer Glucocorticoide beläuft sich beim Hund und Rind auf 1,2 l/kg (TOUTAIN et al., 1982).
TOUTAIN et al. (1984) gibt das Verteilungsvolumen von Dexamethason beim Pferd mit 906- 965 ml/kg an. Ähnliche Werte wurden nach der oralen Applikation von 10 mg Dexamethason gemessen (CUNNINGHAM et al., 1996).
In der Leber werden exogene Glucocorticoide, wenn auch etwas langsamer als endogene Glucocorticoide, metabolisch inaktiviert. Zur Inaktivierung der Steroidhormone kommt es vor allem durch Reduktion der Doppelbindungen und Ketogruppen. Durch Kopplung an polare Moleküle, wie Glucuronid, sowie zu geringen Teilen auch an Sulfat, verlieren die Steroide ihre Aktivität und werden wasserlöslich gemacht (KOOLMAN, 1994). Diese so resultierenden Ester werden, neben einem sehr geringen freien und unveränderten Anteil, hauptsächlich renal ausgeschieden (KAISER u. KLEY, 1997). Die Beteiligung des entero- hepatischen Kreislaufs an der Ausscheidung ist nach UNGEMACH (2002) gering.
Bedingt durch die unterschiedliche chemische Struktur der verschiedenen synthetischen Glucocorticoide sind die Metabolisierung und somit auch die Halbwertszeit unterschiedlich.
Stellvertretend ist die Halbwertszeit von Prednisolon mit ca. 100 Minuten und die Halbwertszeit von Dexamethason mit 180-200 Minuten für die Spezies Pferd angegeben.
Literaturübersicht 6.6. Pharmakodynamische Wirkung von Glucocorticoiden
Steroidhormone bzw. Glucocorticoide beeinflussen praktisch alle Zellen eines Säugetierorganismus (UMLAND et al., 2002; MCDONALD u. LANGSTON, 1995). Ihre pharmakodynamische Wirkung vermitteln die Glucocorticoide zum überwiegenden Teil über Rezeptormechanismen. Laut GUSTAFSSON et al. (1987) sind Glucocorticoidrezeptoren im Zytoplasma diverser Zellarten lokalisiert. Nach VOIGT u. FEHM (1981) und FERGUSON u.
HOENIG (2001) befinden sich diese Rezeptoren hauptsächlich in Muskulatur, Fettgewebe, Haut, Leber und lymphatischen Gewebe. Steroidhormonrezeptoren bestehen aus einer Polypeptidkette und weisen charakteristische Domänen auf (DNA-Domäne, Hormonbindungsdomäne, regularorische Domäne und Hinge-Region) (EVANS, 1988). Über einen Proteinkomplex bestehend aus den Hitze-Schock-Proteinen hsp90 und hsp70 (Chaperone) sowie aus Cochaperonen (Immunophilin FKBP51), aus Dynein und aus weiteren Proteinen ist der Glucocorticoidrezeptor im Zytoplasma gebunden (PRATT, 1998;
DEFRANCO u. CSERMELY, 2000; CROXTALL et al., 2000). Glucocorticoide diffundieren als lipophile Hormone in die Zielzelle (LUTZ, 1988) und binden im Zytoplasma der Zielzellen an diese Rezeptoren (LAPOINTE u. BAXTER, 1989). Die Bindung der Glucocorticoide an den Rezeptor erfolgt in der Hormonbindungsdomäne (GUSTAFSSON et al., 1987) und es kommt zur Bildung von Rezeptorkomplexen. Durch diese Bindung in der Hormonbindungsdomäne ist der Glucocorticoidrezeptor maskiert und inaktiv. Es kommt jedoch im Zuge der Bindung des Glucocorticoids an den Rezeptor zu einer Aktivierung bzw.
Hyperphosphorylierung des Rezeptors, indem das Immunophilin FKBP51 gegen FKBP52 ausgetauscht und das Transportproteins Dynein aktiviert wird. Eine Translokation des nun aktivierten Rezeptorkomplexes in den Kern schließt sich an (DAVIES et al., 2002). Im Zellkern interagiert die DNA-Domöne mit spezifischen DNA-Sequenzen der regulatorischen Region (Promoter-Region) beeinflussbarer Gene (ROUSSEAU, 1984). Folge ist eine gesteigerte Exprimierung spezifischer mRNA und somit der Synthese von korrespondieren Proteinen (DANON u. ASSOULINE, 1978). Es werden vermehrt katabole Enzyme, Enzyme für die Gluconeogenese und Hemmproteine gebildet (BATEMAN, 1989).
Anhand dieses vorgeschalteten Reaktionsgeschehens sind die erst nach einer Latenz einsetzenden Glucocorticoideffekte zu erklären. Auch kann noch eine glucocorticoide Wirkung bestehen, wenn sich keine Glucocorticoid-Rezeptor-Komplexe mehr im Zellkern befinden (GUSTAFSSON et al., 1987). Aufgrund der von der Elimination unabhängigen Persistenz von Glucocorticoid-Rezeptor-Komplexen in den Kernen der Zielzellen kommt es
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zu einer weiter bestehenden Wirkung der Glucocorticoide auch noch nach deren Verschwinden aus der Blutbahn. Die Halbwertszeit der biologischen Wirkung ist deutlich länger im Gegensatz zur Eliminationshalbwertszeit (UNGEMACH, 2002).
Nach HAYNES u. MURAD (1985) sind Glucocorticoide nicht nur, wie der Name bereits sagt, an der Regulation des Kohlenhydratstoffwechsels beteiligt. Sie nehmen auch beim Fett- und Eiweißstoffwechsel eine zentrale Rolle ein und wirken auf den Wasser- und Elektrolythaushalt. Auch beeinflussen sie den Organismus in Stresssituationen. Weiterhin haben sie antiinflammatorische bzw. antiphlogistische, immunsuppressive und antiexsudative Eigenschaften.
Glucocorticoide regulieren den Metabolismus von Proteinen, sie wirken katabol. Sie fördern in praktisch allen Zellen, exklusive der Leberzellen, den Proteinabbau. Die durch den Abbau von Proteinen frei gewordenen Aminosäuren werden zur Gluconeogenese eingesetzt (MUNCK u. GUYRE, 1989). Die neu gebildete Glucose wird zum Teil in Form von Glykogen als Energiereserve in der Leber gespeichert. Nach KUSCHINSKY et al. (1993) hemmen Glucocorticoide weiterhin die Glucoseverwertung in der Peripherie. Hier fördert Cortisol zusätzlich die Bereitstellung von Aminosäuren für die Gluconeogenese (REILY u.
FORD, 1974). Insgesamt ist der Glucoseumsatz gesteigert, die Glucosetoleranz und die Insulinempfindlichkeit nehmen ab.
Der Eingriff der Glucocorticoide in den Fettstoffwechsel ist durch eine gesteigerte lipolytische Wirkung von Katecholaminen und lipolytischen Enzymen zu erklären.
Gleichzeitig wird die Fettsäuresynthese in der Leber gehemmt (MÖSTL, 2000). Hohe Dosen an Glucocorticoiden bewirken aus diesen Gründen eine Umverteilung des Fettgewebes. Es kommt zu Fettverlust an den Extremitäten und Fettzunahme an Stamm, Nacken und Gesicht, somit zur Stammfettsucht (MAJO-SMITH et al., 1989; UNGEMACH, 2002).
Natürliche und synthetische Glucocorticoide haben auf den Wasser- und Elektrolythaushalt einen, in Abhängigkeit des jeweiligen Stoffes, geringgradigen mineralocorticoiden Effekt (FICHTL et al., 2001; HARVEY et al., 2002). Die Natriumretention und die Natriumresorption sind erhöht, was ein vergrößertes Extrazellularvolumen mit darauf folgender indirekter Blutdruckerhöhung zur Folge hat (MÖSTL, 2000). Cortisol steigert die tubuläre Filtration und hemmt die Wasserdurchlässigkeit der distalen Tubuli. GRISHAN u.
MENEELY (1982) ergänzen in diesem Zusammenhang die durch Glucocorticoide gehemmte Resorption von Calcium aus dem Darm. Zusätzlich kommt es zu einer vermehrten Ausscheidung von Calcium und Phosphat über die Nieren (BLAHOS et al., 1986; HARVEY
Literaturübersicht
et al., 2002). Hypokaliämie und metabolische Alkalose sind die Folge. Auch beeinflussen Glucocorticoide durch den Abbau von Knochensubstanz den Calciumstoffwechsel (KAISER u. KLEY, 1997).
Einen Einfluss auf das Entzündungsgeschehen besitzen Glucocorticoide, indem sie über eine Hemmung der Proteinbiosynthese weniger entzündungsfördernde Substanzen (Zytokine und Interleukine) und Enzyme des Entzündungsgeschehens (Cyclooxygenase-1, Cyclooxygenase- 2, u.a.) bilden und sezernieren. Durch die Cyclooxygenasehemmung wird die Prostaglandinsynthese rasch blockiert (MASFERRER et al., 1992). Zusätzlich erfolgt ein Eingriff in die Arachidonsäurekaskade. RUZICKA (1984) beschreibt diesen Eingriff in die Arachidonsäurekaskade als Hemmung der Phospholipase A2 durch das Hemmprotein Lipocortin. Lipocortin inhibiert die Phospholipase A2 und hemmt damit die Synthese von Leukotrienen, Hydroxyfettsäuren, Prostacyclin, Prostaglandin E2 und Thromboxan A2. Katabole Enzyme und Hemmproteine, wie das Lipocortin, werden im Zuge der zuvor beschriebenen Geninteraktion gebildet (UNGEMACH, 2002). Durch Hemmung der Prostaglandinsynthese sind auch die von WILLIAMS u. PECK (1977) beschrieben gefäßerweiternden und exsudativen Eigenschaften der Prostaglandine verringert. Mittels gestärkter Integrität von Zell- und Plasmamembranen und durch stabilisierte Membranen der Lysosomen kommt es zu einer reduzierten Ausschüttung von Entzündungszellen (MELBY, 1977). Durch Normalisierung der erhöhten Membranpermeabilität wird auch einer Migration von Leukozyten, Makrophagen und Mastzellen ins Gewebe entgegengewirkt (FREY, 2002).
Die antiproliferative Wirkung wird durch gehemmte DNA-Synthese und Zellteilung und durch die durch verlangsamten Erythrozytenabbau bedingte Zunahme von Erythrozytenzahl und Haemoglobinkonzentration vermittelt. Nach DURANT et al. (1986) führt die antiproliferative Wirkung zu gehemmten Fibroblastenwachstum, verringerter Kollagensynthese sowie zu einer verringerten Vaskularisation im Gewebe.
Die immunsuppresive Wirkung der Glucocorticoide wird durch eine verhinderte Bindung von Immunglobulinen an ihren Rezeptor (MERK u. BICKERS, 1992) sowie durch eine gehemmte Komplement-Reaktion bedingt (FICHTL et al., 2001). Nach UNGEMACH (2002) kommt es durch Glucocorticoide weiterhin zu einer gehemmten Differenzierung von T-Lymphozyten, zu charakteristischen Veränderungen des weißen Blutbildes in Form von Eosinopenie, zu einem Abfall von T-Lymphozyten, zu regressiven Veränderungen des lymphatischen Gewebes, sowie zu einer Lymphozytopenie, beruhend auf einer Sequestrierung der T- Lymphozyten in Milz und Lunge. Die zelluläre Abwehr ist somit unterdrückt (MERK u.
BICKERS, 1992).
Literaturübersicht
An besonders beeinflussten Organsystemen sind das kardiovaskuläre und das Zentralnervensystem (ZNS) zu nennen. Glucocorticoide wirken positiv inotrop, erhöhen die Ansprechbarkeit der Mikrozirkulation auf Noradrenalin und verbessern dadurch die lokale Durchblutung (FREY, 2002). Direkte Effekte am ZNS sind mittels gesteigerter Erregbarkeit, verminderter Reizschwelle und Veränderungen im Elektroenzephalogramm zu charakterisieren (FICHTL et al., 2001).
Nebenwirkungen der Glucocorticoide lassen sich laut FREY (2002) aus ihren pharmakodynamischen Wirkungen ableiten und resultieren aus einem Einfluss von übermäßig stark erhöhten Glucocorticoiddosen. Grundsätzlich gilt, dass eine kurzfristige, auch hoch dosierte Anwendung gut verträglich ist. Jedoch ist jede längerfristig andauernde Glucocorticoidverabreichung, die nicht einer indizierten Hormonsubstitution gilt, mit einem Risiko für den Patienten behaftet.
Die Einsatzmöglichkeiten der Glucocorticoide in der Veterinärmedizin sind vielseitig.
FICHTL et al. (2001) stellen einige wichtige Indikationsgebiete unterteilt nach systemischer und lokaler Anwendung gegenüber. Bei den erwähnten Erkrankungen ist die Gruppe der Glucocorticoide jedoch nicht als erstes und einziges Mittel der Wahl anzusehen. Auch können Krankheiten bei denen eine systemische Applikation indiziert ist ebenfalls lokal behandelt werden. Beim Pferd finden die systemische Anwendung von Glucocorticoiden vorzugsweise bei rheumatischen und andere entzündlichen Gewebserkrankungen, bei allergischen Erkrankungen, bei Haut-, Lungen- und Augenerkrankungen sowie zur hormonellen Substitution endokriner Erkrankungen Anwendung. Im Rahmen der lokalen Anwendung ist der Einsatz bei Haut-, Augen-, Gelenks- und Atemwegserkrankungen zu nennen. Der Einsatz der synthetischen Glucocorticoide zur Behandlung entzündlicher Schmerzen des Bewegungsapparates und der damit verbundenen Lahmheiten steht in der tiermedizinischen Praxis im Vordergrund, was laut FRIEDRICH et al. (1990) durch die starke antiphlogistische Wirkungskomponente der Glucocorticoide zu begründen ist. Diese Substanzen bewirken somit eine Milderung der Entzündung, die die Gebrauchsfähigkeit des Pferdes kurzweilig wiederherstellt. Eine kausale Therapie ist jedoch hierdurch nicht gegeben (KLAUS u.
HAPKE, 1996).
