DEUTSCHES
ÄRZTEBLATT
DIE ÜBERSICHT
Das C-Zell-Karzinom
Aktuelle Diagnostik und Therapie
Das von den kalzitoninproduzierenden parafollikulären Zellen der Schilddrüse ausgehende C-Zell-Karzinom wird aufgrund verbesserter diagnostischer Möglichkeiten in den letzen Jahren zunehmend häufig diagnostiziert. Es tritt sporadisch, aber auch familiär auf, dann mit auto- somal dominantem Erbgang. Die erbliche Form des C-Zell-Karzinoms kann in Verbindung mit anderen endokrin aktiven Tumoren im Rahmen einer multiplen endokrinen Neoplasie (MEN), Typ II, vorkommen. Bei Patienten mit gesichertem C-Zell-Karzinom sind Untersuchungen der Familienangehörigen erforderlich. Die chirurgische Therapie stellt die einzig mögliche kurative Behandlungsform dar.
Heinz-Joachim Langer, Ernst Leicht,
Geza Biro, Bernd Koch, Richard Berberich und Kurt F. Weinges
ünf bis zehn Prozent der malignen Schilddrüsen- tumoren stammen von den parafollikulären, kal- zitoninproduzierenden Zellen der Schilddrüse ab und wer- den als C-Zell-Karzinome bezeich- net (2, 7, 8, 11, 26). Etwa 20 Prozent der C-Zell-Karzinome kommen fa- miliär gehäuft vor, dabei ist der Erb- gang autosomal dominant mit unter- schiedlicher Penetranz und Expressi- vität (15). Die erbliche Form des C- Zell-Karzinoms kann solitär oder in Verbindung mit anderen, ebenfalls hormonaktiven Tumoren im Rah- men einer multiplen endokrinen Ne- oplasie (MEN) auftreten (1, 22). Als MEN II a wird die Kombination ei- nes C-Zell-Karzinoms mit einem Phäochromozytom und einem pri- mären Hyperparathyreoidismus, als MEN II b oder Sipple-Syndrom das gleichzeitige Auftreten eines C-Zell- Karzinoms der Schilddrüse in Ver- bindung mit einem Phäochromozy- tom und multiplen Neurinomen an Augenlidern, Zunge, Lippen oder im Enddarmbereich bei oft marfano- idem Habitus bezeichnet (22).
Histologisch kann das C-Zell- Karzinom ein sehr variables Bild zei- gen (5); der immunhistochemische Nachweis von Kalzitonin gestattet die sichere Abgrenzung gegenüber den anderen malignen Schilddrüsen- tumoren, insbesondere vom anapla- stischen Schilddrüsenkarzinom. Die vermutete Herkunft des Tumors aus
dem APUD-Zellsystem des Neuro- ektoderms dürfte die Bildung einer Reihe von Substanzen erklären, die diagnostisch genutzt werden können.
Hierzu gehören, neben den im Vor- dergrund stehenden Tumormarkern Kalzitonin und Katakalzin (13), ACTH, Serotonin, Somatostatin, Prostaglandine sowie die neuronspe- zifische Enolase (11, 13, 16, 20). Ein weiterer wichtiger Tumormarker ne- ben dem Kalzitonin ist das karzino- embryonale Antigen (CEA).
In den letzten Jahren wird das C-Zell-Karzinom immer häufiger diagnostiziert (6, 11, 15). Dies ist of- fenbar auf verbesserte immunhisto- chemische Färbeverfahren in der Pa- thologie, den Nachweis von Tumor- markern sowie eine regelmäßige Durchführung der erforderlichen Familienuntersuchungen zurückzu- führen.
Klinischer Befund
In der ärztlichen Praxis stellt sich häufig die Frage der Dignitäts- zuordnung eines neu aufgetretenen Schilddrüsenknotens. Primär mali- gnomverdächtig sind neu aufgetrete- ne Schilddrüsenvergrößerungen vor dem 25. oder nach dem 60. Lebens- jahr oder wenn in der Anamnese ei- ne Bestrahlung in der Kopf-, Hals- oder oberen Thoraxregion im Kin- desalter angegeben wird. Solitäre Knoten, besonders jene von harter
Konsistenz, sind verdächtiger als ei- ne multinodöse Struma im Jodman- gelgebiet. Auch bei indolenten Hals- lymphknoten sollte immer, selbst bei unauffälligem Schilddrüsentastbe- fund, an die Möglichkeit eines Schilddrüsenkarzinoms gedacht und eine Klärung mittels Schilddrüsenso- nographie, gegebenenfalls Punkti- onszytologie oder Operation, ver- sucht werden.
Das klinische Bild des C-Zell- Karzinoms ist durch ein langsam progredientes Tumorwachstum so- wie eine relativ frühe Metastasierung in die Halslymphknoten gekenn- zeichnet. Zum Diagnosezeitpunkt haben bereits 50 Prozent der Patien- ten lokale Lymphknotenmetastasen (14). Später können Metastasen in Leber, Knochen, Lunge und Neben- niere auftreten. Erkranken können Patienten in jedem Lebensalter, es findet sich jedoch ein Altersgipfel zwischen dem 40. und 50. Lebensjahr bei der sporadischen Form. Die fa- miliäre Form wird aufgrund der Fa- milienuntersuchungen durchschnitt- lich etwa 15 bis 20 Jahre früher dia- gnostiziert (15).
Medizinische Klinik und Poliklinik, Innere Medizin II
(Direktor: Prof. Dr. med. Kurt F. Weinges);
Chirurgische Universitätsklinik
(Direktor: Prof. Dr. med. Gernot Feifel);
Radiologische Universitätsklinik, Abteilung für Nuklearmedizin
(Direktor: Prof. Dr. med. Erich Oberhausen) Universität des Saarlandes, Homburg/Saar A1-42 (44) Dt. Ärztebl. 89, Heft 1/2, 6. Januar 1992
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Abbildung 2: Schilddrüsensonographie. Rechter Schilddrüsenlappen, Längsschnitt: echoar- mer Knoten dorso-kaudal (36jähriger Patient)
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nom manifestiert sich als neu aufge- tretener, palpatorisch wenig ein- drucksvoller Knoten in der Schild- drüse. Im Rahmen der bei solchen Strumaknoten routinemäßig durch- zuführenden Schilddrüsensonogra- phie zeigt sich das C-Zell-Karzinom als echoarmer Bezirk (Abbildungen 1, 2). Ein zytologischer Malignitäts- nachweis zur Diagnose dieses Tu- mors gelingt, im Gegensatz zu den meisten anderen malignen Schild- drüsenkarzinomen, durch Feinna- delpunktion nur selten (5).
In der überwiegenden Zahl der Fälle steht bei Manifestation einer multiplen endokrinen Neoplasie das medulläre Schilddrüsenkarzinom im Vordergrund, es können sich jedoch auch die Symptome des Phäochro- mozytoms oder des primären Hyper- parathyreoidismus zuerst manifestie- ren (7, 22). Eine in manchen Fällen beim C-Zell-Karzinom begleitend
Abbildung 1: Schilddrüsensonographiebefund bei C-Zell-Karzinom. Charakteristisch echo- armer Knoten im rechten Schilddrüsenlappen; die Diagnose wurde histologisch gestellt bei unauffälliger Zytologie (52jähriger Patient)
auftretende Diarrhoe ist zumeist nicht auf die Kalzitonin-Sekretion durch den Tumor, sondern auf die gleichzeitige Sekretion anderer vaso- aktiver Substanzen zurückzuführen (18).
Im Schilddrüsenszintigramm mit 99mTc-Pertechnetat stellt sich das C- Zell-Karzinom als minderspeichern- der Bezirk dar (Abbildung 3). Die
szintigraphische Untersuchung mit 99mTc-Pertechnetat-markierter Di- mercapto-Bernsteinsäure (DMSA) (8), einer Substanz, die sich beson- ders im medullären Schilddrüsenkar- zinom einlagert (Abbildung 4), hat in den letzten Jahren Eingang in die Diagnostik gefunden und eignet sich zur Lokalisation des Primärtumors sowie Erfassung von Tumorrezidi-
ven, wobei ihre Aussagekraft mit steigender Kalzitonin-Konzentration im Serum ansteigt. Ein Einsatz die- ser Untersuchung zur frühzeitigen Erfassung geringer Tumormassen ist nicht gerechtfertigt (17).
Da das medulläre Schilddrüsen- karzinom frühzeitig hämatogen oder lymphogen metastasieren kann, sind präoperativ Computertomogramme von Hals und Mediastinum zur Er- fassung der lokalen Tumorausdeh- nung, ferner eine Röntgen-Aufnah- me des Thorax, ein Oberbauchso- nogramm und ein Skelettszinti- gramm erforderlich, bevor die erfor- derliche operative Therapie geplant und durchgeführt werden kann (Ab- bildung 5).
Laborbefunde
Bei klinisch manifestem C-Zell- Karzinom ist der basale Kalzitonin- Spiegel regelmäßig pathologisch er- höht (11). Als Tumormarker kann ferner CEA dienen, das jedoch nicht bei allen Patienten erhöht sein muß.
Bei grenzwertiger Erhöhung der
Kalzitonin
-Konzentration und im
Rahmen von Familienuntersuchun- gen haben Stimulationsteste ihre Be- rechtigung (9). Hierzu gehören der Dt. Ärztebl. 89, Heft 1/2, 6. Januar 1992 (45) A1-43
Abbildung 3: Schilddrüsenszintigraphie bei dem selben Patienten wie in Abbildung 2: Min- derspeicherung (Pfeil) rechts-kaudal
Kalzium-Test sowie der Pentaga- strin-Test, wobei letzterer am weite- sten verbreitet ist. Beim Pentaga- strin-Test (Tabelle) werden 0,5 1.tg Pentagastrin pro Kilogramm Körper- gewicht in 15 Sekunden intravenös injiziert; Blutentnahme vor Injektion sowie nach 2 und 5 Minuten. Beim Kalzium-Test werden 3 mg Kalzium pro Kilogramm Körpergewicht über 10 Minuten i.v. appliziert, — Blut wird vor sowie nach 10, 20 und 30 Minuten entnommen Beim Vorlie- gen eines C-Zell-Karzinoms kommt es zum Anstieg von Kalzitonin in bei- den Tests in den eindeutig pathologi- schen Bereich.
Ist der basale Kalzitonin-Spiegel nur mäßig erhöht, muß differential- diagnostisch eine paraneoplastische Sekretion etwa durch einen Bronchi- altumor oder eine Abbaustörung im Rahmen einer Niereninsuffizienz er- wogen werden (11).
Familienuntersuchungen Die Familienuntersuchung bie- tet die Möglichkeit, das C-Zell-Kar- zinom im noch okkulten Tumorstadi- um vor einer Metastasierung bei noch unauffälligem Tastbefund und unauffälligem sonographischen Be- fund der Schilddrüse zu erfassen (15, 24). Da etwa 20 Prozent der C-Zell- Karzinome familiär gehäuft mit au- tosomal dominantem Erbgang vor- kommen, ist bei jedem zufällig ent- deckten medullären Schilddrüsen- karzinom eine Familienuntersu- chung indiziert (4).
Das bestimmende Gen scheint auf dem Chromosom 10 lokalisiert zu sein. Eine routinemäßige DNA- Analyse, die die Untersuchung von Familienangehörigen eines Patien- ten erleichtern würde, ist derzeit noch nicht möglich (15, 27).
Nach Untersuchungen von Pon- der und Mitarbeitern 1988 (10) redu- ziert ein normaler Kalzitonin-Stimu- lationstest bei den Eltern das Risiko eines Patienten, zur Gruppe des sich familiär manifestierenden C-Zell- Karzinoms zu gehören, auf 1,7 Pro- zent. Weitere Aufschlüsse über die Erkrankung sind über das 1988 von F. Raue, Heidelberg, errichtete „Re- gister für das medulläre Schilddrü-
Tabelle: Pentagastrintest beim C-Zell-Karzinom
0,5 tg Pentagastrin pro Kilo- gramm Körpergewicht inner- halb 15 Sekunden i.v. injizieren Blutentnahme vor Injektion so- wie nach 2 und 5 Minuten bei noch okkultem oder mani- festem C-Zell-Karzinom An- stieg von Kalzitonin in den pa- thologischen Bereich
senkarzinom in der Bundesrepublik Deutschland" (15) zu erwarten, des- sen Aufgabe es ist, Daten zur Häu- figkeit und Klinik des Tumors zu er- fassen.
Die Angehörigen eines Patien- ten müssen derzeit sowohl klinisch als auch sonographisch untersucht werden, ferner ist die Kalzitonin-Be- stimmung vor und nach Pentaga- strin-Stimulation erforderlich, um auch noch okkulte Tumoren mit ba- sal im Normbereich liegendem Kal- zitonin erfassen zu können (8, 24).
Bei familiärem C-Zell-Karzinom sollte ferner nach einem möglicher- weise begleitend vorliegenden Phäo- chromozytom durch biochemische Bestimmungen (Katecholamine, Me- tanephrine und Vanillinmandelsäure
[VMS] im 24-Stunden-Urin) und bei pathologischem Ausfall dieser Untersuchung durch morphologi- sche Untersuchungen (Nebennieren- CT, Metajodbenzylguanidin-Szinti- gramm) gefahndet werden Ein pri- märer Hyperparathyreoidismus kann durch die Bestimmung von Kalzium, Phosphat und Parathormon im Se- rum erfaßt werden.
Erkrankt in einer Familie ein zweites Mitglied an C-Zell-Karzi- nom, ist eine regelmäßige Untersu- chung aller Familienmitglieder ab dem fünften Lebensjahr in zunächst einhalb- bis einjährlichen Abständen gerechtfertigt und erforderlich. Mit zunehmendem Alter nimmt bei vor- untersuchten Patienten die Wahr- scheinlichkeit einer möglichen Krankheitsmanifestation ab (9, 11, 15). Die Penetranz des MEN-II- Gens ist inkomplett. Kann der Tu- mor durch das Familienscreening im noch okkulten Stadium erfaßt wer- den, ist eine kurative chirurgische Therapie möglich (8).
Therapie
Bei der Behandlung des C-Zell- Karzinoms steht die chirurgische Therapie an erster Stelle (12, 21).
Durchgeführt wird die totale Thyreoidektomie, bei der sporadi- A1-44 (46) Dt. Ärztebl. 89, Heft 1/2, 6. Januar 1992
16/ 7/90 PENTA-DMSA
14' 0 2 TCMT= 1.42M RATE= 6K T/FR= 2405
14 2 PEAK COUNTS
14.
305
schen Form zusätzlich die unilatera- le sowie bei der familiären Form die bilaterale Lymphknotendissektion (14). Dieses Vorgehen gründet sich darauf, daß die sporadische Form unizentrisch auftritt und in der über- wiegenden Zahl der Fälle auf einen Schilddrüsenlappen begrenzt ist.
Dies ist auch ein mögliches wichtiges Unterscheidungsmerkmal der her- editären von der nicht hereditären Form, da bei der ersteren in der Re- gel beide Schilddrüsenlappen vom Tumor infiltriert sind.
Der Nachweis möglicher Lymph- knotenmetastasen hat entscheidende prognostische Relevanz (4, 18). Bei postoperativ erhöhten Serum-Kalzi- tonin-Werten muß nach lokalen oder Fernmetastasen gesucht werden, um diese nach Möglichkeit ebenfalls chirurgisch zu entfernen (24). Emp- fohlen wird eine Entfernung der prä-
Abbildung 4: Penta-DMSA-Szintigraphie bei medullärem Schilddrüsen-Karzinom: leichte Mehrspeicherung (Pfeil) in der Schilddrüsenregion rechts-kaudal; physiologische Mehran- reicherung in Herz, Gefäßen, Leber und Nieren (derselbe Patient wie in Abb. 2 und 3)
tracheal, paratracheal und laryngeal gelegenen Halslymphknoten sowie jener im oberen Mediastinum. Nach Untersuchungen von Tisell und Mit- arbeitern (23) kann durch ausge- dehnte Re-Operationen bei regionä- ren Lymphknotenmetastasen unter Umständen eine Dauerheilung mit Normalisierung von Kalzitonin er- reicht werden. Präoperativ ist in die- sen Fällen eine umfassende Lokali- sationsdiagnostik mit Hilfe der So-
nographie, des Computertomo- gramms, der Szintigraphie sowie ge- gebenenfalls des selektiven Venen- katheters mit Blutentnahme zur Kal- zitonin-Bestimmung erforderlich.
Besteht der Verdacht auf ver- bliebenes Schilddrüsengewebe bei anhaltend erhöhten Serum-Kalzito- ninwerten, besteht die Möglichkeit der Radiojodtherapie, deren thera- peutische Wirksamkeit jedoch nicht bewiesen ist (19). Da die C-Zellen
selbst kein Radiojod speichern, wird durch diese Therapie versucht, eine Umgebungsbestrahlung der mali- gnen C-Zellen durchzuführen (8).
Die externe Strahlentherapie befallener Lymphknotenregionen wird in der letzten Zeit zunehmend zurückhaltend beurteilt (18), da das C-Zell-Karzinom wenig strahlensen- sibel ist, eine durchgeführte Strah- lentherapie jedoch einen erneuten chirurgischen Eingriff zur Entfer- nung möglicher Lymphknotenmeta- stasen erschwert oder unmöglich macht (12). Eine externe Bestrah- lung ist allenfalls bei älteren Patien- ten zu erwägen, bei denen eine er- neute Operation mit mediastinaler Lymphknotenexploration nicht in Frage kommt.
Die Indikation zur Chemothera- pie ist nur bei Zeichen der Tumorpro- gression nach abgeschlossener chirur- gischer Therapie und manifesten, durch bildgebende Verfahren lokali- sierbaren Metastasen gegeben. Er- höhte Tumormarker ohne Metasta- sennachweis rechtfertigen eine Che- motherapie nicht, da trotz diffuser Fernmetastasierung ein jahrelanger Spontanverlauf möglich ist (12). Die verwendeten zytostatischen Medika- mente entsprechen jenen, die in der Behandlung des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms Anwendung finden.
Abbildung 5: Operationspräparat. Rechter Schilddrüsenlappen, aufgeschnitten; Histologie:
C-Zell-Karzinom (derselbe Patient wie in den Abbildungen 2, 3 und 4)
A1-46 (48) Dt. Ärztebl. 89, Heft 1/2, 6. Januar 1992
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FÜR SIE REFERIERT
Da die C-Zellen der Schilddrüse kein TSH-abhängiges Wachstum zei- gen, ist nach Thyreoidektomie ledig- lich eine Schilddrüsenhormonsubsti- tution, jedoch keine TSH-Suppressi- on erforderlich (12).
Prognose
Die 5-Jahres-Überlebensrate des C-Zell-Karzinoms beträgt etwa 50 bis 80 Prozent (11, 18), abhängig von der Tumorausbreitung zum Zeit- punkt der Diagnosestellung (14).
Prognostische Relevanz hat die se- kretorische Leistung des Tumors (14). Eine spärliche Sekretion von Kalzitonin, insbesondere in Relation zum Tumormarker CEA, und eine Dissoziation von Serum-Kalzitonin und CEA im Krankheitsverlauf zu Gunsten des CEA verschlechtern die Prognose (25).
Entscheidend ist eine Frühent- deckung des Tumors. Jeder neu auf- getretene Schilddrüsenknoten sollte durch klinische Untersuchungen, So- nographie und gegebenenfalls Punk- tion untersucht werden (3). Bei kli- nisch bestehendem Malignomver- dacht ist auch bei unauffälliger Zyto- logie eine histologische Befundab- klärung anzustreben.
Inwieweit eine routinemäßige Bestimmung des Tumormarkers Kal- zitonin in der Dignitätszuordnung echoarmer Schilddrüsenknoten ge- rechtfertigt ist, insbesondere unter Berücksichtigung der schwierigen zy- tologischen Diagnose des C-Zell- Karzinoms, sollte durch weitere Un- tersuchungen geklärt werden. Bei diagnostiziertem C-Zell-Karzinom sind Familienuntersuchungen zur Früherfassung noch okkulter Tu- moren erforderlich.
Die Zahlen in Ktammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonder- druck, anzufordern über die Verfasser.
Anschrift für die Verfassen
Dr. med. Heinz-Joachim Langer Oberarzt an der Medizinischen Universitätsklinik und Poliklinik Innere Medizin II
Universität des Saarlandes W-6650 Homburg/Saar
Omeprazol zur
Ulkus-Rezidivprophylaxe
Die Rezidivprophylaxe spielt beim Ulcus-duodeni Leiden, das sich durch eine hohe Aggressivität aus- zeichnet, eine zunehmende Rolle.
Während bislang eine H 2-Blocker- Dauermedikation, zum Beispiel mit 150 mg Ranitidin zur Nacht aktuell war, funktioniert, wie zu erwarten, auch der Einsatz von Protonpum- penhemmern. Die skandinavischen Autoren haben eine Vergleichsstu- die vorgelegt mit 10 mg Omeprazol täglich versus 20 mg Omeprazol am Wochenende. Die Rezidivrate lag nach dreimonatiger Dauertherapie bei 16 Prozent unter der Wochen- endtherapie und bei 21 Prozent un- ter 10 mg Omeprazol. In der Ver- gleichsgruppe, die Plazebo erhalten
In vielen Berichten wird über in- ternistische Erkrankungen von Kin- dern referiert, die von Eltern in den USA aus aller Welt adoptiert wer- den. Dennoch bestehen bis heute keine anerkannten Richtlinien zur medizinischen Beurteilung dieser Kinder.
Die Autoren berichten über die Ergebnisse ihrer Untersuchungen bei 293 adoptierten Kindern aus 15 Ländern. 55 Prozent waren Mäd- chen, das mittlere Alter betrug 14 Monate. Berücksichtigt wurden Ana- mnese, klinische Untersuchung so- wie Screening-Tests auf Hepatitis B, HIV1 , Tuberkulin-Reaktion, Darm- parasiten, Syphilis, Zytomegalie-Vi- rus, Nierenerkrankungen und An- ämie. Bis auf vier wurden alle Kinder innerhalb eines Monats nach dem Eintreffen in den USA untersucht.
168 Kinder (57 Prozent) wiesen zumindest einen wichtigen klini- schen Befund auf. Dabei wurden 81 Prozent der Diagnosen eher durch die Screening-Tests gefunden als durch Anamnese und klinische Un- tersuchung. An der Spitze standen infektiöse Erkrankungen (73 Pro-
hatte, lag die Rezidivrate bei 50 Pro- zent. Die entsprechenden Zahlen nach sechsmonatiger Dauertherapie betrugen 23 Prozent, 27 Prozent und 67 Prozent. Nennenswerte Neben- wirkungen wurden nicht beobachtet, insbesondere keine Hyperplasie der argyrophilen Zellen der Korpus- schleimhaut und des Serum-Gastrin- spiegels. Inwieweit die Patienten ei- ne Therapie akzeptieren, die nur Freitag, Samstag und Sonntag prak- tiziert wird, muß noch an einem grö- ßeren Kollektiv evaluiert werden.
W
Lauritsen, K., B. N. Andersen, L. S. Laur- sen et al: Omeprazole 20 mg Three Days a Week and 10 mg Daily in Prevention of Duodenal Ulcer Relapse, Double-Blind Comparative Trial. Gastroenterology 100:
663-669, 1991
Department of Medical Gastroenterology, Odense University Hospital, DK-5000 Odense C, Denmark.
zent). Der HBs-Test war bei fünf Prozent der Kinder positiv; hier han- delte es sich vornehmlich um Kinder, die aus Asien kamen oder in ihrem Herkunftsland eine Bluttransfusion erhalten hatten. Der Tuberkulin- Test (Mantoux-Hauttest) war in zehn Fällen positiv (3 Prozent), vier dieser Kinder hatten eine aktive pul- monale Tuberkulose. Hier waren es meist schon ältere oder untergewich- tige Kinder. Bei 14 Prozent der Kin- der wurden Darmparasiten gefun- den.
Die Autoren kommen zu der Schlußfolgerung, daß gezieltes Screening bei der medizinischen Be- urteilung adoptierter Kinder inter- nationaler Herkunft Routine werden sollte, ungeachtet des Alters, des Geschlechts oder des Herkunftslan- des. lng
Hostetter, M. K. et al.: Medical evaluation of internationally adopted children. N.
Engl. Journ. Med. 325 (1991) 479-485.
Dr. Margaret K. Hostetter, UMHC Box 296, University of Minnesota, 420 Dela- ware St. S. E., Minneapolis, MN 55455, USA.
Medizinische Beurteilung adoptierter Kinder internationaler Herkunft
Dt. Ärztebl. 89, Heft 1/2, 6. Januar 1992 (49) A1-47
