D
ie transplantationsassoziierten lymphoprolifera- tiven Erkrankungen (PTLD) können nach allo- gener hämatopoetischer Stammzelltransplantation oder nach solider Organtransplantation auftreten. Nachfol- gend beschränken wir uns auf die Darstellung der trans- plantationsassoziierten lymphoproliferativen Erkran- kungen nach solider Organtransplantation.Epidemiologie und Pathogenese
Die Pathogenese der PTLD ist eng mit einer Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) verbunden (Grafik).
Mehr als 95 Prozent der erwachsenen Bevölkerung ist weltweit mit dem EBV infiziert. Die primäre Infektion geht dabei in der Regel bald in eine latente Infektion ein- zelner B-Lymphozyten über, die äußerst immunogen ist
und in vivo zu einer massiven Expansion virusspezifi- scher und unspezifischer T-Zellen mit konsekutiver Eli- minierung der EBV-infizierten B-Zellen führt. Eine kleine Gruppe EBV-infizierter B-Zellen entzieht sich je- doch dieser Immunantwort, indem nur noch ein einzel- nes virales Protein exprimiert wird. Während bei im- munkompetenten Individuen eine ständige Balance zwischen EBV-infizierten B-Zellen und zellulärer Im- munkontrolle besteht, findet man bei Immunsuppri- mierten eine gesteigerte Virusreplikation und eine höhe- re Zahl an latent EBV-infizierten B-Lymphozyten im peripheren Blut (1). In diesen latent infizierten B-Zellen wirkt EBV als kontinuierlicher Proliferationsreiz. Vira- le Proteinen wie das EBV-spezifische „latent membrane protein 1“ (LMP1), wirken dabei direkt auf zelluläre ÜBERSICHT
Pathogenese, Klinik, Diagnostik und Therapie transplantationsassoziierter lymphoproliferativer Erkrankungen
Ralf Trappe, Stephan Oertel, Hanno Riess
ZUSAMMENFASSUNG
Einleitung: Derzeit werden in Deutschland jährlich mehr als 4 000 solide Organtransplantationen (SOT) erfolgreich durchgeführt. Die 1-Jahres-Überlebensrate von Trans- plantatempfängern liegt bei bis zu 90 Prozent. Methoden:
Auswertung von Kasuistíken, Fallserien und kleineren Studien. Ergebnisse: Posttransplantationslymphoprolife- rative Erkrankungen (PTLD) gefährden zunehmend das Langzeitüberleben transplantierter Patienten. In Abhän- gigkeit des transplantierten Organs beträgt das Risiko, an einer PTLD zu erkranken, zwischen 0,5 und 20 Prozent.
Die PTLD weisen dabei eine spezifische Pathogenese, Pathohistologie und Prognose auf und stellen eine be- sondere Herausforderung bezüglich der therapeutischen Optionen dar. Diskussion: Der zunehmende Erkenntnis- gewinn in der Behandlung der PTLD, insbesondere der Einsatz von monoklonalen CD-20-Antikörpern in der Mo- notherapie, haben in den letzen Jahren zu neuen Thera- piestrategien mit reduzierter Toxizität und verbesserten Heilungsraten geführt. Dieser Artikel stellt die besonde- ren therapierelevanten Aspekte der Pathogenese und Risikofaktoren sowie die Besonderheiten der klinischen Manifestation, des Staging und der Behandlungsmoda- litäten der Erkrankung dar.
Dtsch Arztebl 2006; 103(48): A 3259–67.
Schlüsselwörter: Organtransplantation, posttrans- plantationslymphoproliferative Erkrankung, Lymphom, Epstein-Barr-Virus, Chemotherapie, Rituximab
SUMMARY
PATHOGENIC, CLINICAL, DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC ASPECTS OF POSTTRANSPLANT LYMPHOPROLIFERATIVE DISORDERS
Introduction: In Germany 4.000 solid organ transplants are currently performed annually, with one-year survival rates of up to 90 per cent. Methods: Analysis of case reports and series. Results: Post transplant lymphoproliferative disor- ders (PTLD) represent a serious threat to long term survival.
PTLD are among the most frequently identified malig- nancies following transplant, with an incidence of between 0.5 and 20 per cent, depending on the type of organ trans- planted. Over the last decade it has become evident that PTLD represents a distinct entity in terms of pathogenesis, presentation and management. Discussion: Growing expe- rience in the treatment of PTLD, especially using a CD-20- directed antibody as a single agent in first-line therapy, has resulted in individualized treatment strategies with acceptable toxicity and improved cure rates. This article discusses pathogenesis, risk factors, clinical presentation, diagnostic staging and treatment modalities.
Dtsch Arztebl 2006; 103(48): A 3259–67.
Key words: organ transplant, posttransplant lympho- proliferative disorder, lymphoma, transplant, Epstein-Barr virus, chemotherapy, rituximab
Klinik für Innere Medizin, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Campus Virchow-Klinikum (Dr. med. Trappe, Dr. med. Oertel, Prof.
Dr. med. Riess)
Mechanismen der Wachstumskontrolle und induzieren so eine Hyperproliferation (2).
Diese unvollständig kontrollierte, durch eine EBV- Infektion stimulierte B-Zell-Proliferation ist häufig Ausgangspunkt der PTLD. Während in der histologi- schen Subgruppe der so genannten „frühen Läsionen“
(circa fünf Prozent aller PTLD) (Tabelle 1) fast alle Zellen mit EBV infiziert sind und die Läsionen aus vielen unterschiedlichen B-Zell-Klonen bestehen, findet man bei den biologisch fortgeschritteneren poly- und monomorphen PTLD (etwa 15 bis 20 Prozent bezie- hungsweise > 60 Prozent aller PTLD) (Tabelle 1) häu- fig sowohl EBV-positive als auch EBV-negative B- Zellen nebeneinander. Polymorphe PTLD sind dabei überwiegend poly- oder oligoklonal, bei den mono- morphen PTLD ist die klonale Vielfalt jedoch durch stattgehabte Mutation und Selektion meist stark ein- geschränkt. Monomorphe PTLD sind daher häufig monoklonal und in bis zu 50 Prozent der Fälle auch EBV-negativ. EBV scheint deshalb vor allem in der frühen Phase in der PTLD-Entstehung ein notwendi- ger Faktor zu sein und nach Akkumulation beispiels- weise proliferationsfördernder und/oder Apoptose-
resistenz vermittelnder Mutationen für das zelluläre Wachstum und Überleben der Lymphomzellen ent- behrlich zu werden.
Bei etwa der Hälfte der EBV-naiven Transplantat- empfänger (circa 95 Prozent der erwachsenen Organ- empfänger sind bereits vor Transplantation serologisch EBV-positiv) kommt es durch die Transplantation zu einer symptomatischen EBV-Infektion, die ähnlich wie eine Mononukleose verläuft und die Frühform einer ma- nifesten PTLD darstellt. Die Unfähigkeit, unter immun- suppressiver Therapie eine komplette EBV-Immunität auszubilden, scheint hierfür der Grund zu sein. Die Transplantation eines (in aller Regel) EBV-positiven Spenderorgans in einen EBV-naiven Empfänger (D+R-) wird deshalb als Hochrisikokonstellation angesehen.
Ein weiterer Faktor, der die Inzidenz der PTLD maß- geblich beeinflusst, ist das transplantierte Organ. Insge- samt scheinen aber vor allem Intensität und Dauer der Immunsuppression von Bedeutung zu sein. Abstoß- ungskrisen mit der Notwendigkeit zur verstärkten Immun- suppression und hochdosierte Cyclosporin-A-haltige Protokolle stellen daher einen eigenständigen Risiko- faktor für die Entwicklung einer PTLD dar (e1, e2). Das Vereinfachtes Modell zur Pathogenese. In latent EBV-infizierten B-Zellen proliferieren B-Zellen aufgrund der Virusinfektion. Die infizierten B-Zellen unterliegen in der Regel jedoch einer intakten T-Zell-Überwachung, wodurch eine Balance zwischen latent EBV-infizierten B-Zel- len und EBV-spezifischen zytotoxischen T-Zellen aufrechterhalten wird. Durch die Immunsuppression nach Organtransplantation wird die EBV-spezifische T-Zell-Überwachung reduziert, wodurch der Pool an latent infizierten B-Zellen zunimmt und auch deren EBV-assoziierte Hyperproliferation als Frühformen einer PTLD ermöglicht wird. Diese Formen der PTLD gehen aus unterschiedlichen B-Zellen hervor und sind daher in der Regel polyklonal und polymorph. Durch Selektion, Umgebungseinflüsse und Mutationen entstehen in den Läsionen domi- nante, zunehmend stärker entartete, weiterhin häufig eng mit EBV assoziierte Subklone. Die hieraus entstehenden Läsionen sind entspre- chend oligoklonal, gegebenenfalls sind sie monomorph. Durch die Akkumulation von Mutationen in den Signaltransduktionswegen zellulä- rer Sicherungsprogramme, wie der Apoptose, entstehen hochmaligne monoklonale PTLD. In diesen Läsionen ist EBV für das Überleben der Zellklone kein essenzieller Faktor mehr.
GRAFIK
Lebenszeitrisiko, nach einer Lungen- oder Dünndarm- transplantation an einer PTLD zu erkranken, beträgt et- wa 10 bis 30 Prozent, nach Nieren-, Herz- oder Leber- transplantation ein bis maximal fünf Prozent (3).
Klassifikation und Stadieneinteilung
Wie sich aus der Pathogenese der Erkrankung ableiten lässt, stellen die PTLD ein biologisches Spektrum von so genannten frühen Läsionen, polymorphen B-Zell- Lymphoproliferationen bis zu monomorphen Lympho- men dar. Im Gegensatz zu den Verhältnissen bei klas- sischen Non-Hodgkin-Lymphomen zeigen die PTLD dabei eine enge EBV-Assoziation und sind zum Teil nicht monoklonal sondern oligo- oder sogar polyklonal.
Definierte molekulare Läsionen wie zytogenetische Translokationen oder Mutationen von Onkogenen und Tumorsuppressorgenen sind seltener und findet man vor allem bei monomorphen PTLD (e3, e4). In den meisten Fälle handelt es sich bei den PTLD um B-Zell-Lympho- me, in bis zu fünf Prozent um T-Zell-Lymphome und Hodgkin- oder Hodgkin-ähnliche Lymphome. Diese Be- sonderheiten der Erkrankung werden auch in der WHO- Klassifikation aufgegriffen und führen zu einer eigen- ständigen Klassifikation der PTLD (Tabelle 1) (4).
Die Stadieneinteilung der PTLD erfolgt analog der Ann-Arbor-Klassifikation für Non-Hodgkin-Lympho- me (Tabelle 2). Die meisten Patienten werden erst in ei- nem fortgeschrittenen Erkrankungsstadium (III/IV) dia- gnostiziert.
Prognosefaktoren
Prognostische Faktoren für Therapieansprechen und Überleben von Patienten mit PTLD wurden erstmals 2001 in einer retrospektiven Studie mit 61 Patienten untersucht. Der für übliche Non-Hodgkin-Lymphome
(NHL) bedeutsame „international prognostic index“
(IPI) ist bei PTLD-Patienten nur bedingt geeignet. Ne- gative Prognosefaktoren sind ein reduzierter Allge- meinzustand, eine ZNS-Beteiligung, das Fehlen einer EBV-Assoziation, eine genetisch monoklonale und so- mit fortgeschrittene Lymphoproliferation sowie eine T-Zell-PTLD (5). Auch Tsai et al. beschreiben negative Prognosefaktoren (6) und zählen hierzu ein hohes Pati- entenalter, eine erhöhte Aktivität der Lactat-Dehydroge- nase (LDH) im Serum, schwere Organdysfunktionen und eine B-Symptomatik (Fieber unklarer Genese > 38°C, Nachtschweiß, Gewichtsverlust von > 10 Prozent inner- halb von 6 Monaten). Der IPI umfasst von den genannten Prognosefaktoren nur die Aspekte Alter, Allgemeinzu- stand, Stadium der Erkrankung, LDH und extranodale Manifestationen und wird daher den Besonderheiten der PTLD vermutlich nicht vollständig gerecht.
Klinische Symptomatik
Die PTLD präsentieren sich sehr unterschiedlich und sind deshalb oft schwierig zu erkennen. Bei organ- transplantierten Kindern mit primärer EBV-Infektion ist eine Symptomatik ähnlich einer systemischen Mo- nonukleose mit B-Symptomatik und Lymphadenopa- thie, vor allem des Waldeyerschen Rachenrings und der zervikalen Lymphknoten, häufig. Bei erwachsenen Transplantatempfängern sind extranodale Manifesta- tionen in über 75 Prozent der Fälle charakteristisch (Tabelle 3). Häufig sind auch Zufallsbefunde während der Routineuntersuchungen in den Transplantations- ambulanzen bei sonst symptomlosen Patienten. Hier kann beispielsweise ein singulärer Rundherd im Rönt- gen-Thorax diagnostiziert werden (Abbildung). Diffe- renzialdiagnostisch schwierig zu beurteilen ist die PTLD, wenn sie als fulminante Erkrankung auftritt.
TABELLE 1
WHO-Klassifikation der PTLD*
Histologischer Subtyp Häufigkeit Primäre therapeutische
(Prozent) Option
Frühe Läsionen ca. 5 Reduktion der Immunsuppression
Plasmazellhyperplasie
infektiöse Mononukleose-ähnliche PTLD
Polymorphe PTLD ca. 15–20 Reduktion der Immunsuppression/
antivirale Therapie/CD-20-Anti- körper/Chemotherapie
Monomorphe B-Zell-PTLD > 60
(Klassifikation entsprechend der WHO- Klassifikation für B-Zell-Lymphome)
diffus großzelliges Lymphom (immunoblastisch, CD-20-Antikörper,
zentroblastisch, anaplastisch) Chemotherapie
Burkitt/Burkitt-ähnliches Lymphom Plasmazell-Myelom
Plasmozytom-ähnliches Lymphom
Monomorphe T-Zell-PTLD < 5
(Klassifikation entsprechend der WHO-
Klassifikation für T-Zell-Lymphome) ?
peripheres T-Zell-Lymphom, nicht weiter spezifiziert andere Typen
Hodgkin-Lymphom oder Hodgkin-ähnliche PTLD < 5 Chemotherapie
* Für die PTLD existiert innerhalb der WHO-Klassifikation eine eigenständige Klassifikation.
Aus: Trappe R et al.:
HIV-assoziierte Lymphome und Posttransplantations- Lymphome.
Der Onkologe 2006;
12(7) DOI 10.1007/
s00761-006-1057-Z, mit freundlicher Genehmigung:
Springer Verlag, Heidelberg
Diffuse Organinfiltrationen mit fulminantem Krank- heitsverlauf und Multiorganversagen sind schwierig von einer therapierefraktären Rejektionskrise oder ei- ner bakteriellen Sepsis zu unterscheiden. Häufig wird die Diagnose bei diesen Patienten daher erst autoptisch gestellt. Gerade bei fulminanten Krankheitsbildern von Organtransplantierten muss daher auch frühzeitig eine PTLD erwogen werden.
Das Auftreten der PTLD nach Organtransplantation zeigt zwei Häufigkeitsgipfel mit jeweils spezifischen Besonderheiten. So treten die PTLD einerseits gehäuft in den ersten zwölf Monaten nach der Transplantation auf (frühe PTLD). Dies betrifft etwa 50 Prozent der Pa- tienten. Die mediane Manifestationszeit beträgt sechs Monate nach Transplantation. Diese Lymphome zeigen eine enge EBV-Assoziation, manifestieren sich häufig extranodal, sind poly- oder monomorph und poly- oder monoklonal.
Ein zweiter Häufigkeitsgipfel erscheint fünf bis zehn Jahre nach der Transplantation. An der so genannten späten PTLD erkranken ebenfalls etwa 50 Prozent der Patienten. Diese Lymphome sind im Gegensatz zu erste- ren überwiegend EBV-negativ, manifestieren sich häu- fig (auch) nodal, zeigen eine Knochenmarksbeteiligung und sind monomorph und monoklonal (7, 5, 8). Aus die- sen Charakteristika leiten sich direkt klinische Konse- quenzen ab. So sind EBV-negative, monomorphe und insbesondere monoklonale Formen der PTLD häufig nicht erreichbar für Therapiestrategien, die auf eine Mo- dulation der Immunbalance zielen. Eine Reduktion der Immunsuppression, eine Anti-IL6-Therapie, der Einsatz EBV-spezifischer T-Zellen oder antivirale Therapien sind häufig ineffektiv. Im Gegensatz hierzu können bei
frühen PTLD insbesondere, falls es sich histologisch um so genannte frühe Läsionen handelt, gegebenenfalls ei- ne abwartende Strategie und eine alleinige Reduktion der immunsuppressiven Therapie favorisiert werden.
Diagnostik
Die Basis- und Ausbreitungsdiagnostik der PTLD um- fasst zu den von anderen Lymphomen bekannten Unter- suchungen zusätzliche, die die weitere Therapie bei PTLD maßgeblich beeinflussen (Tabelle 4). Unter der allgemeinen Basis- und Ausbreitungsdiagnostik verste- hen wir klinische Untersuchung, eine allgemeine Labor- diagnostik inklusive Blutsenkungsgeschwindigkeit, LDH, Harnsäure, Blutbild, Differenzialblutbild, Serum- elektrophorese und Immunfixation, schnittbildgebende Verfahren von Hals, Thorax und Abdomen, eine histo- pathologische Beurteilung einer Knochenmarkstanze sowie einer Probeexzision oder die Beurteilung eines exstirpierten Lymphknotens.
Histopathologische Spezialfärbungen und die direkte Detektion von EBV-DNA in Blut und Liquor dienen darüber hinaus dem Nachweis einer möglichen EBV- Assoziation der Erkrankung. Wegen ZNS-Beteiligun- gen bei bis zu zehn Prozent der Patienten sind ferner ent- sprechende bildgebende Verfahren (kraniales CT oder MRT) empfehlenswert. Aufgrund einer ebenfalls häufi- gen Beteiligung des Gastrointestinaltrakts bei PTLD in 20 bis 25 Prozent der Fälle ist eine Ösophagogastroduo- denoskopie und bei entsprechender Symptomatik auch eine Koloskopie, gegebenenfalls mit bioptischer Pro- benentnahme, regelhaft anzustreben. Die Ausbreitungs- diagnostik wird durch einen Dünndarmbefall durch PTLD-Lymphome erschwert. Die CT-Diagnostik und
* Die Stadieneinteilung der PTLD erfolgt ähnlich wie bei klassischen Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphomen nach der Ann-Arbor-Klassifikation, wobei zwischen einem primär nodalen Befall (im Gegensatz zu klassischen Lymphomen bei PTLD mit ca. 30 % eher selten) und primär extranodalen Befall (70 %) unterschieden wird.
Ferner wird dem angegebenen Stadium häufig ein Zusatz (A/B) beigefügt.
A kennzeichnet Patienten ohne Allgemeinerscheinungen, B solche mit nicht erklärtem Fieber > 38 °C, Nachtschweiß und/oder Gewichtsverlust von > 10 % innerhalb von 6 Monaten (B-Symptomatik).
Die PTLD präsentiert sich sehr unterschiedlich und ist nicht immer leicht zu erkennen. Bei erwachsenen Transplantatempfängern sind extranodale Manife- stationen in über 70 % der Fälle charakteristisch.
Häufig sind auch Zufallsbefunde während der Routineuntersuchungen in den Transplantations- ambulanzen bei sonst symptomlosen Patienten, z. B. mit einem singulären Rundherd im Röntgen- Thorax (Abbildung 1). Aus: Trappe R et al.:
HIV-assoziierte Lymphome und Posttransplantati- ons-Lymphome. Der Onkologe 2006; 12(7) DOI 10.1007/s00761-006-1057-Z, mit freundlicher Genehmigung: Springer Verlag, Heidelberg.
TABELLE 3
Extranodaler Befall bei PTLD (21–23)
Organ Häufigkeit
(Prozent) Gastrointestinaltrakt 20–25
Lunge 15–20
Leber 30–50
Niere 10–20
ZNS ca. 10
Transplantat 15–20
Haut Einzelfall-
berichte (24) TABELLE 2
Ann-Arbor-Klassifikation*
Stadium Primär nodale Manifestation (30 %) Primär extranodale Manifestation (70 %) I Befall einer Lymphknotenregion Befall eines extralymphatischen Organs (IE) II1 Befall von zwei benachbarten Lymphknoten- Befall eines extralymphatischen Organs ein-
regionen auf einer Seite des Zwerchfells (II1) schließlich der regionalen Lymphknoten oder oder Befall einer Lymphknotenregion mit eines weiteren extralymphatischen Organs lokalisiertem Übergang auf ein Organ (II1E) auf einer Seite des Zwerchfells (II1E) II2 Befall von zwei nicht benachbarten oder mehr Befall eines extralymphatischen Organs,
als zwei benachbarten Lymphknotenregionen Lymphknotenbefall, der überregionalen auf einer Seite des Zwerchfells (II2) ein- Lymphknoten hinausgeht und auch einen schließlich eines lokalisierten Befalls eines weiteren lokalisierten Organbefall ein- extralymphatischen Organs (II2E) schließen kann (II2E)
III Befall von Lymphknotenregionen auf bei- Befall eines extralymphatischen Organs und den Seiten des Zwerchfells (III) einschließ- Lymphknotenbefall auf beiden Seiten des lich eines lokalisierten Befalls eines extra- Zwerchfells einschließlich eines weiteren lymphatischen Organs (IIIE) oder der Milz lokalisierten Befalls eines extralymphatischen (IIIS) oder von beidem (IIISE) Organs (IIIE) oder der Milz (IIIS) oder von beidem
(IIISE)
IV Lymphknotenbefall mit diffusem oder disse- Diffuser oder disseminierter Organbefall miniertem Befall extralymphatischer Organe mit oder ohne Lymphknotenbefall
ergab eine Ansprechrate von 60 Prozent. Abstoßungs- krisen waren selten (6). Diese Ansprechraten erschei- nen, gemessen an den eigenen klinischen Erfahrungen, ungewöhnlich hoch und könnten durch deutlich selek- tionierte Patientenkollektive erklärt werden. So betrug der von Tsai et al. behandelte Anteil an Patienten mit po- lymorpher PTLD mehr als 60 Prozent. Eine Reduktion der Immunsuppression ist bei frühen Formen der PTLD und polymorpher PTLD besonders viel versprechend.
Bei den bei Erwachsenen viel häufiger vorkommenden monomorphen Formen der PTLD ist hingegen ein rele- vantes klinisches Ansprechen nur in etwa zehn Prozent der Fälle zu erwarten (Evidenzgrad III/IV).
Chirurgie/Strahlentherapie
Wie durch verschiedene Einzelfallberichte und kleinere Patientenserien belegt, kann auch die Bestrahlung oder die chirurgische Exstirpation singulärer Läsionen – zu- sätzlich zur Reduktion der Immunsuppression – im Ein- zelfall eine kurative therapeutische Maßnahme bedeu- ten (Evidenzgrad III) (10, 11, 6).
Antivirale Therapie
Eine antivirale Therapie eignet sich ebenfalls in Einzel- fällen, um eine komplette und anhaltende Remission der PTLD zu erreichen. Grundsätzlich muss vor einer anti- viralen, medikamentösen Behandlung der Pathologe die EBV-Assoziation bestätigen. Eine erhöhte EBV-Last im peripheren Blut ist nicht beweisend für eine EBV-Asso- ziation (12). Empfehlenswerte Virustatika sind Foscar- net oder Cidofovir, weil latent EBV-infizierte B-Lym- phozyten, wie sie bei der PTLD vorliegen, keine virale Thymidinkinase exprimieren. Ganciclovir ist nach In- duktion der viralen Thymidinkinase durch Arginin-Bu- tyrat wirksam (Evidenzgrad III) (13, 14).
Immuntherapeutische Ansätze und adoptiver Immuntransfer Frühere immuntherapeutische Ansätze mit Interferon- αwerden wegen des hohen Risikos der akuten Trans- plantatabstoßung (15), unsicherer Wirksamkeit und hoher Toxizität nicht mehr empfohlen. Der erstmalige Einsatz von Interleukin 6 in einer Beobachtungsstudie die Darmsonographie sind hier als Alternative zur Pan-
endoskopie hilfreich.
Wichtige anamnestische beziehungsweise apparativ und/oder laborchemisch zu evaluierende Daten für die Behandlung der PTLD sind Art und Zahl zurückliegen- der Rejektionskrisen, durchgemachte Infektionen und Komplikationen nach Transplantation sowie die aktuel- le Intensität der Immunsuppression, die aktuelle Trans- plantatfunktion und die aktuelle Leber- und Nierenfunk- tion nach möglicherweise langjähriger Immunsuppres- sion.
Studienlage zur Therapie
Aufgrund der begrenzten Fallzahlen in den einzelnen Ländern und der Heterogenität der Erkrankung basie- ren die Therapieerfahrungen in der Behandlung der PTLD für die meisten angewandten Behandlungs- schemata auf Einzelfallberichten, Fallserien und klei- neren, zumeist retrospektiven Studien. Lediglich für die Behandlung mit dem CD20-Antikörper Rituximab liegen Erfahrungen aufgrund prospektiver, interven- tioneller Phase-2-Studien vor. In vielen Studien zur Behandlung der PTLD werden zudem unterschiedli- che Therapieoptionen (wie Reduktion der Immunsup- pression, antivirale Therapie, monoklonale Antikör- per, Chemotherapie) miteinander kombiniert, was die Beurteilung einzelner Therapieelemente erschwert.
Bisher konnte sich daher keine allgemein akzeptierte Behandlungsstrategie der PTLD etablieren. Es sind jedoch unterschiedliche Therapieoptionen verfügbar (Tabelle Internet), die im Folgenden näher dargestellt werden.
Reduktion der Immunsuppression
Die Reduktion der Immunsuppression kann in einzel- nen Fällen die Lymphoproliferationen dauerhaft been- den, vor allem bei Kindern mit polymorphen Lympho- proliferationen nach primärer EBV-Infektion. In der er- sten retrospektiven Analyse dieser Therapieoption spra- chen alle 17 so behandelten Patienten auf die Therapie an, jedoch verloren alle nachfolgend ihr Transplantat (9). Eine weitere retrospektive Studie mit 30 Patienten
Abbildung:Extranodale PTLD-Manifestationen. a) Isolierte pulmonale PTLD-Manifestation eines 18-jährigen, nierentransplantierten Patienten; b) hepatische PTLD- Manifestationen bei einer 18-jährigen Patientin nach Nierentransplantation; c) intestinaler PTLD-Befall (Magen) bei einem 35-jährigen Patienten 8 Jahre nach kombi- nierter Nieren-Pankreas-Transplantation.
a b c
mit zwölf Patienten mit PTLD führte zu fünf komplet- ten und drei partiellen Remissionen, war jedoch auf Patienten mit polymorpher PTLD beschränkt (16) (Evidenzgrad III).
Die Datenlage zur adoptiven Immuntherapie mit vi- russpezifischen T-Lymphozyten ist ebenfalls noch sehr begrenzt. Hierbei wird versucht, die durch die Immun- suppression reduzierte EBV-spezifische Viruskontrolle durch Infusion spezifischer zytotoxischer T-Zellen (CTL) wieder herzustellen (adoptiver Immuntransfer).
In einer ersten prospektiven Studie setzte man autologe EBV-spezifische CTL als konsolidierendes Therapieele- ment nach vorangegangener Immuno-Chemotherapie und nach chirurgischer Resektion ein. Bei der konsoli- dierenden Therapie sollen die nach einer vorangegange- nen Therapie im Körper verbliebenen, aber mit konven- tionellen Methoden nicht mehr nachweisbaren Tumor- zellen (minimale Resterkrankung) eliminiert und auf diese Weise die Rezidivrate gesenkt werden. Fünf pädia- trische Patienten nach einer Nierentransplantation wur- den auf diese Weise behandelt. Alle Patienten erreichten eine stabile komplette Remission. Die Nachbeobach- tungszeit betrug 31 Monate (17). EBV-spezifische zyto- toxische T-Lymphozyten sind somit für die Prophylaxe der PTLD und die Behandlung der minimalen Rester- krankung bedeutsam. Allerdings ist dieses Therapieregi- me nicht kurzfristig verfügbar und technisch aufwendig.
Monoklonale B-Zell-Antikörper
Die gute Verträglichkeit und die hohen Ansprechraten machen monoklonale B-Zell-Antikörper zum wesentli- chen Baustein der PTLD-Therapie (Evidenzgrad IIb).
Es gibt zwei größere, unabhängige, multizentrische, prospektive Phase-2-Therapiestudien zur Rituximab- Monotherapie, wobei vier Gaben im wöchentlichen Ab- stand in einer Dosis von 375 mg/m² appliziert wurden.
Die Therapiestudie der deutschen PTLD-Studiengruppe
(17 Patienten) ergab bei einer mittleren Nachbeobach- tungszeit von 24,2 Monaten eine Rate von 52 Prozent kompletten Remissionen (9 von 17 Patienten). Partielle Remissionen wurden in einem, geringe Remissionen bei zwei Patienten dokumentiert. Drei Patienten hatten eine stabile, ein Patient eine progrediente Erkrankung. Das mittlere ereignisfreie Überleben nach Erreichen einer kompletten Remission betrug 17,8 Monate (18). Die französische PTLD-Studiengruppe hatte bei 43 Patien- ten eine Ansprechrate von 44,2 Prozent und 27,9 Pro- zent komplette Remissionen erzielt. (19).
Chemotherapie
Etwa die Hälfte der PTLD-Patienten befindet sich be- reits bei der Diagnose in einem fortgeschrittenen Stadi- um, das sich histologisch häufig als ein diffus großzelli- ges B-Zell-Lymphom (DLBCL) darstellt (20). Deshalb müssen primär chemotherapeutische (oder immunthera- peutische) Optionen in Betracht gezogen werden. Im Vergleich zu üblichen NHL ist die deutlich höhere che- motherapieassoziierte Toxizität, insbesondere die Hä- matotoxizität mit infektiösen Komplikationen als Folge der oft langjährigen Immunsuppression, ein therapeuti- sches Problem. Hinzu kommt die per se reduzierte Im- munkompetenz gegen bakterielle und virale Erreger (Evidenzgrad III).
Eine Kombinationspolychemotherapie aus Cyclo- phosphamid, Vincristin, Doxorubicin und Prednison in einem dreiwöchigen Rhythmus (CHOP-21) wird als primäres Therapieregime vorwiegend eingesetzt und zeigt gute Ansprechraten bei jedoch im Vergleich zur Normalbevölkerung ungewöhnlich hohen Toxizität. In der derzeit größten retrospektiven Studie zur Therapie der PTLD mit CHOP wurden 25 Patienten behandelt (Choquet S, Leblond V, Jaeger U et al.: Efficacy of CHOP regimen as first line therapy in posttransplantation lymphoproliferative disorders [ PTLD]. A retrospective TABELLE 4
Spezielle Untersuchungen im Rahmen der Diagnostik bei PTLD
Anamnese/Untersuchungen Diagnostische Aussage Transplantationsspezifische Aktuelle Immunsuppression und Anzahl Abschätzung des Risikoprofils Anamnese der bisherigen Rejektionsbehandlungen und der therapeutischen
Ist es unter Immunsuppression bisher zu Optionen infektiösen Komplikationen gekommen?
Wenn ja, zu welchen?
Organfunktion des Transplantats
Medikamentenspezifische Leberfunktion Abschätzung des Risikoprofils
Nebenwirkungen der Nierenfunktion und der therapeutischen
Immunsuppressiva Hämatotoxizität Optionen
Immunologischer und Zellulärer Immunstatus Zahl der CD4-Lymphozyten?
virologischer Status Cytomegalievirus (CMV)-Antigen und Intensität der Immun- Antikörper-Nachweis, CMV-PCR im Blut suppression?
qEBV-PCR im Blut
Spezielle Staging- cCT und Liquorpunktion (inkl. qEBV-PCR) ZNS-Befall?
Untersuchungen Ösophagogastroduodenoskopie Intestinaler Befall?
Darmsonographie
Gewebeentnahme (PE) Immunhistochemie auf LMP-1, EBNA-2, EBV-Assoziation?
EBER-Transkripte u. a. EBV-DNA-Nachweis Zuzüglich zu der bei Non-Hodgkin-Lymphomen
bekannten Basis- und Ausbreitungsdiagnostik werden die genannten Untersuchungen empfohlen. Begriffserläuterungen: Zellulärer Immunstatus: Zahl und relatives Verhältnis der B- und T-Zell-Subpopulationen im peripheren Blut (z. B. CD19-positive B-Zellen, CD4-positive T-Zellen, CD8-positive T-Zellen);
qEBV-PCR, quantitative EBV-PCR;
PCR, Polymerase-Kettenreaktion;
CMV-Nachweis: die Reaktivierung einer CMV-In- fektion unter Therapie stellt eine schwerwiegende Therapiekomplikation dar;
cCT, zerebrale Computertomographie;
LMP-1 und EBNA-2 sind EBV-spezifische Proteine, EBER-Transkripte sind EBV-spezifische RNA-Transkripte. Beide werden zum in direkten diagnostischen Nachweis der EBV-Infekti- on von Lymphomzellen bei PTLD genutzt.
Aus: Trappe R et al.: HIV-assoziierte Lymphome und Posttransplantations-Lymphome.
Der Onkologe 2006; 12(7) DOI 10.1007/s00761- 006-1057-Z, mit freundlicher Genehmigung:
Springer Verlag, Heidelberg
study on 25 cases. Blood 2003; 11: abstract #3897.).
Man konnte eine Ansprechrate von 64 Prozent erzielen mit zwölf kompletten und vier partiellen Remission.
Das mediane Gesamtüberleben betrug ein Jahr, das me- diane krankheitsfreie Überleben nach Erreichen einer Vollremission circa vier Jahre. Acht der 25 Patienten starben an chemotherapieassoziierten infektiösen Kom- plikationen (32 Prozent). Ein Patient verstarb an toxi- schem Leberversagen. Eine prophylaktische Antibiose sowie der Einsatz von Granulozyten-Kolonie-stimulie- renden-Faktoren (GCSF) erscheinen daher auch bei ei- nem dreiwöchig CHOP-Regime bei PTLD-Patienten obligat. Die Chemotherapiedosen müssen streng an die Organfunktionen angepasst werden.
Aktuelle Therapiestudien
Die europäischen PTLD-Studiengruppen führen derzeit eine multizentrische offene Phase-2-Therapieoptimie- rungsstudie durch, um die Sicherheit und Effizienz einer sequenziellen Therapie aus CD20-Antikörper (Rituxi- mab) gefolgt von einer CHOP-basierten Chemotherapie für Patienten mit CD20-positiver PTLD zu ermitteln (PTLD-1-Studie). Diese Untersuchung verbindet somit zwei hoch wirksame Behandlungsoptionen in der primären Therapie. Derzeit liegen die Daten der ersten Zwischenauswertung nach Einschluss von 29 Patienten vor. Hiernach beträgt die Ansprechrate auf die Therapie 83 Prozent, die Rate kompletter Remissionen 62 Pro- zent. Drei von 25 auswertbaren Patienten starben früh- zeitig an therapieassoziierten Komplikationen (12 Pro- zent) (8).
Interessenkonflikt
Dr. Trappe erhält Vortragshonorare von Hoffman LaRoche, dem Hersteller von Rituximab. Dr. Oertel ist Angestellter bei Hoffmann LaRoche. Prof. Riess erklärt, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Commit- tee of Medical Journal Editors besteht.
Manuskriptdaten
eingereicht: 15. 9. 2005, revidierte Fassung angenommen: 21. 4. 2006.
LITERATUR
1. Babcock GJ, Decker LL, Freeman RB et al.: Epstein-barr virus- infected resting memory B cells, not proliferating lymphoblasts, accumulate in the peripheral blood of immunosuppressed patients.
J Exp Med 1999; 4: 567–76.
2. Liebowitz D: Epstein-Barr virus and a cellular signaling pathway in lymphomas from immunosuppressed patients. N Engl J Med 1998;
20: 1413–21.
3. Bakker NA, van Imhoff GW, Verschuuren EA et al.: Early onset post- transplant lymphoproliferative disease is associated with allograft lo- calization. Clin Transplant 2005; 3: 327–34.
4. Harris NL, Ferry JA, Swerdlow SH: Posttransplant lymphoproliferative disorders: summary of Society for Hematopathology Workshop. Se- min Diagn Pathol 1997; 1: 8–14.
5. Leblond V, Dhedin N, Mamzer Bruneel MF et al.: Identification of prognostic factors in 61 patients with posttransplantation lympho- proliferative disorders. J Clin Oncol 2001; 3: 772–8.
6. Tsai DE, Hardy CL, Tomaszewski JE et al.: Reduction in immunosup- pression as initial therapy for posttransplant lymphoproliferative dis- order: analysis of prognostic variables and long-term follow-up of 42 adult patients. Transplantation 2001; 8: 1076–88.
7. Leblond V, Davi F, Charlotte et al.: Posttransplant lymphoproliferative disorders not associated with Epstein-Barr virus: a distinct entity? J Clin Oncol 1998; 6: 2052–9.
8. Trappe R, Oertel SH, Choquet S et al.: Sequential treatment with the anti-CD 20 antibody rituximab and CHOP+GCSF chemotherapy in patients with post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD):
First results of a multicenter phase II study. Blood 2005; 11: 274a.
9. Starzl TE, Nalesnik MA, Porter KA et al.: Reversibility of lymphomas and lymphoproliferative lesions developing under cyclosporin-steroid therapy. Lancet 1984; 8377: 583–7.
10. Allen U, Hebert D, Moore D et al.: Epstein-Barr virus-related post- transplant lymphoproliferative disease in solid organ transplant reci- pients, 1988–97: a Canadian multi-centre experience. Pediatr Transplant 2001; 3: 198–203.
11. Swinnen LJ: Diagnosis and treatment of transplant-related lympho- ma. Ann Oncol 2000; 11 Suppl 1: 45–8.
12. Oertel S, Trappe RU, Zeiderl K et al.: Epstein-Barr virus DNA in blood samples of adults with post-transplant lymphoproliferative disease does not correlate with clinical course. Ann Hematol 2006; 85:
478–84.
13. Mentzer SJ, Perrine SP, Faller DV: Epstein-Barr virus post-transplant lymphoproliferative disease and virus-specific therapy: pharmacolo- gical re-activation of viral target genes with arginine butyrate. Trans- pl Infect Dis 2001; 3: 177–85.
14. Oertel SH, Anagnostopoulos I, Hummel MW et al.: Identification of early antigen BZLF1/ZEBRA protein of Epstein-Barr virus can predict the effectiveness of antiviral treatment in patients with post-trans- plant lymphoproliferative disease. Br J Haematol 2002; 4: 1120–3.
15. Davis CL, Wood BL, Sabath DE et al.: Interferon-alpha treatment of posttransplant lymphoproliferative disorder in recipients of solid or- gan transplants. Transplantation 1998; 12: 1770–9.
16. Haddad E, Paczesny S, Leblond V et al.: Treatment of B-lymphoproli- ferative disorder with a monoclonal anti-interleukin-6 antibody in 12 patients: a multicenter phase 1-2 clinical trial. Blood 2001; 6:
1590–7.
17. Comoli P, Maccario R, Locatelli F et al.: Treatment of EBV-related post-renal transplant lymphoproliferative disease with a tailored re- gimen including EBV-specific T cells. Am J Transplant 2005; 6:
1415–22.
18. Oertel SH, Verschuuren E, Reinke P et al.: Effect of anti-CD 20 anti- body rituximab in patients with post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD). Am J Transplant 2005; 12: 2901–6.
19. Choquet S, Leblond V, Herbrecht R et al.: Efficacy and safety of ritu- ximab in B-cell post-transplant lymphoproliferative disorders: results of a prospective multicentre phase II study. Blood 2006; 107:
3053–7.
20. Suryanarayan K, Natkunam Y, Berry G et al.: Modified cyclophospha- mide, hydroxydaunorubicin, vincristine, and prednisone therapy for posttransplantation lymphoproliferative disease in pediatric patients undergoing solid organ transplantation. J Pediatr Hematol Oncol 2001; 7: 452–55.
21. Caillard S, Lachat V, Moulin B: Posttransplant lymphoproliferative disorders in renal allograft recipients: report of 53 cases of a French multicenter study. PTLD French Working Group. Transpl Int 2000;
13 Suppl 1: 388–93.
22. Pickhardt PJ and Siegel MJ: Posttransplantation lymphoproliferative disorder of the abdomen: CT evaluation in 51 patients. Radiology 1999; 1: 73–8.
23. Wu L, Rappaport DC, Hanbidge A et al.: Lymphoproliferative disor- ders after liver transplantation: imaging features. Abdom Imaging 2001; 2: 200–206.
24. Beynet DP, Wee SA, Horwitz SS et al.: Clinical and pathological fea- tures of posttransplantation lymphoproliferative disorders presenting with skin involvement in 4 patients. Arch Dermatol 2004; 9:
1140–6.
Anschrift für die Verfasser Dr. med. Ralf Ulrich Trappe
Klinik für Innere Medizin mit Schwerpunkt Hämatologie und Onkologie
Charité, Campus Virchow-Klinikum Augustenburger Platz 1, 13353 Berlin E-Mail: ralf.trappe@charite.de
LITERATUR INTERNET
e1. Birkeland SA, Andersen HK, Hamilton-Dutoit SJ: Preventing acute rejection, Epstein-Barr virus infection, and posttransplant lympho- proliferative disorders after kidney transplantation: use of aciclovir and mycophenolate mofetil in a steroid-free immunosuppressive protocol. Transplantation 1999; 9: 1209–14.
e2. Gao SZ, Chaparro SV, Perlroth M et al.: Post-transplantation lymphoproliferative disease in heart and heart-lung transplant reci- pients: 30-year experience at Stanford University. J Heart Lung Transplant 2003; 5: 505–14.
e3. Cesarman E, Chadburn A, Liu YF et al.: BCL-6 gene mutations in posttransplantation lymphoproliferative disorders predict response to therapy and clinical outcome. Blood 1998; 7: 2294–302.
e4. Knowles DM, Cesarman E, Chadburn A et al.: Correlative morpholo- gic and molecular genetic analysis demonstrates three distinct ca- tegories of posttransplantation lymphoproliferative disorders. Blood 1995; 2: 552–65.
ÜBERSICHT
Pathogenese, Klinik, Diagnostik und Therapie transplantationsassoziierter lymphoproliferativer Erkrankungen
Ralf Trappe, Stephan Oertel, Hanno Riess
