Vor 15 bis 20 Jahren besaßen selbst bekannte Pharmakologen und Inter- nisten keine Vorstellungen darüber, wie Arzneimittel bei Niereninsuffi- zienz zu dosieren seien. Durch die Entwicklung der Hämodialyse nahm dann aber die Nephrologie einen ra- schen Aufschwung, und so mußten praktische Richtlinien erarbeitet werden. Heute liegen zu diesem Thema bereits Monografien vor (1 bis 7).
Bei neueren Arzneimitteln sind so- gar oft recht detaillierte pharmakoki- netische Daten bekannt, da inzwi- schen die Zulassungsbehörden Un- terlagen dieser Art verlangen. Für viele ältere Substanzen liegen je- doch noch keine genauen Daten vor.
Daher geben ihre Hersteller an, die- se Substanzen seien „bei Nierenin- suffizienz kontraindiziert". Nimmt man diese Warnung ernst, müßte man auf manche notwendige medi- kamentöse Therapie bei Nierenkran- ken verzichten. Die pauschale War- nung der Arzneimittelhersteller ist ein Versuch, etwa denkbare Risiken auszuschließen und muß als solcher erkannt werden.
Für die Praxis ist es sinnvoll, die Medikamente in drei pharmakokine- tische Typen einzuteilen:
() Der „Penicillintyp": Es handelt sich um Substanzen, die kaum me- tabolisiert und vorwiegend renal
ausgeschieden werden (zum Bei- spiel Penicilline, Cephalosporine, Aminoglykoside, Strophanthin u. a.).
©
Der „Chloramphenicoltyp": Da- zu gehören Medikamente, die wie Chloramphenicol vorwiegend meta- bolisiert und kaum in aktiver Form renal ausgeschieden werden (zum Beispiel Chloramphenicol, Doxycy- clin [Vibramycin®], Clindamycin [So- belie], Digitoxin [Digimerck®], Dia- zepam [Valium®] u. a.) Der Begriff„Chloramphenicoltyp" wurde ge- wählt, da ein entsprechendes Ver- halten zuerst bei Chloramphenicol beschrieben wurde. Die Tatsache, daß Chloramphenicol auch bei ein- geschränkter Nierenfunktion hinrei- chend eliminiert werden kann, sollte indes nicht Anlaß dazu sein, die Indi- kation erneut auszudehnen.
„Nitrofurantointyp": In diese Gruppe fallen solche Substanzen, die nur sehr geringe Plasmaspiegel bewirken, über die Niere in hoher Konzentration ausgeschieden wer- den und deren Wirkprinzip in der Erzielung hoher Harnspiegel liegt (zum Beispiel Nitrofurantoin [Fura- dantin®], Nalidixinsäure [Nogram®], Kurzzeitsulfonamide, Pipemidsäure [Deblaston®]). Die drei zuletzt ge- nannten Substanzen sind allerdings auch über Plasmaspiegel wirksam.
Natürlich lassen sich nicht alle Sub- stanzen in dieses Schema zwängen, es erleichtert aber die Übersicht.
Bei einer verminderten Nieren- leistung kumulieren alle renal ausgeschiedenen Arzneimit- tel. Dadurch ändern sich die Dosierung und die Toxizität.
Die vorwiegend metabolisier- ten Arzneistoffe können hinge- gen ganz normal dosiert wer- den. Einige Faustregeln sowie Dosierungstabellen können dazu beitragen, bei der Arz- neidosierung im Fall von Pa- tienten mit eingeschränkter Nierenfunktion schwerwie- gende Fehler zu vermeiden.
Penicillintyp
Zwischen der glomerulären Filtra- tionsrate (GFR), dem wichtigsten Maß der Nierenleistung und der Hö- he der harnpflichtigen Substanzen, zum Beispiel Plasmakreatinin (PK), besteht eine Beziehung in Form ei- ner Potenzfunktion (Darstellung 1).
Dies bedeutet für die Praxis, daß es erst bei einer Halbierung der Nieren- funktion zu einem meßbaren Plas- makreatininanstieg kommt. Über die Niere ausgeschiedene Pharmaka vom „Penicillintyp" sind für unsere Betrachtung hier als „harnpflichtige Substanzen" anzusehen und verhal- ten sich analog. Somit beschränkt sich das Problem einer deutlich ver- längerten Halbwertzeit (HWZ) von Medikamenten auf Patienten mit ei- ner GFR unter 60 ml/min (PK über etwa 1,5 mg%). Meist kann sogar ei- ne Niereninsuffizienz bis zu einer GFR von 30 ml/min (PK etwa 2,5 mg%) unberücksichtigt bleiben (Tabelle 1). Jenseits dieser Grenze bedeuten aber zahlenmäßig kleine Unterschiede eine erhebliche HWZ- Verlängerung (Darstellung 2), da zwei Patienten mit einer GFR von zum Beispiel 5,0 und 2,5 ml/min zwar beide „Urämiker" sind, der eine aber eine doppelt so gute Nierenfunktion und damit eine wesentlich kürzere HWZ renal eliminierter Pharmaka hat als der andere. Für die Praxis ergibt sich zusätzlich die Schwierig- keit, daß die Definition der Nieren- funktion durch Bestimmung der
Die Dosierung
wichtiger Arzneimittel bei Niereninsuffizienz
Dietrich Höffler
Aus der Medizinischen Klinik III
(Direktor: Professor Dr. med. Dietrich Höffler) der Städtischen Kliniken Darmstadt
Akademisches Lehrkrankenhaus der Universität Frankfurt/Main
Ausgabe B DEUTSCHES ÄRZTEBLATT 79. Jahrgang Heft 44 vom 5. November 1982 45
Plasmakreatinin (mg%)
104
8-
6-
••
T I
1(')0
10 50 150 Clnulin(ml/min/1.73m 2 )
Darstellung 1: Abhängigkeit des Plasmakreatinins (PK) von der glomerulären Filtra- tionsrate (GFR). Die hier dargestellte Potenzfunktion ist dadurch gekennzeichnet, daß die Kurvenschenkel in den extremen Bereichen — normale und stark eingeschränkte Nierenfunktion — der x- beziehungsweise y-Achse nahezu parallel verlaufen. Bei einem Glomerulumfiltrat von etwa 20 ml/min beginnt ein steiler Anstieg der Kurve, das heißt, in diesem Bereich bedeutet ein Verlust von nur wenigen ml GFR einen starken Anstieg harnpflichtiger Substanzen
GFR zwar exakt, aber sehr aufwen- dig ist und kaum je zur Verfügung steht. Da sich jedoch recht gute Be- ziehungen zwischen PK und HWZ renal eliminierter Pharmaka aufzei- gen lassen, kann dieser Wert zur Orientierung dienen.
Werden die Penicilline, Cephalospo- rine oder Aminoglykoside bei Nie- reninsuffizienz in Normdosis gege- ben, muß mit toxischen Erscheinun- gen gerechnet werden (Tabelle 2).
Dosierungsrichtlinien, die diese Ne- benwirkungen vermeiden, sind in den Tabellen 3 a, b und c angege- ben. Es handelt sich um stark verein- fachte Dosierungsschemata, die sich nicht an der notwendigen, viel- mehr an der (aus toxikologischer Sicht) möglichen Dosis orientieren.
Die Zuordnung des zu behandeln- den Patienten zu einem der sechs Behandlungsfälle erfordert nephro- logische Kenntnisse und kann nicht schematisch nach den Zahlenwer- ten erfolgen. Beispielsweise muß der Arzt wissen, daß ein PK von 3,5 mg% bei einer muskelschwa- chen alten Frau von zum Beispiel
40 kg auf eine andere Nierenfunk- tion hinweist als der gleiche Wert bei einem muskelkräftigen Mann von 100 kg.
Auch bei der vorgeschriebenen Do- sisreduktion bleibt zu beachten, daß die therapeutische Breite der Ami- noglykoside sehr eng ist. Diese Anti- biotika dürfen nur eingesetzt wer- den, wenn feststeht oder mit guten Gründen zu vermuten ist, daß der gleiche therapeutische Erfolg mit Penicillinen und Cephalosporinen nicht zu erzielen ist. Die verschiede- nen neuen Substanzen dieser bei- den Gruppen machen die gefährli- chen Aminoglykoside immer unnö- tiger.
Chloramphenicoltyp
Die Substanzen dieser Gruppe, die vorwiegend metabolisiert werden, sind bei eingeschränkter Nieren- funktion leicht zu dosieren: zur Er- zielung wirksamer Plasmaspiegel muß die gleiche Dosis gegeben wer- den wie beim Nierengesunden. Sub- stanzen dieser Gruppe sollten — ce-
teris paribus — stets vorgezogen wer- den, da ihre Dosierung „narrensi- cher" ist. Hierher gehören Doxycy- clin (Vibramycin®), Minocyclin (Kli- nomycing), Clindamycin (Sobelin®), Chloramphenicol (Aquamycetin®, Paraxin® u. a.), Digitoxin (Digi- merck®), Propranolol (Dociton®), Reserpin (Serpasil®) u. a. Der Me- tabolit wird bei dieser Substanz- gruppe zumeist renal ausgeschie- den, kumuliert also bei Niereninsuf- fizienz. Da es Substanzen gibt, bei denen der Metabolit noch schwach im Sinne der Ausgangssubstanz wirksam sein kann, ist auch in dieser Substanzgruppe bei langgehender und hoher Dosierung an Nebenwir- kungen zu denken.
Nitrofurantointyp
In diese Gruppe gehören die Kurz- zeitsulfonamide, die Nalidixinsäure (Nogram®), das Nitrofurantoin (Fu- radantin®) und die Pipemidsäure (Deblaston®). Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist das Wirkprinzip dieser Substanzen — hohe Harnspie- gel — zunehmend vermindert. Über Polyneuropathien, die durch Nitro- furantoin bei eingeschränkter Nie- renfunktion zustande kamen, liegen heute etwa 100 Publikationen vor.
Diese Substanz sollte bei Plasma- kreatininwerten über 1,5 mg% unbe- dingt vermieden werden. Gleiche Besorgnis ist bei den anderen 3 Sub- stanzen (Kurzzeitsulfonamide, Nali- dixinsäure, Pipemidsäure) nicht be- legt, doch ist ihre Wirkung bei zu- nehmender Niereninsuffizienz na- turgemäß schwächer.
Bei der Kombination Trimethoprim/
Sulfamethoxazol (Bactrim®, Eusa- prim® u. a.) verhält sich der Sulfon- amidanteil bei eingeschränkter Nie- renfunktion nach dem „Chloram- phenicoltyp". Trimethoprim hinge- gen kumuliert als aktive Substanz.
Bis zu einem Plasmakreatinin von 2,5 mg% kann die Kombination noch normal dosiert werden. Dar- über hinaus wird die Dosierung schwierig und sollte in der Praxis besser unterlassen werden. — Eine Zusammenfassung der Antibiotika- therapie bei Niereninsuffizienz bie- tet Tabelle 4.
Darstellung 2: Abhängigkeit der Halbwertzeit (HWZ) von Piperacillin (Breitbandpeni- cillin, Handelsname Pipril®) von der GFR. Die Beziehung ist durch eine Potenzfunk- tion gekennzeichnet. Es wird deutlich, daß eine klinisch relevante Steigerung der HWZ erst bei einer GFR von etwa 30 bis 20 ml/min erfolgt. Dosierungsempfehlungen für Nierenkranke werden also davon ausgehen müssen, daß bei einer GFR oberhalb dieses Grenzbereiches nahezu normale Verhältnisse vorliegen, daß es aber bei Werten unterhalb dieses Bereiches rasch zur Verlängerung der HWZ kommt. — Piperacillin, ein neues, injizierbares Penicillinderivat, wird hier stellvertretend für alle Substanzen des „Penicillin-Typs" (siehe Text) dargestellt
Nach diesen grundsätzlichen Über- legungen und der Darstellung der Antibiotika sollen im weiteren die wichtigsten Substanzgruppen in al- phabetischer Reihenfolge darge- stellt werden.
Antidiabetika
Bei den Antidiabetika ist wie bei den Antihypertensiva die Wirkung leicht meßbar. Das vereinfacht die klini- sche Handhabung. Der Urämiker entwickelt allerdings leichter als der Nierengesunde einen hypoglykämi- schen Schock, möglicherweise we- gen einer Verminderung der Glyko- genreserven in der Leber. Weiter ist darauf hinzuweisen, daß bei der Urämie in der Regel eine Glukose- toleranzstörung besteht, die nicht mit einem eigentlichen Diabetes ver- wechselt werden sollte und keiner Behandlung bedarf.
Die HWZ des Insulins ist bei Nieren- insuffizienz verlängert, da es wahr- scheinlich in der gesunden Niere metabolisiert wird. Somit erklärt sich der fallende Insulinbedarf mit zunehmender Niereninsuffizienz.
Tolbutamid (Rastinon®), Glibornurid (Glutril®) und Glisoxepid (Pro-Dia- ban®) kumulieren gering und kön- nen daher oft relativ niedrig dosiert werden. Glibenclamid (Euglucon®) und Gliquidon (Glurenorm®) sind von der Nierenfunktion unabhängig.
Phenformin, Buformin (beide nicht mehr im Handel) und Metformin
(Glucophage retard®) sollten wegen der Gefahr einer Laktatazidose bei Nierenkranken nicht verwendet werden.
Antihypertensiva
Die Blutdrucksenkung ist eine wich- tige Maßnahme zur Erhaltung von Nierengewebe bei Nieren- und
• Bei einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) über 60 ml/min (Plasmakreatinin [PK] unter 1,5 mg/
100 ml) alle Medikamente in Normdosierung.
fp Bis zu einer GFR von etwa 30 bis 25 ml/min (PK etwa 2,5 bis 2,8 mg/100 ml) spielt die Kumulation von Arzneistoffen oder ihren Metaboliten meist nur eine geringe Rolle.
O Medikamente, die nicht renal ausgeschieden werden (zum Beispiel Digitoxin), sind, wenn mög- lich, als einfacher zu bevorzugen.
• Penicilline(Carbenicillin, Ticarcillin, Mezlocil- lin, Azlocillin, Oxacillin u. a.): Neurotoxizität (Krämpfe, psychotische Bilder) und Störungen der Hämostase
(g)
Cephalosporine:Tubulotoxizität und Neuroto- xizität (Krämpfe, psychotische Bilder)• Aminoglykoside: Störungen des Nervus stato- acusticus, Nephrotoxizität.
Tabelle 1: Allgemeine Aspekte der Arzneimitteltherapie bei Nie- reninsuffizienz. Bezüglich der Beziehung PK/GFR sei auch- auf Darstellung 1 verwiesen.
Tabelle 2: Wichtigste Nebenwirkungen der Antibiotika bei über- höhter Dosierung oder unzureichender Dosisreduktion bei Nie- reninsuffizienz
Ausgabe B
DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
79. Jahrgang Heft 44 vom 5. November1982
47DOS DI DOS Dl (Mega)
DI DOS
DI DOS
120 45 18 8 2 0,5
5 5 4 5 3 2 6 6 6 8 12 24
6 6 6 8 8 24 5
5 4 3 4 2 5
5 4 4 4 3 0,8
2,0 3,5 6,0 15,5
6 8 8 12 12 12
6 8 12 12 24 24
2 2 1,5 1,5 1,0 2 Plasmakreatinin
(mg/dl)
Ticarcillin Meziocillin AzIocillin Piperacillin
Oxacillin Flucloxacillin Dicloxacillin
GFR Ampicillin Penicillin-G-Natrium
GFR = glomeruläre Filtrationsrate (m /min) Dl = Dosisintervall (Stunden DOS = höchste empfohlene Dosis (g)
0,150 12 0,250 6 0,100 12 0,250 12 0,050 12 0,125 8 0,050 24 0,125 12 0,025 24 0,125 24 0,025 24 0,125 24-48
120 0,8 2 8 1,5 6 1,5 8
45 2,0 2 8 1,5 8 1,5 8
18 3,5 2 12 1 8 1,5 12
8 6,0 1 8 1 12 0,75 8
2 15,5 1 12 1 24 0,75 24
0,5 - 1 24 0,5 24 0,5 24
2 2 2 1,5
0,5 8 8 12 12 24 24
2 2 2 2 2
6 6 8 12 24 24
4 4 4 4 2,5 2
12 12 12 12 12 12
4 2,5 2 1,5 1,5 1,5
12 12 12 12 12 24
0,080 0,080 0,040 0,040 0,020 0,020
8 12 12 24 24 24 GFR Plasma-
kreatinin (mg/dl)
Cefamandol Cefoxitin DOS
Cefu- roxim DOS D1
Cefopera- zon DOS
Lamoxa- tam DOS
Gentamycin Sisomycin Tobramycin DOS Cepha-
zolin
Cefo- taxim
Cef- radin
DOS Dl DOS D1 DOS D1
D1 D1 DI D1
Netilmi- cin
Arnika- cin DOS Dl DOS D1
GFR = glomeruläre Filtrationsrate (ml/rain) D1 = Dosisintervall (Stunden) DOS = höchste empfohlene Dosis (g)
Tabelle 3 a: Maximale*) Dosierungen wichtiger Penicilline
Tabelle 3 b: Maximale*) Dosierungen wichtiger Cephalosporine und Aminoglykoside Hochdruckkranken: bekanntlich för-
dert der Hochdruck die Nephroan- giosklerose und damit den Verlust an Nierenparenchym.
Die Erfolgskontrolle der Hochdruck- therapie sollte sich nicht an einigen wenigen Messungen in der Sprech- stunde orientieren. Vielmehr sind zwei Messungen pro Tag - durch den Patienten selbst - sowie ein sorgfältiges Protokoll erforderlich.
Zu Beginn einer antihypertensiven Therapie bei Niereninsuffizienz kann bei allen Präparaten (ohne Unter- schiede, die von praktischem Be- lang sind) zunächst ein Anstieg der harnpflichtigen Substanzen auftre- ten. Dies kann geradezu als Maßstab
für den Erfolg der Blutdrucksen- kung gelten. Der Anstieg erklärt sich dadurch, daß vorübergehend der Fil- trationsdruck in der Niere absinkt.
Später steigt er durch Anpassungs-
vorgänge wieder an, und die harn- pflichtigen Substanzen sinken wie- der ab. Eine Rückkehr zum Aus- gangswert erfolgt nach 8 bis 14 Ta- gen. Zur Vermeidung hypertensiver Schäden an der Niere und zur Erhal- tung der Dialysefähigkeit des Patien- ten muß eine solche Steigerung der harnpflichtigen Stoffe ganz bewußt in Kauf genommen werden. Die bewährten Kombinationspräparate, die Reserpin, Thiaziddiuretika und Kalium enthalten (zum Beispiel Mo- denol® und Repicin®), sind unter- halb einer GFR von 40 bis 30 ml/min (Plasmakreatinin etwa 2 bis 2,5 mg%) kontraindiziert, da der Ka- liumanteil kumulieren und zu Herz- komplikationen führen könnte, und da außerdem die Thiaziddiuretika unterhalb dieser Grenze nicht mehr verläßlich natriuretisch wirksam sind. Mit Rücksicht auf die mögliche Erhöhung des Kaliumspiegels muß
auch auf die Kombinationspräpara- te, die Triamteren (zum Beispiel Re- saltex®), Amilorid (Moduretik®) und Spironolacton (Aldactone-Saltu- cin®) enthalten, verzichtet werden.
Furosemid (Lasix®) hingegen wirkt bei jedem Grad der Niereninsuffi- zienz noch und kann zur notwendi- gen natriuretischen Basisbehand- lung der Hypertonie bei Niereninsuf- fizienz eingesetzt werden.
*) Diese Tabelle enthält keine Normdosen, vielmehr obere Dosisgrenzen. Diese kön-
nen in der Regel unterschritten werden.
Werden sie überschritten, muß mit den für die Substanz typischen Nebenerscheinun- gen gerechnet werden. Alle Dosierungs- empfehlungen beziehen sich auf einen 70 kg schweren Patienten. Umrechnung bei Patienten mit Gewicht x:
Dosisx = Dosis,,, • Bei den beiden 70
letzten Behandlungsfällen wird eine Hä- modialysebehandlu ng (2-3 x/Woche) vor- ausgesetzt. Hier kann bei Lebensgefahr eine Initialdosis von doppelter bis dreifa- cher Höhe gegeben werden.
Freinamen Handelspräparate Amikacin
Ampicillin Azlocillin Cefamandol Cefoperazon Cephazolin Cefoxitin Cefradin Cefuroxim Cefotaxim Dicloxacillin Flucioxacillin Gentamycin Lamoxactam Mezlocillin Netilmicin
Penicillin-G-Natrium Piperacillin
Oxacillin Sisomicin Ticarcillin Tobramycin
Biklin®
Amblosin®, Binotal® u. a.
Securopen®
Mandokef®
Cefobis®
Gramaxin® u. a.
Mefoxitin®
Eskacef®, Sefril®
Z nacef®
Claforan®
Dichlor-Stapenor®
Staphylex®
Refobacin®, Sulmycin®
Moxalactam®
Baypen®
Certomicin®
Penicillin G Hoechst®
u. a.
Pipril®
Cryptocillin®, Stapenor®
Extramycine, Pathomycin®
Aerugipen®
Gernebcin®
Tabelle 3 c: Medikamente vom Penicillintyp
'0 Plasmakreatinin unter 1,5 mg%: alle Substan- zen in Normdosierung
(1)
Plasmakreatinin über 1,5 mg%: Nitrofurantoin gefährlich, Nalidixinsäure und Kurzzeitsulfonami- de wohl nicht so sehr gefährlich, jedoch bei zu- nehmender NI von abnehmender Wirksamkeit.• Chloramphenicol, Clindamycin, Doxycyclin und Sulfamethoxydiazin bei jeder Nierenfunktion in Normdosierung, bei fortgeschrittener Nierenin- suffizienz nicht über 2 bis 3 Wochen.
O Oral verabreichbare Penicilline und Cephalos- porine können praktisch ohne Reduzierung bei jeder Nierenfunktion gegeben werden.
O Sind hohe Dosierungen der parenteralen Peni- cilline, Cephalosporine oder Aminoglykoside er- forderlich, müssen detaillierte Dosierungsempfeh- lungen (Tabellen 3a und 3b) verwendet werden.
• SMZ/TMP (zum Beispiel Bactrim®, Eusaprim®) kann bis zu 2,5 mg% Plasmakreatinin in Normdo- sierung gegeben werden, danach Reduktion der Dosis und Plasmaspiegelkontrollen erforderlich.
Tabelle 4: Vereinfachte Empfehlung zur antibakteriellen Thera- pie bei Niereninsuffizienz (NI)
Methyldopa (zum Beispiel Presi- nol®), Clonidin (Catapresan®) und Dihydralazin (Nepresol®) kumuliören geringgradig. Hierdurch sind diese Substanzen bei Niereninsuffizienz oft in relativ niedriger Dosierung wirksam.
Reserpin und Prazosin (Minipresse) kumulieren nicht. Praktische Vor- schläge siehe Tabelle 5.
Betarezeptorenblocker
Alprenolol (Aptin®) Metoprolol (Be- loc®), Propranolol (Dociton®) Meto- prolol (Lopresor®) und Oxprenolol (Trasicor® ) werden kaum renal aus- geschieden und dürften damit kaum als aktive Substanz kumulieren. Da- gegen werden Sotalol (Sotalex®), Bunitrolol (Stresson®) und Atenolol (Tenormine) in hohem Prozentsatz
renal ausgeschieden und dürften bei Niereninsuffizienz kumulieren. Ei- nen mittleren Platz nehmen Nadolol (Solgol®), Pindolol (Visken®) und Acebutolol (Prent®) ein. Auch bei den Betablockern ist — wie allgemein
— eine Substanz vom „Chloramphe- nicoltyp" vorzuziehen. Die Handha- bung der Betablocker bei Nierenin- suffizienz wird dadurch erleichtert, daß eine der wichtigsten Nebenwir- kungen — die Senkung der Pulsfre- quenz — im engeren Wortsinne leicht
„erfaßbar" ist. Engmaschige Puls- kontrollen unter Betarezeptoren- blockade bei Niereninsuffizienz sind also unerläßlich.
Digitalisglykoside
Während sich die Digitaloide, Stroph- anthin (Purostrophane, Strodivale u. a.) und Digoxin (Lanicor®, Novo-
digal® u. a.) nach dem „Penicillin- typ" verhalten, ist Digitoxin (Digi- merck®) unter dem „Chlorampheni- coltyp" einzureihen. Somit verdient es infolge seiner aus diesem Grunde leichteren Handhabung unbedingt den Vorzug.
Insbesondere dann, wenn sich die Nierenfunktion rasch verändert oder nicht sicher definiert werden kann, sollte ausschließlich Digitoxin ver- wandt werden. Um Einnahmefehler zu minimieren, sättigen wir gerne i. v. auf. Übersicht siehe Tabelle 6.
Diuretika
Die „kaliumsparenden" Diuretika Spironolacton (Acelat®, Aldactone®, Osyrol® u. a.), Triamteren (Jatro- pur®) und Amilorid (Arumil®) können bei Niereninsuffiziehz zu einer Ka-
Ausgabe
B DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
79. Jahrgang Heft 44 vom 5. November 1982 51liumintoxikation führen. Deshalb sollten sie bei einer Erhöhung des PK über 1,5 mg% nicht oder nur unter kurzfristigen Kontrollen des Plasmakaliumspiegels verwendet werden.
Die Thiaziddiuretika und ihre Analo- ga sind bis zu einem Filtrat von etwa 30 ml/min (PK etwa 2,5 mg%) noch wirksam, jenseits dieser Grenze je- doch in ihrem Erfolg unsicher. Furo- semid kann hingegen bei allen Gra- den der Niereninsuffizienz bis herab zu einer GFR von 2 ml/min (PK etwa 15 mg%) noch wirksam sein.
Sein Effekt ist jedoch nicht sicher vorauszusagen und muß kontrolliert werden. Um Kollaps- und Austrock- nungszustände zu vermeiden, muß einschleichend dosiert werden. Ein- zelheiten siehe Tabelle 7.
Entzündungshemmende Medikamente
Chloroquin (Resochin®) wird bei Niereninsuffizienz vermindert aus- geschieden und sollte daher bei Nie- renkranken, wenn möglich, vermie- den werden. Phenylbutazon (Buta- zolidin®) kann normal dosiert wer- den; im Hinblick auf die Möglichkeit einer Ulkusbildung — bei urämischer Gastritis und urämischer Blutungs- neigung eine besonders schwere Komplikation — muß diese Substanz streng indiziert werden; dies gilt na- türlich für alle Substanzen in dieser Gruppe. Nähere Daten liegen hier nur noch zu Cortison, Indometacin (Amuno®) und Diclofenac (Volta- ren®) vor: diese Substanzen müssen und können normal dosiert werden.
Zu den weiteren modernen Anti- rheumatika können kaum verbindli- che Empfehlungen gegeben wer- den. Die meisten der nichtsteroida- len Antirheumatika fallen jedoch in die „Chloramphenicolgruppe".
Gichtmittel
Allopurinol wird nur durch Metaboli- sierung ausgeschieden, entspricht also dem „Chloramphenicoltyp".
Ein Metabolit, Oxypurinol, ist aber stoffwechselwirksam, so daß oft ei- ne geringere Dosis Allopurinol aus- reicht.
Die retentionsbedingte Erhöhung der Harnsäure, die regelhaft bei ei- ner GFR unter 10 ml/min (Plasma- kreatinin über 5 mg%) zu beobach- ten ist, bedarf keiner Behandlung.
Benzbromaronum (Uricovac®) ist zwar auch bei Niereninsuffizienz wirksam, sollte aber wegen der schweren Abschätzbarkeit seiner urikosurischen Wirkung ebenso wie andere Urikosurika gemieden wer- den.
Plasmaersatzmittel
Dextran 40 (Rheomacrodex®) hat bei Dialysepatienten eine rund zehnmal längere HWZ als bei Nierengesun- den. Da es in hohen Plasmakonzen- trationen eine Herabsetzung der Ge- rinnungsfähigkeit des Blutes be- wirkt, dürfen nicht mehr als etwa 300 bis 500 ml/Woche (!) beim Dialysepa- tienten gegeben werden. Die HWZ von Gelatinepräparaten (Haemac- cel® u. a.) und Hydroxyäthylstärke (HAES-steril® u. a.) sind geringer verlängert, doch ist auch hier einer längergehenden Verwendung bei Niereninsuffizienz zu widerraten.
Varia
Acetylsalicylsäure (Colfarit®, Aspi- rin®) scheint auch — eventuell als Metabolit — zu kumulieren. Jeden- falls wurden bei Anwendung von Normdosen bei Niereninsuffizienz Blutungskomplikationen beobach- tet. 250 bis 500 mg Colfarit 8/Tag (eventuell Steigerung nach Wir- kung) können empfohlen werden.
Cimetidin (Tagamet®) wird zwar vor- wiegend metabolisiert, jedoch auch glomerulär filtriert. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz, die Normdosen erhielten, traten Verwirrtheitszu- stände auf. Es ist zu einer Dosisre- duzierung auf 2 x 200 mg/Tag bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz zu raten.
Diazepam (Valium®) und seine Deri- vate wie Oxazepam (Adumbran®), Nitrazepam (Mogadan®) usw. kön- nen bei eingeschränkter Nierenfunk- tion normal dosiert werden.
Die entscheidende Nebenwirkung — Sedierung — ist leicht erkennbar, so daß eine eventuelle Kumulation der Substanz oder ihrer Metaboliten kli- nisch gut faßbar ist.
Imipramin (Tofranil®), Amitriptylin (Laroxyl®) und Nortriptylin (Nortri- len®) müssen normal dosiert wer- den. Es wurden hierbei allerdings wie bei Haloperidol (Haldol®) extra- pyramidale Symptomatiken beob- achtet, wenn die Substanzen hoch- dosiert und länger bei einge- schränkter Nierenfunktion gegeben wurden.
Die Phenothiazine werden in nur ge- ringer Menge in aktiver Form ausge- schieden. Dennoch wurden bei Nie- reninsuffizienz Nebenwirkungen wie Pigmentierungen, Hyperkinesen, Halluzinationen u. a. beobachtet.
Man sollte diese Substanzgruppe wenn möglich meiden.
Lithium wird bei einer GFR unter 60 ml/min (Plasmakreatinin über 1,5 mg%) verzögert ausgeschieden.
Eine Therapie bei Niereninsuffizienz kann nur unter fortlaufender Spie- gelkontrolle erfolgen.
Die Tuberkulostatika Isoniazid (INH) und Rifampicin (Rifa®, Rimactan®) müssen normal dosiert werden; sie verhalten sich nach dem „Chloram- phenicoltyp". Die lsoniazidspiegel hängen nahezu allein vom „Acetylie- rungstyp" ab. Es scheint ratsam, den Plasmaspiegel zu kontrollieren und prophylaktisch Vitamin B 6 zu geben.
Ethambutol Myambu-
tol®) muß nach einem speziellen Schema reduziert werden. Bezüg- lich Einzelheiten der tuberkulostati- schen Therapie, der Zytostatikathe- rapie und der mykostatischen Be- handlung muß jedoch auf Nach- schlagewerke (siehe Literaturver- zeichnis) verwiesen werden.
0
Zunächst Versuch mit Kombination aus Furo- semid (lasix®)fBetarezeptorenblocker (zum Bei- spiel Dociton®, SolgoJ®) oder auch Furosemid/Reserpin (zum Beispiel Nortensin®)
0
Strophanthin, Digitalpide, Digoxin und Digo- xinderivate vermeiden.8
Ausschließliche Anwendung von Digitoxin (zum Beispiel Digimerck minor®).8
Bei unzureichender Wirkung einschleichende zusätzliche Gabe von höheren Dosen Furosemid und/oder Methyldopa (zum Beispiel PresinoJ®, Sembrina®) und/oder Prazosin (Minipress®).E) Aufsättigungsdosen (um Einnahmefehler zu vermeiden) am besten i. v.
Tabelle 6: Praktische Vorschläge zur Digitalistherapie bei Nie- reninsuffizienz
E) Keine thiazidhaltigen, kaliumhaltigen Kombi-
nationspräparate wie ModenoJ®, Repicin®!
0
Ab einer GFR von etwa 60 ml/min (PK etwa 1,5 mg%) "kaliumsparende" Diuretika vermeiden.0
Kein Spironolacton (zum Beispiel Aldactone®), Triamteren (Jatropur® oder [als Kombinationsprä- parat] Dytide H®, Resaltex®) und Amilorid (ArumiJ®[Kombinationspräparat: Moduretik®])!
8
Ab einer GFR von etwa 30 ml/min (PK etwa 2,5 mg%) Thiazide und Analoga nicht mehr ausrei- chend wirksam.8
Bei einer GFR von 60 bis 10 ml/min (PK 1 ,5 bis 5 mg%) einschleichende Therapie mit hohen Dosen Furosemid (Lasix®) (zum Beispiel Beginn mit 80 mg, langsame Steigerung bis etwa 500 mg, jasogar 2000 mg).
0
Vorübergehender Anstieg der harnpflichtigen Substanzen muß hingenommen werden und zeigtWirkung der Medikation an.
Tabelle 7: Empfehlung zur Diuretikatherapie bei Niereninsuffi-
zienz
Tabelle 5: Hinweise zur antihypertensiven Therapie bei Nieren- insuffizienz
Abschließende Überlegungen Viele Einzelheiten dieses Sonderka- pitels der Pharmakologie und Toxi- kologie sind noch ungeklärt. Von der Industrie ist zu fordern, daß sie in den Packungsbeilagen genaue Anweisungen gibt (wie das bereits bei neuen Antibiotika der Fall ist) und sich nicht durch Formulierun- gen wie "bei Niereninsuffizienz kon- traindiziert" der Verantwortung ent- ledigt.- Das Bundesgesundheitsamt sollte bei den Herstellerfirmen auf sachgemäße Information im Bei- packzettel drängen. Der nephrolo- gisch tätige Arzt sollte Nachschlage- werke zur Hand haben, um sich im Einzelfall orientieren zu können.
Zusammenfassung
Für die Dosierung von Arzneimitteln bei eingeschränkter Nierenfunktion eignet sich folgende Einteilung:
..,. Substanzen vom "Penicillintyp"
(werden in aktiver Form renal ausge- schieden),
..,. Substanzen vom "Chloramphe- nicoltyp" (werden als Metaboliten ausgeschieden) und
..,. Substanzen vom "Nitrofurantoin- typ" (wirken durch hohe Harnkon- zentrationen).
Arzneimittel vom Ch/oramphenico/- typ müssen bei Niereninsuffizienz
"normal", das heißt nicht anders als bei Nierengesunden dosiert werden.
Sie sind somit am einfachsten zu handhaben und daher (ceteris pari- bus) vorzuziehen. Hierher gehören u. a. Digitoxin, Propranolol (Doci-
ton®), Allopurinol und Glibenclamid
(Euglucon®). - Die Substanzen vom Penicillintyp (Penicilline, Cephalo- sporine, Aminoglykoside u. a.) müs- sen reduziert dosiert werden. Ent- sprechende Tabellen werden ange- geben.
Wird eine solche Dosisreduktion nicht beachtet, so ist insbesondere bei den Aminoglykosiden (z. B. Gen- tamycin [Refobacin®], Arnikaein [Bi- kJin®]) mit schwersten Nebenwirkun- gen (Schädigung des N. statoacusti- cus) zu rechnen.
Die Substanzen vom Nitrofurantoin- typsind bereits bei beginnender Nie- reninsuffizienz nicht mehr indiziert, da sie dann toxische Plasmaspiegel bewirken können und ihr Wirkprin- zip, der Urinspiegel, vermindert ist.
Literatur
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Schrier, R. W.: Clinical use of drugs in renal failure, Springfield, lllinois (1976)- (2) Dettli, L.: Elimination Kinetics and Dosage Adjust- ment of Drugs in Patients with Kidney Disease, Progress in Pharmacology, Vol. 1, Nr. 4, Gu- stav Fischer Verlag Stuttgart/New York (1977) - (3) Enderson, R. J., Schrier, Gambertoglio, J.
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Anschrift des Verfassers:
Professor Dr. med. D. Höffler Direktor der Medizinischen Klinik III der Städtischen Kliniken
Grafenstraße 9, 6100 Darmstadt
Ausgabe B DEUTSCHES ARZTEBLATT 79. Jahrgang Heft 44 vom 5. November 1982 55
