A
lpha-1-Antitrypsin ist ein 52- kDa-Molekül, das hauptsächlich in den Hepatozyten produziert und in den Blutkreislauf ausgeschüttet wird. Normalerweise beträgt die tägli- che Syntheserate circa 34 mg/kg und führt zu einer Serumkonzentration von 150–300 mg/dL. Alpha-1-Anti- trypsin (Synonym: Alpha-1-Proteina- sen-Inhibitor) ist in allen Körperge- weben nachweisbar, scheint aber in er- ster Linie in der Lunge physiologisch bedeutsam zu sein. Aufgrund der großen Kontaktfläche der Lunge mit der Atmungsluft findet in diesem Or- gan ständig eine Vielzahl von zel- lulären Abwehrvorgängen statt. Vor allem aus neutrophilen Granulozyten werden dabei hochaktive Proteasen in das umgebende Lungengewebe freige- setzt.Eine der wichtigsten Proteasen ist die neutrophile Elastase, die mit ho- her Aktivität das Organ Lunge im Sin- ne einer „Selbstandauung“ zerstören kann. Beim Gesunden ist das fragile Alveolargewebe durch mehrere Anti- proteasen geschützt. Diese Schutzen- zyme liegen im Überschuss vor und verursachen eine irreversible Inakti- vierung vor allem der neutrophilen Elastase.
Alpha-1-Antitrypsin ist quantitativ und auch hinsichtlich der Bindungsaf- finität zur neutrophilen Elastase die wichtigste Antiprotease. Demzufolge ist die Balance zwischen Proteasen und Antiproteasen in der Lunge von Patienten mit Alpha-1-Antitrypsin- Mangel zur Proteasenseite verscho- ben. Dieses Ungleichgewicht hat ei- nen langsam progredienten Verlust an Struktur- und Funktionsproteinen zur Folge (Grafik 1) (1–3).
Die Prävalenz des homozygoten Al- pha-1-Antitrypsin-Mangels wird in der europäischen Bevölkerung auf 0,01 bis 0,02 Prozent geschätzt. In Deutsch-
land beträgt die Zahl der homozygot Betroffenen etwa 12 000, davon ist schätzungsweise ein Drittel manifest er- krankt. Der Großteil aller Alpha-1-An- titrypsin-Mangelträger ist heute nicht identifiziert oder wird unter anderen Diagnosen, wie zum Beispiel Asthma bronchiale oder chronische obstruktive Lungenerkrankung (COPD) geführt (4, 5). Die mittlere Lebenserwartung von homozygoten Mangelträgern liegt derzeit bei Rauchern zwischen 48 und 52 Jahren, und bei Nichtrauchern zwi- schen 60 und 68 Jahren (6).
Genetik und Krankheitsverlauf
Der Alpha-1-Antitrypsin-Mangel ist eine autosomal rezessiv vererbbare Erkrankung, das heißt, die geerbten Allele von beiden Elternteilen müssen einen Defekt aufweisen, damit das Krankheitsbild erkennbar wird. Die gesunden Phänotypen werden mit den Buchstaben M (M1 bis M6) gekenn-
Alpha-1-Antitrypsin-
Mangel – eine versteckte Ursache der COPD
Überblick über Pathogenese, Diagnostik, Klinik und Therapie
Zusammenfassung
Der Alpha-1-Antitrypsin-Mangel beruht auf ei- ner häufigen, genetisch bedingten Störung.
Die Erkrankung manifestiert sich an der Lunge in Form einer chronisch obstruktiven Bronchitis mit Lungenemphysem (COPD) sowie an der Le- ber als eine chronische Hepatitis mit Übergang zur Leberzirrhose. Die Diagnose ist durch die Bestimmung der Alpha-1-Antitrypsin-Konzen- tration im Serum zu stellen. Alle Patienten mit chronischen Atemwegserkrankungen sollten einmal im Leben auf einen Alpha-1-Antitryp- sin-Mangel getestet werden. Die Therapie- optionen der Lungenbeteiligung bestehen aus antiobstruktiven und antiinflammatorischen Maßnahmen. Das therapeutische Spektrum wird durch die Substitutionstherapie erwei-
tert. Behandlungsziel ist eine Verlangsamung der raschen Abnahme der pulmonalen Lei- stungsfähigkeit.
Schlüsselwörter: Alpha-1-Antitrypsin-Mangel, Lungenemphysem, Leberzirrhose, neonatales hepatisches Syndrom
Summary
Alpha-1 antitrypsin deficiency – a rare cause for COPD
Alpha-1 antitrypsin deficiency is a wide- spread genetic disorder. It typically affects the lungs, resulting in chronic obstructive pulmonary disease (COPD), and/or the liver,
where it causes chronic hepatitis and liver cirrhosis. The diagnosis can be established by measuring the serum alpha-1 antitrypsin concentration. All patients with chronic pul- monary diseases should be tested for alpha-1 antitrypsin deficiency once in their live.
Treatment of the pulmonary manifestations comprises anti-obstructive and anti-inflamma- tory drugs, as for COPD of other aetiolo- gies. Additionally, substitution with human alpha-1 antitrypsin can be considered. All treat- ment is aimed at preventing the otherwise rapid decline of lung function and exercise capacity.
Key words: alpha-1 antitrypsin deficiency, em- physema, liver cirrhosis, neonatal hepatic syn- drome
1III. Medizinische Klinik, Schwerpunkt Pneumologie (Lei- ter: Prof. Dr. med. Roland Buhl), Klinikum der Johannes Gutenberg-Universität, Mainz
2Abteilung Pneumologie (Direktor: Prof. Dr. med. Tobias Welte), Medizinische Hochschule Hannover
Alexander Biedermann1 Thomas Köhnlein2
zeichnet. Gebräuchlich ist die Kurz- formel PI*MM, die zwei M-Allele als genetischen Code für den Proteinasen- inhibitor (PI) beschreibt.
Mutationen im genetischen Code für Alpha-1-Antitrypsin bewirken ei- ne verminderte und/oder fehlerhafte Synthese und Freisetzung von Alpha- 1-Antitrypsin-Molekülen (Grafik 2).
Der häufigste Defekttyp ist der homo- zygote Z-Phänotyp (PI*ZZ). Dieser geht mit einer erheblich verringerten Serumkonzentration an Alpha-1-An- titrypsin einher, meist sind nur circa 20 bis 50 mg/dL nachweisbar. Dadurch ist die antiproteolytische Kapazität hoch- gradig herabgesetzt.
Neben den homozygoten gibt es auch heterozygote Varianten, zum Beispiel PI*MZ und PI*SZ. Träger von heterozygoten Gen-Varianten ha- ben meistens eine normale Alpha-1- Serumkonzentration und nur in Aus- nahmefällen pulmonale oder hepati- sche Manifestationen (7).
Man geht heute davon aus, dass ein dauerhafter Abfall der Serumkonzen- tration unter 35 Prozent des mittleren Normalwertes, also unter 80 mg/dL, schwere Lungenschäden in Form von chronisch obstruktiver Bronchitis und Lungenemphysem (COPD) verur- sacht. Erste pulmonale Symptome, al- so Husten, Auswurf, Dyspnoe unter Belastung und später auch in Ruhe, treten typischerweise zwischen dem 30. und 40. Lebensjahr auf. Bis zu 20 Prozent der Patienten entwickeln zu- sätzlich eine bronchiale Hyperreakti- vität. Das Krankheitsbild ist progre- dient und endet in einer respiratori- schen Insuffizienz mit ausgeprägtem, basal betontem Lungenemphysem (Abbildung) (8).
Die Entstehung von Leberschäden ist weniger gut aufgeklärt als die Pa- thogenese der Lungenerkrankung. Ei- ne Lebererkrankung wird nur bei ei- ner kleinen Zahl von Patienten mit homozygotem Alpha-1-Antitrypsin- Mangel vom Typ PI*ZZ beobachtet.
Das gleichzeitige Auftreten von Lun- gen- und Leberschäden im selben In- dividuum wurde bisher nur sehr selten beobachtet (9).
Im Neugeborenenalter entwickelt sich bei einem kleinen Teil der Alpha- 1-Antitrypsin-defizienten Patienten Schematische Darstellung der
Proteasen und Antiproteasen in der Lunge beim Gesunden (rechts) und bei Patienten mit Alpha-1- Antitrypsin-Mangel (links) Grafik 1
Synthese und Freisetzung von Alpha-1-Antitrypsin. Mutationen beziehungsweise Synthesestörun- gen können auf der genetischen Ebene und/oder während der Proteinsynthese auftreten. Modifi- ziert nach (21).
Grafik 2
ein neonatales hepatisches Syndrom mit Ikterus, der meist nach wenigen Wochen spontan rückläufig ist. Diese Manifestationen sind nicht zwangsläu- fig mit einer Lebererkrankung in spä- teren Lebensjahren verbunden.
Ab dem Kindes- beziehungsweise Jugendalter können die Symptome ei- ner Hepatitis oder einer Leberzirrho- se auftreten. Die abnorm synthetisier- ten Alpha-1-Antitrypsin-Moleküle der Phänotypen PI*ZZ und einiger sehr seltener M-Varianten (PI*MMalton oder PI*MDuarte) haben die Eigen- schaft, durch Polymerisation riesige Molekülverbände zu bilden.
Diese Prozesse finden kurze Zeit nach der Synthese noch innerhalb der Leberzelle statt. Histologisch kann ei- ne Akkumulation von Alpha-1-Anti- trypsin im rauhen endoplasmatischen Retikulum beobachtet werden. Die gebildeten Molekülkomplexe sind für die Hepatozyten nicht mehr expor- tierbar und führen längerfristig zur Zellschädigung und über eine Fibrose zur Leberzirrhose (10). Bei Alpha-1- Antitrypsinmangel-bedingter Leber- zirrhose ist die Inzidenz eines pri- mären Leberzellkarzinoms deutlich erhöht (11).
Diagnostik
Der Alpha-1-Antitrypsin-Mangel zählt innerhalb von Atemwegserkrankun- gen zu den häufig erst spät oder gar nicht erkannten Krankheitsursachen.
Der Verdacht auf das Bestehen der Er- krankung ist durch die Bestimmung der Serum-Alpha-1-Antitrypsin-Kon- zentration zu bestätigen oder zu wider- legen.
Allerdings ist Alpha-1-Antitrypsin ein Akute-Phase-Protein, dessen Syn- these beispielsweise bei einem Infekt gesteigert wird. In dieser Situation kann bei einem Mangelträger eine deutlich höhere Alpha-1-Antitrypsin- Serumkonzentration gemessen wer- den, als im infektfreien Intervall. Dar- aus folgt die Empfehlung, zeitgleich zur Alpha-1-Antitrypsin-Bestimmung das C-reaktive Protein (CrP) zu mes- sen, um die genannte Situation mit pseudonormalem Alpha-1-Antitryp- sin-Spiegel ausschließen zu können.
Gegenüber der Absolutwertbestim- mung im Serum ist das Abschätzen des Alpha-1-Antitrypsin-Gehalts aus der Serumelektrophorese („alpha-1 Zacke“) wesentlich unsicherer. Die Sensitivi- tät der Serumelektrophorese scheint stark zu variieren. Deshalb wird nur die Serumkonzentration als Basis für die Diagnosestellung empfohlen (12).
Bei einer verminderten Konzentra- tion kann in einem zweiten Schritt ei- ne Phänotypisierung des Alpha-1-An- titrypsins erfolgen. Die zusätzliche Be- stimmung des Genotyps bringt für die klinische Routine keine weiteren In- formationen.
Zumindest die Serumkonzentrati- onsbestimmung wird von den meisten Laboratorien für Klinische Chemie angeboten. Vor wenigen Jahren wurde in den USA mit dem Projekt „dried blood spot“ eine außergewöhnlich kostengünstige Quantifizierungsmög- lichkeit des Alpha-1-Antitrypsins ein- geführt. Am Deutschen Alpha-1-Anti- trypsin-Zentrum an der Philipps-Uni- versität Marburg besteht die Möglich- keit, durch Einsendung eines so ge- nannten „Alpha-1-kit“ den Phänotyp beziehungsweise den Genotyp im Rahmen eines Pilotprojekts kostenlos bestimmen zu lassen (Kasten 1). Al- pha-1-kits sind spezielle Filterpapier- streifen, auf die wenige Bluttropfen ei- nes Probanden aufgebracht werden.
Ähnlich wie beim Neugeborenen- Screening kann daraus die genannte Diagnostik erfolgen. Die Blutproben können für die Serumkonzentrations-
bestimmung mehrere Tage, für die Phänotyp- oder Genotyp-Bestimmung mehrere Wochen bei Raumtempera- tur gelagert werden.
Zusätzlich zu den Patienten mit den beschriebenen Symptomen sollte bei allen Patienten mit einer chronischen Atemwegserkrankung einmal im Le- ben eine Diagnostik bezüglich Alpha- 1-Antitrypsin-Mangel erfolgen (Ka- sten 2). In weiteren Schritten sollten auch die eventuell noch asymptomati- schen Blutsverwandten eines bekann- ten Alpha-1-Antitrypsin-Mangelträ- gers untersucht werden, um rechtzei- tig prophylaktische Maßnahmen er- greifen zu können.
Therapie
Das therapeutische Vorgehen unter- scheidet sich zunächst nicht von der Standardtherapie der chronisch ob- struktiven Bronchitis (13). Nikotinka- renz ist Grundvoraussetzung für den Erfolg aller weiteren Maßnahmen.
Obligatorisch ist eine regelmäßige Physio- und Atemtherapie. Zur Infek- tionsprophylaxe ist die Pneumokok- ken-Schutzimpfung, in den Herbstmo- naten auch eine Grippeschutzimpfung, zu empfehlen.
In den letzten Jahren wurde die chir- urgische Lungenvolumen-Reduktion („lung volume reduction surgery“) auch bei Patienten mit Alpha-1-Anti- trypsin-Mangel bedingtem Lungenem- physem versucht. Die langfristigen Re- Abbildung: Basal betontes Lungenemphysem mit Rarefizierung der Gefäßzeichnung, abgeflach- ten Zwerchfellkuppen und horizontal verlaufenden Rippen: 34-jährige Patientin mit schwerem, homozygotem Alpha-1-Antitrypsin-Mangel
sultate waren bei diesen Patienten je- doch enttäuschend, sodass sich diese Methode nicht als Standardtherapie etablieren konnte (14). In weit fortge- schrittenem Krankheitsstadium kann die Therapieoption der Lungentrans- plantation diskutiert und der Patient an einem entsprechenden Zentrum vorgestellt werden.
Seit einigen Jahren misst man der Sub- stitution mit humanem Alpha-1-Anti-
trypsin, die derzeit in einigen Ländern Europas und in den Vereinigten Staaten an etwa 4 000 Patienten durchgeführt wird, hohe Bedeutung zu. Dabei handelt es sich um die parenterale Gabe von Al- pha-1-Antitrypsin, das aus humanem Spenderblut gewonnen wird und in Deutschland seit 1987 erhältlich ist.
Für eine Substitutionstherapie kom- men Alpha-1-Antitrypsin-defiziente Pa- tienten infrage, deren Serumspiegel un- ter 80 mg/dL liegt, und die nicht rauchen.
Eine weitere Bedingung ist eine mittel- gradig eingeschränkte Lungenfunktion, gemessen am Atemstoß (FEV1), der zwi- schen 35 Prozent und 65 Prozent vom Soll liegen muss. Darüber hinaus kom- men Patienten mit normaler Lungen- funktion und nachgewiesenem raschen FEV1-Verfall von 100 mL pro Jahr in Betracht. Bei Patienten mit sehr weit fortgeschrittenem Emphysem konnte ein Therapieerfolg bisher nicht nachgewie- sen werden (15, 16).
Es empfiehlt sich, aus Sicherheitsgrün- den die erste Applikation in der Klinik zu verabreichen. Bei problemloser Substitu- tion können alle weiteren Applikationen in der Praxis des Haus- oder Facharztes erfolgen.
Zur Effizienz der langjährigen Substi- tutionstherapie wurden bisher nur we- nige klinische Studien publiziert. Der retrospektive Vergleich zweier Patien- tenkollektive, eines aus Deutschland, bei denen eine wöchentliche Substitution mit Alpha-1-Antitrypsin vorgenommen wurde, und eines aus Dänemark, wo kei- ne Substitution erfolgte, zeigte einen ge- ringeren Abfall der Ausgangs-FEV1 bei den substituierten deutschen Patienten (53 mL pro Jahr). Im Gegensatz dazu lag der Abfall bei den nichtsubstituierten dänischen Teilnehmern bei 75 mL/Jahr.
Statistisch signifikant waren die Unter- schiede nur in der Subgruppe mit einem Ausgangs-FEV1-Wert zwischen 31 Pro- zent und 65 Prozent der Norm (p < 0,02) (17, 18).
In den Vereinigten Staaten wurden die klinischen Verläufe von 1 129 Patienten aus einem Alpha-1-Antitrypsin-Patien- ten-Register retrospektiv analysiert (19).
In einer Multivarianz-Analyse zeigte sich in der Gruppe der substituierten Pa- tienten eine niedrigere Mortalitätsrate (Odds Ratio 0,79; p < 0,02). Die jährliche Abnahme der FEV1 konnte bei Patien-
ten mit mittelgradig fortgeschrittenem Krankheitsbild, das heißt bei Patienten mit einem FEV1 zwischen 35 Prozent und 49 Prozent vom Soll, signifikant ver- mindert werden (p < 0,03).
Die beiden genannten Observations- studien erlauben lediglich die Schluss- folgerung, dass der Abfall der spirome- trischen Messwerte bei Patienten mit mittelgradig bis hoher Einschränkung des Atemstoßes reduziert werden kann.
Prospektive Studien, die auch andere Parameter wie Mortalität, Lebensqua- lität, körperliche Leistungsfähigkeit und Dichtemessung des Lungengewebes ein- beziehen, liegen bislang noch nicht vor (20).
Manuskript eingereicht: 3. 1. 2006, revidierte Fassung an- genommen: 26. 1. 2006
Dr. Köhnlein bekam Vortragshonorare und Reisekosten- unterstützung von den Firmen Bayer Vital, Talecris und ZLB Behring.
Dr. Biedermann erhielt Vortragshonorare und Reiseko- stenerstattungen von den Firmen Bayer AG und Talecris.
❚Zitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2006; 103(26): A 1828–32.
Literatur
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Diagnostik
Die Alpha-1-Antitrypsin-Serumkonzentration kann in nahezu allen Laboratorien für Klinische Chemie bestimmt werden. Die Kosten liegen bei 3 bis 5 Euro pro Bestimmung. Die Messung des Phäno- typs beziehungsweise des Genotyps wird seltener angeboten. Beides kann mithilfe eines „Alpha-1 kit“ im Labor des Deutschen Alpha-1-Antitrypsin- Zentrums an der Philipps-Universität Marburg ko- stenlos bestimmt werden.
Kontakt:
Philipps-Universität Marburg, Klinik für Innere Medizin mit Schwerpunkt Pneumologie, Prof. Dr.
Vogelmeier, Priv.-Doz. Dr. Bals, Baldingerstr. 1, 35043 Marburg
Internet: www.med.uni-marburg.de/einrichtungen/
pneumologie/patienten/2253/#a1 E-Mail: alpha1@med.uni-marburg.de Kasten 1
Wann ist die Diagnostik auf Alpha-1-Antitrypsin-Mangel sinnvoll?
>Bei Patienten mit Lungenemphysem im jungen Erwachsenenalter
>Einmal im Leben aller Patienten mit einer chronischen Lungenerkrankung
>Bei Blutsverwandten von Patienten mit bekanntem Alpha-1-Antitrypsin-Mangel
>Bei Patienten mit neonatalem hepatischem Syndrom
>Bei Patienten mit Leberzirrhose aus sonst unklarer Ursache
Kasten 2
Weiterführende Informationen
>Standards for the Diagnosis and Management of Individuals with Alpha-1 Antitrypsin Deficiency.
American Thoracic Society/European Respira- tory Society Statement [8]
>Arbeitsgruppe Alpha-1-Center, www.alpha-1-center.de Kasten 3
11. Eriksson S, Carlson J, Verlez R: Risk of cirrhosis and primary liver cancer in alpha-1 antitrypsin deficien- cy. N Engl J Med 1986; 314: 736–9.
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Anschrift für die Verfasser:
Dr. med. Alexander Biedermann
Klinikum der Johannes-Gutenberg-Universität Mainz III. Medizinische Klinik,
Schwerpunkt Pneumologie Langenbeckstraße 1, 55131 Mainz E-Mail: dr.biedermann@email.de
Altersabhängige Normbereiche
Wir können die geschilderte Problema- tik eines „gestörten Verhältnisses“ der Anwender zu den neuen Normberei- chen der Serumenzyme durch Daten aus unserem Labor unterstützen. Nach der im Januar 2003 vorgenommenen Um- stellung der Messmethode für Enzym- aktivitäten von 22 Grad Celsius auf 37 Grad Celsius kam es gehäuft zu Rückfragen bezüglich der Validität und Interpretation der Messwerte. Exempla- risch sei hier die Lactatdehydrogenase (LDH) herausgegriffen. Mit einfacher, beschreibender Statistik ließ sich zeigen, dass der vom Hersteller des Tests ange- gebene Normwert nach der Methoden- umstellung zu anderen Ergebnissen führte. Hierzu wurden alle Werte für LDH im Serum vom 15. Januar bis 15.
Mai der Jahre 2002 und 2003 verglichen.
Diese Stichprobe umfasste circa 24 000 Messungen.
Im Frühjahr 2002 waren 61,7 Prozent aller LDH-Werte kleiner oder gleich dem Referenzwert (240 U/L für Erwach- sene, beide Geschlechter), im Frühjahr 2003 waren es nur noch 42,7 Prozent.
(Referenzwert der 37-Grad-Celsius-Me- thode 225 U/L für Männer, 214 U/L für Frauen). Ein Anhalt für eine Änderung der Patientenpopulation bestand dabei nicht. Unser Bestreben war, einen Refe- renzwert festzulegen, der das Verhältnis von normalen zu erhöhten Werten wie- der so reproduziert, wie es vor der Um- stellung der Fall war. Dies wurde mit ei- nem Grenzwert von 241 U/L für 18- bis 60-Jährige und 266 U/L für über 60-Jähri- ge erreicht. Die Werte liegen nah bei dem von den Verfassern vorgeschlagenen vor- läufigen Normalbereich von < 250 U/L.
Die LDH im Serum, aber auch andere Enzymaktivitäten, zeigen eine allmähli- che Erhöhung mit zunehmendem Le- bensalter. Für uns stellt sich die Frage, ob dieser Tatsache nicht durch altersabhän- gige Normbereiche Rechnung getragen werden sollte.
Literatur
Ostendorf N, Niggemann H, Hoeher P: Performance of new reference values for LDH and AP in clinical routine. Clin Chem Lab Med 2004; 42 (10): A 141
Dr. med. Norbert Ostendorf Medizinische Informatik HELIOS Klinikum Wuppertal
Institut für Medizinische Mikrobiologie und Immunologie
Heusnerstraße 40, 42283 Wuppertal
Schlusswort
Nach den europäischen Richtlinien für In-vitro-Diagnostika müssen die Labora- torien die Normalbereiche, die im Bei- packzettel des Reagenzherstellers ange- geben sind, an den einsendenden Arzt weitergeben. Die Alternative ist, eigene Normalbereiche zu erstellen. Das ist für viele Laboratorien schwer möglich, weil Normalbereiche an klinisch gesunden Probanden nach festgelegten Kriterien der International Federation of Clinical Chemistry ermittelt werden müssen.
Zielsetzung der Kommission der Deut- schen Gesellschaft für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin und dem Verband der Diagnostica-Industrie war, aus publizierten Normalwertstudien, Be- richten von Laboratorien und eigenen Erfahrungen vorläufige Normalbereiche zu erstellen. Es ist erfreulich, dass die Un- tersuchungen von Dr.Ostendorf den vor- läufig festgelegten Normalbereich für die LDH bestätigen. Die Ermittlung alters- abhängiger Normalbereiche für Enzyme halten wir bei Erwachsenen für generell nicht notwendig, denn aufgrund von Ein- flussgrößen sind die Überlappungen der Bereiche so groß, dass medizinisch sinn- volle altersabhängige Normalbereiche nicht zu erstellen sind.
Prof. Dr. med. Lothar Thomas
Laboratoriumsmedizin am Krankenhaus Nordwest Steinbacher Hohl 2–26, 60488 Frankfurt am Main Die Autoren aller Diskussionsbeiträge erklären, dass kein In- teressenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.
zu dem Beitrag
Neue vorläufige
Normalbereiche für neun Serumenzyme
von
Prof. Dr. med. Lothar Thomas Dr. rer. nat. Gerhard Klein in Heft 7/2006
