G
lykogenosen werden durch erbli- che Defekte von Enzymen verur- sacht, die direkt oder indirekt am Glykogen- oder Glukose-Stoffwechsel beteiligt sind. Dadurch wird vermehrt normales oder atypisches Glykogen in den betroffenen Geweben gespeichert.Die Enzymdefekte können im Haupt- weg des Glykogenmetabolismus, aber auch im Nebenweg des hydrolytischen Abbaus in den Lysosomen (saure Malta- se), oder im weiterführenden Stoffwech- selweg der Glykolyse liegen (Grafik 1).
Glykogenosen kommen mit einer In- zidenz von 1 auf 20 000 bis 25 000 Ge- burten in Europa vor. Etwa 80 Prozent aller Glykogenosen betreffen primär die Leber (Leberglykogenosen). In dieser Gruppe überwiegen der Gluko- se-Phosphatase-Mangel (Glykogenose Typ I, von Gierke-Erkrankung) und Enzymdefekte des Leberphosphoryla- se-Systems, auf die hier nicht näher ein- gegangen wird. Bevorzugt den Muskel befallende Glykogenosen kommen da- gegen weitaus seltener vor, wobei die häufigsten Muskelglykogenosen mit et- wa 15 Prozent vom Typ II (saure Malta-
se-Mangel, M. Pompe) sind, gefolgt vom Typ V (Myophosphorylase-Mangel, McArdle-Erkrankung) mit circa zwei Prozent aller Glykogenspeicherkrank- heiten (1, 2, 3).
Biochemische Grundlagen
Die quergestreifte Skelettmuskulatur ist das Gewebe mit dem größten Anteil an der menschlichen Körpermasse. Die gut 300 Skelettmuskeln machen bis zu 45 Prozent der Körpermasse aus und üben Halte- und Bewegungsfunktionen aus. Der Muskelstoffwechsel dient vor- rangig dazu, Adenosintriphosphat (ATP) für diese Aufgaben bereitzustel- len. Die Hauptenergielieferanten der
Muskelkontraktion sind Glukose (vor allem in weißen, nichtoxidativen, pha- sischen Muskelfasern) und Fettsäuren (in roten, oxidativen, tonischen Fasern).
Glykogen ist ein strauchförmig ver- zweigtes Makromolekül und speichert Glukose in der Zelle. Es kann schnell für den Energiestoffwechsel des Mus- kels mobilisiert werden (Grafik 1), wo- bei der Glykogenabbau durch das Zu- sammenspiel von zwei Enzymen (Phos- phorylase und Debranching-Enzym) erfolgt. Dadurch wird Glukose-1-phos- phat beziehungsweise Glukose etwa im Verhältnis 10 : 1 freigesetzt. Glukose-1- phosphat und Glukose werden zu Glu- kose-6-phosphat konvertiert und dieses in der Glykolyse zu Pyruvat unter ATP- Gewinnung verstoffwechselt. Bei aer- ober Stoffwechsellage (mäßige Muskel- arbeit) wird Pyruvat in den Mitochon- drien unter Sauerstoffverbrauch mit hoher ATP-Ausbeute vollständig zu CO2und Wasser abgebaut. Bei intensi- ver Arbeit entsteht im Muskel eine an- aerobe Stoffwechsellage. Dann wird Py- ruvat teilweise oder ganz ohne weitere ATP-Gewinnung zu Laktat reduziert,
Muskelglykogenosen
Klinik, Diagnostik und Therapie
Matthias Vorgerd
1, Manfred W. Kilimann
2, Jochen Zange
3, Jean-Pierre Malin
1Zusammenfassung
Muskelglykogenosen sind eine Gruppe erbli- cher Stoffwechselerkrankungen, die neben der klinisch führenden Beteiligung der Skelettmus- kulatur auch mit Kardiomyopathie, ZNS-Sym- ptomen, chronischer Hämolyse, Hepatopathie und Hautveränderungen assoziiert sein kön- nen. Das klinische Spektrum reicht von früh le- talen multisystemischen Erkrankungen bis zur milden Form der Belastungsintoleranz mit nor- maler Lebenserwartung. Mutationen in den Genen der am Glykogen- oder Glukosemetabo- lismus beteiligten Enzyme verursachen eine abnorme Speicherung von Glykogen, die den Stoffwechsel und die Struktur der betroffenen Gewebe beeinträchtigt. Molekulargenetische Analysen, die nichtinvasive Phosphor-Magnet- resonanz-Spektroskopie und die Muskelbiop- sie ermöglichen heutzutage eine präzise Dia-
gnostik, die in abgestufter Weise erfolgen soll- te. Die symptomatische und multidisziplinäre Therapie steht momentan im Vordergrund der Behandlung. Die Entwicklung von genthera- peutischen Verfahren und Enzymersatz-Thera- pien legt die Basis für zukünftige kausale Be- handlungsformen.
Schlüsselwörter: Diagnosestellung, Glykogen, Glykolyse, Muskelglykogenose, Molekularbio- logie, Therapiekonzept
Summary
Muscle Glycogenoses: Clinical Phenotype, Diagnostics and Therapy
Muscle glycogenoses are a group of inherited metabolic disorders which, beside the clinically predominant symptoms of skeletal myopathy,
can be associated with cardiomyopathy, CNS symptoms, chronic hemolysis, hepatopathy and skin changes. The clinical spectrum varies from early lethal multisystemic variants to mild forms of exercise intolerance with a normal life span. Mutations within the genes for glyco (geno)lytic enzymes lead to an increased storage of glycogen which impairs metabolism and structure of the affected tissues. Molecular genetic analysis, non-invasive phosphorous- magnetic resonance spectroscopy and muscle biopsy allow a precise diagnosis. Current thera- peutic management is characterized by a symp- tomatic, multidisciplinary approach. Develop- ment of enzyme replacement or gene therapies may allow more causal treatments in the future.
Key words: diagnosis, glycogen, glycolysis, muscle glycogenosis, molecular biology, thera- peutic concept
1Neurologische Universitätsklinik, BG-Kliniken Berg- mannsheil (Direktor: Prof. Dr. med. Jean-Pierre Malin) der Ruhr-Universität, Bochum
2Institut für Physiologische Chemie (Direktor: Prof. Dr.
med. Ludwig Heilmeyer) der Ruhr-Universität, Bochum
3Deutsches Zentrum für Luft- und Raumfahrt, Institut für Luft- und Raumfahrtmedizin (Direktor: Prof. Dr. med. Ru- pert Gerzer), Köln
das im Blut gespeichert wird, und von ausreichend sauerstoffversorgten Ske- lettmuskeln via Pyruvat zur mitochon- drialen ATP-Gewinnung genutzt. Die Funktion von Glykogen im Skelettmus- kel besteht also vor allem in der kurzfri- stigen Bereitstellung großer Substrat- mengen für die Glykolyse bei schneller, intensiver Arbeit.
Klinisches Bild und Klassifikation
Bislang sind elf Enzymdefekte bekannt, die vor allem den Skelettmuskel betref- fen (3) (Tabelle). Jede dieser Muskelgly- kogenosen ist wiederum in sich hetero- gen, sowohl hinsichtlich der Mutations- formen, der enzymatischen Restakti- vität, wie auch der klinischen Aus- prägung. Allerdings lassen sich hierbei zwei klinische Hauptsyndrome ab- grenzen: zum einen progrediente Mus- kelschwächen der Extremitäten- und Rumpfmuskulatur, wobei oft die äuße- ren Augenmuskeln und Gesichtsmus- keln verschont bleiben; zum anderen Belastungsintoleranzen mit vorzeitiger Muskelschwäche, Myalgien und Mus- kelkrämpfen, bei körperlicher Anstren- gung manchmal gefolgt von Muskelzell- nekrose und Myoglobinurie.
Das klinische Spektrum der Muskel- glykogenosen soll hier exemplarisch an- hand der häufigsten Enzymdefekte der sauren Maltase, Muskelphosphorylase und der Phosphofruktokinase verdeut- licht werden. Bei der Muskelglykogeno- se II (saure Maltase-Mangel, M. Pompe) werden drei Verlaufsformen unterschie- den (7). Die infantile Form beginnt be- reits in den ersten Lebensmonaten und betrifft mehrere Organsysteme. Es kommt vor allem zur Hepatomegalie, Kardiomyopathie, nebst massiver Gly- kogenspeicherung in der Skelettmusku- latur. Diese Variante verläuft rasch pro- gredient und innerhalb der ersten zwei Lebensjahre letal meist aufgrund kar- dio-respiratorischer Komplikationen.
Die Symptomatik der spätinfantilen, ju- venilen und adulten Formen beginnt da- gegen deutlich später und ist durch eine langsam progrediente Myopathie mit zunehmenden Muskelatrophien und Paresen gekennzeichnet. Häufig kommt es im Verlauf dieser Erkrankung durch
Grafik 1
Glykogenmetabolismus und Glykolyse (modifiziert nach Stryer L: Biochemie, 4. Auflage, Hei- delberg, Berlin, Oxford: Spektrum, Akademischer Verlag, 1996). Römische Ziffern bezeichnen Muskelglykogenosen: II, saure Maltase-Mangel; III, Debranching-Mangel; IV, Branching-Man- gel; V, Myophosphorylase-Mangel; VII, Phosphofruktokinase-Mangel; VIII, Phosphorylase-Kina- se-Mangel; IX, Phosphoglycerat-Kinase-Mangel; X, Phosphoglycerat-Mutase-Mangel; XI, Lak- tatdehydrogenase-Mangel; XII, Aldolase-Mangel; XIII, Enolase-Mangel; AMP, Adenosinmono- phosphat; ADP, Adenosindiphosphat; ATP, Adenosintriphosphat; UDPG, Uridindiphosphat-Glu- kose; PLD, Phosphorylase limitiertes Dextrin.
Mitbeteiligung der Atemmuskulatur zur beatmungspflichtigen respiratorischen Insuffizienz (Abbildung 1).
Das klinische Bild der Glykoge- nose V (Muskelphosphorylase-Mangel, McArdle-Erkrankung) und auch der Glykogenose VII (Phosphofruktokina- se-Mangel, Tarui-Erkrankung) ist dage- gen deutlich milder und durch Sympto- me wie belastungsabhängige Myal- gien, vorzeitige Ermüdung der Skelett- muskulatur, schmerzhafte unwillkürli-
che Muskelkontraktionen bei Belastung (Muskelkontrakturen), häufig auch re- zidivierende Myoglobinurien gekenn- zeichnet (9). Meist beginnen diese bei- den Glykogenosen bereits vor dem zehnten Lebensjahr, und ihr Verlauf ist in der Regel gutartig (Abbildung 2). Le- tal verlaufende infantile oder erst spät im Erwachsenenalter manifestierende Formen mit progredienten Muskel- schwächen kommen jedoch auch bei diesen Glykogenosen vor, sind aller-
dings ausgesprochen selten. Bei der Gly- kogenose VII wird neben der Myopa- thie typischerweise auch eine kompen- sierte Hämolyse angetroffen, da der En- zymdefekt – wie bei den meisten ande- ren Glykolysedefekten – auch die Erythrozyten betrifft. Daher gehört die Hämolysediagnostik (Retikulozyten, Laktatdehydrogenase, indirektes Biliru- bin, Urobilinogen) mit zur diagnosti- schen Abklärung jeder verdächtigen Stoffwechselmyopathie.
´ Tabelle ´
Klassifikation und Klinik der Muskelglykogenosen
Erkrankung Betroffenes Enzym Erbgang Chromosomale Klinik
Lokalisation Störung im Glykogenmetabolismus
II Lysosomale α-1,4-1,6-Glukosidase AR 17q23 Infantile Form: Multiorganbefall
(M. Pompe) (saure Maltase) (vor allem H, K, M), juvenile, adulte Form:
M, Ateminsuffizienz
III Debranching-Enzym AR 1p21 H (Hepatomegalie, Wachstumsverzögerung,
(M. Cori-Forbes) (Entzweigungsenzym; Oligo-1,4-1,4 Nüchternhypoglykämie), M (distal betont) Glukantransferase, Amylo-1,6-Glukosidase) oder BI, PNP (selten)
IV Branching-Enzym: AR 3 M, daneben auch K- und H-Verlaufs-
(M. Anderson) (Verzweigungsenzym, Amylo-1,4-1,6- formen, APBD (selten)
Transglykosidase)
V Phosphorylase (Muskel-Isoform) AR 11 BI, M (später Beginn, selten), infantile
(McArdle- schwere Verlaufsform (selten)
Erkrankung)
VIII Phosphorylase-Kinase XR Xq13,α BI, seltener M
(Muskel)-Unter- einheit
AR 16q13 H dominierend, M selten
β-Untereinheit Störung der Glykolyse
VII Phosphofruktokinase AR 1 BI, cH, M (selten),
(Tarui-Erkrankung) (Muskel-Isoform) infantile schwere Verlaufsform
(selten)
IX Phosphoglycerat-Kinase XR Xq13 BI, cH; zudem Verlauf mit ZNS-Symptomen
(Oligophrenie, verzögerte motorische Entwick- lung, Epilepsie), cH
X Phosphoglycerat-Mutase AR 7p12 BI
(Muskel-Isoform)
XI Laktat-Dehydrogenase AR 11 BI, Hautbeteiligung
(Muskel-Isoform)
XII Aldolase AR 16 BI, cH
XIII Enolase AR 17p11 BI, cH
H, Hepatopathie; K, Kardiomyopathie; M, Myopathie mit permanenten Muskelschwächen und Atrophien; BI, Belastungs-Intoleranz (vorzeitige Muskelschwächen, Myalgien bei Belastung); cH, chronische Hämolyse; PNP, Polyneuropathie; APBD, adulte Polyglukosan-Körper-Erkrankung (Zeichen einer Schädigung des ersten und zweiten Motoneurons, PNP, Demenz, Harninkontinenz). AR, autosomal rezessiv; XR, x-chromosomal rezessiv
Moderne Stufendiagnostik
In Grafik 2ist das diagnostische Stufen- schema bei Muskelglykogenosen zu- sammenfassend dargestellt. Am An- fang stehen immer klinische Untersu- chungen, einfache Laborsuchverfahren (Kreatinkinase- [CK-]Bestimmung im Serum, standardisierter Arbeitstest mit Bestimmungen von Laktat und Ammo- niak nach Belastung der Armmusku- latur) und neurophysiologische Mes- sungen (Nervenleitgeschwindigkeiten, Elektromyographie). Muskelglykoge- nosen geben sich meist durch CK-Er- höhungen (in Ruhe teilweise bis zu 30 000 U/L oder auch höher) und im Arbeitstest durch fehlende Laktat- anstiege nach einer Muskelkontraktion zu erkennen. Hierbei ist zu beachten, dass der Arbeitstest am Arm nicht mehr – wie bisher üblich – unter ischämischen Bedingungen durch Anlage einer Blut- leere am Oberarm durchgeführt wer- den sollte. Infolge dieses Tests wurden mehrfach Komplikationen bis hin zu Rhabdomyolysen und Kompartment- syndromen der Unterarmmuskulatur beschrieben (5). Vielmehr ist ein stan- dardisierter Arbeitstest zu empfehlen, bei dem der Patient die Unterarmflexo- ren isometrisch ohne Blutleere kontra- hiert und danach Laktat- und Ammoni- akmessungen erfolgen (4). Bei norma- len CK-Werten oder unauffälligem Ar- beitstest ist eine Muskelglykogenose zwar unwahrscheinlich, aber nicht aus- geschlossen und kann erst durch weite- re Spezialverfahren nachgewiesen wer- den.
Wenn diese Basisuntersuchungen den begründeten Verdacht auf eine Muskelglykogenose lenken, ist die wei- tere Diagnostik vom Einzelfall abhän- gig. Die Muskelbiopsie ist und bleibt weiterhin der diagnostische Goldstan- dard. Wenn erforderlich, steht sie im- mer am Schluss der Diagnostik und
sollte in spezialisierten Zentren erfol- gen, die Erfahrungen in der licht- und elektronenmikroskopischen Auswer- tung wie auch der enzymologischen Analyse haben. Es sollte immer ge- prüft werden, ob zunächst nichtinvasive Spezialuntersuchungen, wie die En- zymdiagnostik an Blutzellen (zum Bei- spiel Messung der Branching-Aktivität
in Leukozyten, Messung der Phosphofruktokinase oder der Debranching-Aktivität in Ery- throzyten), apparative Unter- suchungen wie die 31Phosphor- Magnetresonanz-Spektrosko- pie (31P-MRS), und schließ- lich die Gendiagnostik sinn- voll eingesetzt werden kön- nen. Diese Untersuchungen können heutzutage gezielt zur nichtinvasiven Diagnostik von Muskelglykogenosen an- gewendet werden und im Ein- zelfall die invasive Muskel- biopsie ersetzen.
Die 31P-MRS des Skelett- muskels ist ein neueres Ver- fahren, das in den 80er-Jahren entwickelt und mittlerweile sehr erfolgreich zur nichtinva- siven Diagnostik und Thera- piekontrolle von Stoffwech- sel-Myopathien eingesetzt werden kann. Die 31P-MRS ermöglicht in vivo nichtinvasive, fortlaufende und schnelle Messungen phosphathaltiger Substan- zen im Skelettmuskel des Menschen.
Mithilfe einer Oberflächenspule von beispielsweise 5 cm Durchmesser, die auf den zu untersuchenden Muskel platziert wird, werden dabei aus einem Muskelvolumen von circa 35 mL (je nach Spulendurchmes- ser) Spektren mit Signalen al- ler niedermolekularen Phos- phate aufgenommen, die in millimolaren Konzentratio- nen in den Muskelfasern vor- kommen (Grafik 3). Es ist da- bei besonders vorteilhaft, dass alle phosphathaltigen Sub-
Abbildung 1: 56-jähriger Patient mit saurer Mal- tase-Defizienz (adulte Verlaufsform der Glyko- genose II, M. Pompe). Generalisierte Muskelatro- phien, Tracheostoma wegen respiratorischer In- suffizienz. In der Muskelbiopsie Mangel der sau- ren Maltase (-1,4-Glukosidase) mit 10 Prozent der mittleren Normalaktivität. Molekulargeneti- scher Nachweis von zwei Mutationen (Compo- und -Heterozygotie) im Gen der sauren Maltase (IVS 1[-13T G] und Gly638Trp).
Abbildung 2: 24-jähriger Patient mit Phosphofruktokinase-Mangel (Gly- kogenose VII, Tarui-Erkrankung).
Seit der Kindheit Symptome der Be- lastungsintoleranz mit vorzeitiger Schwäche der Muskulatur und Myal- gien bei Belastung, außerdem labor- chemische Zeichen der chronischen Hämolyse. In der Muskelbiopsie aus- geprägte vakuoläre Myopathie mit PAS-positivem Glykogen und Nach- weis eines vollständigen Phospho- fruktokinase-Mangels. Molekular- genetischer Nachweis von zwei Mu- tationen im Gen der Phosphofrukto- kinase (IVS 5(+1G A) und delC in Pro667).
Grafik 2
Diagnostisches Stufenschema bei Muskelglykogenosen.
CK, Kreatinkinase; TSH, thyreoidstimulierendes Hormon;
BSG, Blutsenkungsgeschwindigkeit; EMG, Elektromyo- gramm; NLG, Nervenleitgeschwindigkeit
stanzen natürlicherweise zu fast 100 Prozent das nichtradioaktive, jedoch magnetresonanzsensitive 31P-Isotop ent- halten. Anders als zum Beispiel bei der Positronenemissionstomographie (PET), müssen daher für die 31P-MRS- Stoffwechselmessungen keine markier- ten Substanzen appliziert werden. Un- ter den gemessenen Phosphaten befin- den sich die wichtigsten Energieträger des Muskels, das Adenosintriphosphat ATP und das Phosphokreatin (PCr).
Ferner werden Signale des anorgani- schen Phosphats und als so genannte Phosphomonoester die Zuckerphos- phate der Glykolyse empfangen. Die einzelnen Substanzen unterscheiden sich durch ihre Resonanzfrequenz. Das Integral der Signale ist ein direktes Maß der Konzentration. Das anorganische Phosphat verändert aufgrund seiner chemischen Eigenschaften als Puffer- substanz bei Änderungen des pH-Wer- tes seine Resonanzfrequenz. Da anor- ganisches Phosphat weit überwiegend im Intrazellularraum vorkommt, er- möglicht die genaue Bestimmung der Resonanzfrequenz dieser Substanz auch eine präzise Messung des intrazel- lulären pH-Wertes (bis auf 0,03 pH- Einheiten). Daher kann die Muskel- ansäuerung bei Arbeit durch die Lak- tatbildung beurteilt werden. Während einer 31P-MRS-Untersuchung führen die Patienten in einer speziell für die Spektroskopie erweiterten Magnetre- sonanztomographie-Anlage einen stan- dardisierten Wadenmuskel-Belastungs- test durch, um den Muskelstoffwechsel untersuchen zu können. Bei Muskelgly- kogenosen können krankheitsspezifi- sche Veränderungen im pH-Wert und der Verbrauchsrate von Phosphokrea- tin während der Muskelbelastung ge- messen werden (Grafik 4). Anhand der Kinetik der Phosphomonoester kann zudem ein Defekt des Glykogenabbaus von einem Defekt der Glykolyse abge- grenzt werden (Grafik 5). Da die 31P- MRS am Skelettmuskel nur an wenigen Zentren in Deutschland durchgeführt werden kann, muss die Indikation zur Muskelspektroskopie im Einzelfall sorgfältig überprüft und begründet wer- den. Sie kann gezielt zur nichtinvasiven Suchdiagnostik und Diagnosebestäti- gung eingesetzt werden, wie auch zur Therapiekontrolle von Muskelglykoge-
31Phosphor-Magnetresonanz-Spektroskopie (31P MRS) bei einer Normalperson in Ruhe und nach isometrischer, ischämischer Muskelarbeit bei 30 Prozent der willkürlichen Maximalkraft (MVC). PCr, Phosphokreatin; Pi, anorganisches Phosphat; ATP, Adenosintriphosphat; PME, Phosphomonoester (Zuckerphosphate der Glykolyse wie Glukose-6-Phosphat und Fruktose-6-Phosphat), pH-Wert kann aus dem Abstand zwischen Phosphat- und PCr-Signal errechnet werden. a. u., arbitrary unit.
Verlauf des pH-Wertes im gesunden Muskel (n = 36, Mittelwert mit Standardabweichung) und beim Myophosphorylase-Mangel (Glykogenspeicherkrankheit V, McArdle-Erkrankung, n = 19) während aerober und ischämischer Muskelkontraktion mit 30 Prozent der Maximalkraft. Deut- licher pH-Anstieg bei den Patienten im Vergleich zu Normalpersonen.
Grafik 3
Grafik 4
nosen entscheidend beitragen. Die mo- lekulare Genetik hat das diagnostische Spektrum auch bei Muskelglykogeno- sen entscheidend erweitert. Mittlerwei- le sind für alle in der Tabelle aufgeführ- ten Muskelglykogenosen Mutationen in den Genen der betroffenen Enzyme nachgewiesen worden. Meist ist die Mu- tationssuche aufgrund der Größe der zu untersuchenden Genbereiche zeit- und kostenintensiv und wird nur von weni- gen Speziallabors angeboten. Bei man- chen Muskelglykogenosen (II, V, und VII) kommen jedoch bestimmte Muta- tionen häufiger vor, sodass hierbei eine raschere Gendiagnostik möglich ist.
Die molekulargenetischen Untersu- chungen zum Mutationsnachweis sind nicht nur von wissenschaftlichem Inter- esse, sondern auch zur diagnostischen Absicherung und prognostischen Beur- teilung des Krankheitsverlaufes kli- nisch relevant. Sie sind allerdings nicht für jeden Patienten zwingend erforder- lich und immer im Einzelfall abzuwä- gen.
Therapie
Die Behandlung der Muskelglykoge- nosen erfolgt bislang ausschließlich symptomorientiert. Bei permanenten Paresen ist eine individuell angepasste Physiotherapie angezeigt, bei orthopä- dischen Komplikationen (Kontraktu- ren, Skoliose) sind gegebenenfalls kor- rigierende Maßnahmen notwendig. Zur symptomatischen Behandlung wurden außerdem Substanzen mit unterschied- lichen Wirkmechanismen eingesetzt, allerdings sind deren Therapieerfolge nur in wenigen überzeugenden kon- trollierten Studien geprüft worden. Da- zu gehören D-Ribose, Vitamin B6, Ver- apamil, Dantrolen und verzweigtketti- ge Aminosäuren (Leucin, Isoleucin,Va- lin). Diese Substanzen verbesserten die klinische Symptomatik nur in Einzel- fällen. Eine neuere symptomatische Therapie betrifft die Substitution mit Kreatin. Durch die Gabe von niedrigen Kreatindosen (60 mg/kg/Tag) verän- derten sich bei Patienten mit der Mus- kelglykogenose V (McArdle-Erkran- kung) objektivierbare, ergometrische Parameter wie das Kraft-Zeit-Integral der Muskelkontraktion (8). Jedoch
kam es bei diesen Patienten während der hochdosierten Gabe von Kreatin (150 mg/kg/Tag) zur Verschlechterung der Belastungsintoleranz, sodass von einer hohen Kreatinsubstitution bei Muskelglykogenosen abgeraten wer- den muss (10).
Bei Muskelglykogenosen wird an- fangs schnell ein Zustand nahe der Er- schöpfung erreicht, weil das Muskelgly- kogen als Energiequelle nicht genutzt werden kann. Jedoch kann sich die Muskulatur bei fortgesetzter Aktivität wieder erholen, weil sie dann Blut- zucker und Fettsäuren als Energieliefe- ranten aufnimmt und verstoffwechselt („second wind“-Phänomen). Hier kann eine gezielte Nahrungsergänzung zur Unterstützung intakter Energiestoff- wechselwege (zum Beispiel Einnahme von Glukose oder Fruktose) als Vorbe- reitung auf eine kurzfristig geplante körperliche Tätigkeit ansetzen, um die Belastbarkeit und Ausdauerleistung dieser Patienten nachhaltig zu fördern.
Diät-Maßnahmen mit eiweißreicher Ernährung zielen bei Muskelglykoge-
nosen darauf ab, alternative Stoffwech- selwege zu fördern, um den glyko(ge- no)lytischen Defekt zu kompensieren.
Diese sind individuell auf den jeweili- gen Patienten in Kenntnis des Enzym- defektes abzustimmen. Bei einer GSD III (Debranching-Mangel) beziehungs- weise GSD VIII (Phosphorylase-Kina- se-Mangel) sind gegebenenfalls auch nächtliche Sonderfütterungen erforder- lich, um Hypoglykämien im Rahmen der Leberbeteiligungen zu meiden. Eine er- ste klinische Pilotstudie zur Enzymer- satztherapie (regelmäßige intravenöse Zufuhr von gentechnisch erzeugtem Protein) bei der infantilen Verlaufsform der Glykogenose II (M. Pompe) hat kli- nische, enzymologische und kardiologi- sche Besserungen gezeigt (6). Das exo- gen zugeführte Protein wurde von der betroffenen Muskulatur der Patienten aufgenommen, war dort enzymologisch aktiv und bildete die krankheitstypi- schen Gewebsveränderungen teilweise zurück. Diese vorläufigen Ergebnisse müssen allerdings zunächst noch in wei- teren kontrollierten Studien überprüft
31P MR-Spektren von Patienten mit Glykogenspeicherkrankheit (GSD) V (Defekt im Glykogenab- bau) und mit GSD VII (Defekt in der Glykolyse). Die Spektren wurden in Ruhe und nach isometri- scher, ischämischer Muskelarbeit bei 30 Prozent der willkürlichen Maximalkraft (MVC) aufgenom- men. PCr, Phosphokreatin; Pi, anorganisches Phosphat; ATP, Adenosintriphosphat; PME, Phospho- monoester (Zuckerphosphate der Glykolyse bzw. Inosinmonophosphat); PDE, Phosphodiester (Membranlipide). Deutlich höherer PCr-Abfall bei beiden Patienten im Vergleich zum gesunden Muskel (Grafik 3). Beim Patienten mit Glykogenspeicherkrankheit VII führt der Defekt der Phos- phofruktokinase zur massiven Akkumulation von Hexose-Phosphaten (zum Beispiel Glukose-6- Phosphat, Fruktose-6-Phosphat), die im Spektrum als PME sichtbar werden. a. u., arbitrary unit.
Grafik 5
werden, um abschließend die klinischen Einsatzmöglichkeiten dieser neuarti- gen Behandlung bewerten zu können.
Für betroffene Personen und deren Familien ist der Kontakt zur Deutschen Gesellschaft für Muskelkranke e.V. (Im Moos, 79112 Freiburg) und zur Selbst- hilfegruppe Glykogenosen e.V. (Schar- tonerstraße 21, 33142 Büren) mit einer Vielzahl von Informations- und Bera- tungsangeboten empfehlenswert.
Manuskript eingereicht: 12. 3. 2002, revidierte Fassung angenommen: 6. 5. 2002
❚Zitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2002; 99: A 2328–2340 [Heft 36]
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Anschrift für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. med. Matthias Vorgerd Neurologische Universitätsklinik Kliniken Bergmannsheil Bürkle-de-la-Camp-Platz 1 44789 Bochum
E-Mail: matthias.vorgerd@ruhr-uni-bochum.de
Die nachträgliche Auswertung einer Subgruppe von Patienten der InTIME-2- Studie mit nichttransmuralem Myo- kardinfarkt ergab eine einfache Risiko- stratifizierung für diese Krankheitsen- tität. Mit alleiniger Betrachtung der drei Parameter Alter, Herzfrequenz und Blutdruck konnte bei dieser heute als STEMI bezeichneten Patientengruppe ein Index erstellt werden, der eine zuver- lässige Aussage sowohl hinsichtlich der zu erwartenden 24-Stunden-Mortalität als auch der 30-Tage-Mortalität ermög- licht. Dies sollte nach Ansicht der Auto- ren bei diesem Krankheitsbild, dass häu-
fig aufgrund der fehlenden klassischen EKG-Zeichen klinisch unterschätzt wird, bereits bei Krankenhausaufnahme Einfluss auf eine rasche Zuordnung die- ser Patienten zu einer entsprechenden Therapieoption (wie Koronarangiogra- phie mit Angioplastie, Thrombolyse, In- tensivüberwachung) haben. acc Morrow DA et al.: A simple risk index for rapid initial triage of patients with ST-elevation myocardial infarction: an InTI- ME II substudy. Lancet 2001; 358: 1571–1575.
Dr. David A. Morrow, TIMI Trials Group, Cardiovascular Division, Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA 02115, USA.
Risikostratifizierung bei nicht- transmuralem Myokardinfarkt
Referiert
Eine europäische Multicenterstudie un- tersuchte bei radikal operierten Patien- ten mit Pankreaskarzinom den Wert ei- ner adjuvanten Radiochemotherapie oder alleinigen Chemotherapie. Neben der alleinigen zweiwöchigen Radioche- motherapie (20 Gy, flankiert von 5-Flu- rouracil[5-FU] und einer sechsmonati- gen Chemotherapie (5-FU und Folinsäu- re) wurde auch eine Kombination aus an- fänglicher kombinierter Radiochemo- therapie mit nachfolgender Chemothe- rapie untersucht. Als Kontrolle dienten operierte Patienten ohne Nachbehand- lung. Nur die Patienten mit adjuvanter
Chemotherapie profitierten von der The- rapie. Ihre Überlebensraten betrugen im Median 19,7 Monate nach Therapiebe- ginn, gegenüber 14,0 bis 16,1 Monaten bei den anderen Patienten. Weitere Un- tersuchungen mit adjuvanten Chemothe- rapien, so die Autoren, sind auch beim Pankreaskarzinom gerechtfertigt. acc Neoptolemos JP et al.: Adjuvant chemoradiotherapy and chemotherapy in resectable pancreatic cancer: a randomis- ed controlled trial. Lancet 2001; 358: 1576–1585.
Dr. David A. Morrow, TIMI Trials Group, Cardiovascular Division, Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA 02115, USA.
Adjuvante Therapie beim Pankreaskarzinom
Referiert
Die Autoren führten eine vergleichende Studie durch, in die 6 605 Patienten mit Morbus Crohn, 10 391 mit Colitus ul- cerosa und 60 506 Kontrollpersonen ein- gingen, die zwischen 3,7 und 4,4 Jahre lang nachbeobachtet wurden. Dabei wurde das Auftreten von Morbus Hodg- kin und Non-Hodgkin-Lymphomen ana- lysiert. Bei beiden chronisch entzündli- chen Darmerkrankungen fand sich kein erhöhtes Lymphomrisiko, selbst wenn ei- ne mindestens zweijährige Behandlung
mit 6-Mercaptopurin oder Azathioprin in einer durchschnittlichen Dosierung von 106 mg pro Tag über zwei Jahre durchgeführt worden war. w Lewis JD, Bilker WB, Brensinger C et al.: Inflammatory bowel disease is not associated with an increased risk of lympho- ma. Gastroenterology 2001; 121: 1080–1087.
Dr. James D. Lewis, University of Pennsylvania, Center for Clinical Eppidemiology and Biostatistics, 7th Floor, Blockley Hall, 423 Guardian Drive, Philadelphia, Pennsylvania 19104–6021, USA, E-Mail: jlewis@cceb.med.upenn.edu
Kein erhöhtes Lymphomrisiko bei Morbus Crohn
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