Archiv "Kolorektales Karzinom" (21.12.2009)

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KLINISCHE LEITLINIE

Kolorektales Karzinom

Polypenmanagement, (neo)adjuvante Therapie, Therapie im metastasierten Stadium Wolff Schmiegel, Christian Pox, Dirk Arnold, Rainer Porschen,

Claus Rödel, Anke Reinacher-Schick

ZUSAMMENFASSUNG

Hintergrund: Das kolorektale Karzinom (KRK) ist in Deutschland die zweithäufigste Tumorerkrankung. Auf- grund der raschen Veränderung der diagnostischen und therapeutischen Verfahren wurde die 2004 publizierte Voll- version der S3-Leitlinie KRK 2008 und 2009 in Teilen ak- tualisiert.

Methode: Systematische Literaturrecherche aller relevan- ten Artikel seit 2004 zu den Themen Polypenmanagement, (neo)adjuvante Therapie und Therapie im metastasierten Stadium. Erarbeiten von evidenzbasierten Empfehlungen im Rahmen einer Konsensuskonferenz.

Ergebnisse: Intervalle zur Nachsorgekoloskopie nach Poly- penabtragung können für einen Teil der Patienten verlän- gert werden. Bei Kolonkarzinomen im UICC-Stadium III soll eine adjuvante Chemotherapie mit einer Oxaliplatin-Kom- bination erfolgen. Eine adjuvante Chemotherapie im Stadi- um II sollte vor allem bei Risikofaktoren erwogen werden.

Beim Rektumkarzinom in den Stadien II und III soll vor der Resektion eine neoadjuvante Therapie erfolgen. Im metastasierten Stadium kann durch die Verwendung aller mögli- cher Therapieoptionen ein Gesamtüberleben von durch- schnittlich 24 Monaten erzielt werden. Bei einem Teil der Patienten mit primär nicht resektablen Lebermetastasen ist durch eine systemische Therapie eine sekundäre, potenziell kurative Resektion möglich. Die Auswahl der Sub- stanzen erfolgt individuell und hängt von klinischen Fakto- ren wie Therapieziel und Allgemeinzustand des Patienten sowie von molekularen Markern im Tumor ab.

Schlussfolgerung: Die S3-Leitlinie stellt eine evidenzbasierte Empfehlung für die Diagnostik und Behandlung des KRK dar. Um eine Verbesserung der Patientenversorgung zu erreichen, ist eine flächendeckende Implementierung der Leitlinie erforderlich.

Schlüsselwörter: kolorektales Karzinom, Polypen, adjuvante Therapie, Krebstherapie, Palliativtherapie

Zitierweise: Dtsch Arztebl Int 2009; 106(51–52): 843–8 DOI: 10.3238/arztebl.2009.0843

D

as kolorektale Karzinom (KRK) stellt mit jährlich mehr als 70 000 Neuerkrankungen den in Deutsch- land zweithäufigsten bösartigen Tumor dar. Etwa 30 000 Menschen versterben an den Folgen der Erkrankung (1).

Das individuelle Lebenszeit-Erkrankungsrisiko beträgt 5 % (2). Die S3-Leitlinien des Leitlinienprogramms On- kologie der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF), der Deut- schen Krebshilfe e.V. (DKH) und der Deutschen Krebs- gesellschaft (DKG) haben zum Ziel, evidenzbasierte Empfehlungen zu formulieren, die in Expertenpanels konsentiert werden. Alle mit der Diagnostik und Behand- lung des KRK befassten Fachgesellschaften sowie Pa- tientenorganisationen wurden am Erstellungsprozess beteiligt. Die Implementierung der Leitlinie in die Breiten- versorgung ist der nächste Schritt; die vorliegende Kurz- fassung der 2008 aktualisierten S3-Leitlinie KRK soll hierzu beitragen. Im Rahmen der Aktualisierung wurden die Themenkomplexe IV (Polypenmanagement), VI (adjuvante/neoadjuvante Therapie) und VII (Therapie bei Metastasierung und in der palliativen Situation) überar- beitet. Die praxisrelevanten Empfehlungen und Verände- rungen auf dem Gebiet werden dargestellt und erläutert.

Die vollständige S3-Leitlinienaktualisierung 2008 ist in der Zeitschrift für Gastroenterologie publiziert (3), die Vollversion der S3-Leitlinie 2004/2008 ist auf den Home- pages der AWMF, der DGVS und der DKG abrufbar.

Methodik

An der Aktualisierung waren Vertreter von 14 Fachge- sellschaften, Arbeitsgemeinschaften und Selbsthilfe- gruppen beteiligt (eKasten 1, eKasten 2).

Systematische Literaturrecherche

Das Leitliniensekretariat führte die Literaturrecherche im Februar 2007 (für den Zeitraum 2004 bis Januar 2007) und als Nachrecherche im März 2008 durch. Hierbei wurden die Datenbanken Medline und Cochrane für die Voll- publikationen und die elektronische Datenbasis der

„American Society of Clinical Oncology“ (ASCO) (www.

asco.org) für Kongressberichte (Abstracts) herangezogen.

Abstracts wurden in der aktualisierten Leitlinie erstmals zugelassen und sind gekennzeichnet (*). In der Grafik sind die übergeordneten Suchbegriffe, die Suchbegriffe der Themenkomplexe IV und VI/VII, sowie die jeweili- gen Treffer dargestellt. Eine weitere Auswahl erfolgte über definierte Ausschlusskriterien und Handsuche.

Medizinische Klinik, Ruhr-Universität Bochum, Knapp- schaftskrankenhaus:

Prof. Dr. med.

Schmiegel, PD Dr.

med. Reinacher- Schick, Dr. med. Pox Abteilung Gastro - enterologie/Hepatolo- gie, Universitätsklini- kum Bergmannsheil, Bochum: Prof. Dr. med.

Schmiegel Klinik für Innere Medizin, Klinikum Bremen-Ost gGmbH, Bremen: Prof. Dr. med.

Porschen Klinik für Strahlen - therapie und Onkologie, Klinikum der Johann Wolfgang Goethe- Universität, Frankfurt am Main:

Prof. Dr. med. Rödel Klinik und Poliklinik für Innere Medizin IV,

Universitätsklinikum Halle: Dr. med. Arnold

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Konsensusprozess, Klassifikation

der Evidenzstärken und Fortschreibung der Leitlinie – Amendment 2009

Weitere Angaben zur Methodik der Leitlinienerstellung sind der elektronischen Version zu entnehmen (eKasten 3). Das Amendment 2009 zur Leitlinie mit dem Thema adjuvante Therapie beim älteren Patienten wurde aufgrund von Sicherheitsbedenken erarbeitet und ist hier dargestellt.

Endoskopie und Polypenmanagement Allgemeine Grundsätze

Die überwiegende Mehrzahl der KRK entsteht aus ade- nomatösen Polypen (Adenom-Karzinom-Sequenz).

Entsprechend kann durch die Entfernung von Adeno- men die Karzinomentstehung verhindert werden (5).

Adenomträger haben ein Risiko von 40 bis 50 % für das Auftreten von Rezidivadenomen (6); dieses stellt die Rationale für die Empfehlung einer Nachsorgekolo- skopie nach Adenomentfernung dar. Durch Nachsorge- koloskopien werden erhebliche personelle und finan- zielle Ressourcen gebunden.

Aus der Mehrzahl der Adenome entsteht niemals ein Karzinom. Das Entartungsrisiko hängt von folgenden Kriterien ab: Größe, Histologie und Grad der intraepi-

thelialen Neoplasie. Das höchste Entartungsrisiko besteht bei einer Größe von ≥ 10 mm und/oder villöser Histologie und/oder hochgradiger intraepithelialer Neoplasie (fortgeschrittene Adenome) und beträgt 25 bis 43 % innerhalb von zehn Jahren (7). Das Progressi- onsrisiko von nicht fortgeschrittenen Adenomen ist nicht quantifiziert, dürfte aber deutlich geringer sein.

Die Empfehlung für eine Kontrollkoloskopie hängt vom Risiko für die Entwicklung von fortgeschrittenen Adenomen und Karzinomen ab. Die Nachsorgeemp- fehlungen setzen eine hochqualitative komplette Basis- koloskopie voraus mit vollständiger Entfernung aller detektierten Läsionen.

Nachsorgeempfehlung nach Abtragung von Adenomen Nach Entfernung von ein oder zwei kleinen tubulären Adenomen (< 10 mm) ist eine Kontrollkoloskopie nach fünf Jahren ausreichend (EG A, ES 2b). Da diese Kon- stellation in der Praxis am häufigsten vorkommt, stellt diese Empfehlung eine wichtige Änderung zu der vo- rangegangenen Leitlinie dar, in der eine Koloskopie bereits nach drei Jahren empfohlen wurde. Das Risiko für die Detektion von fortgeschrittenen Adenomen und Karzinomen ist in dieser Gruppe nicht höher als bei Personen ohne Adenomnachweis in der Indexkolosko- pie (8).

Nach Entfernung von drei oder mehr Adenomen oder Adenomen ≥ 10 mm oder Adenomen mit villöser oder hochgradiger intraepithelialer Neoplasie wird eine Kontrollkoloskopie nach drei Jahren empfohlen (EG A, ES 1b).

Eine Ausnahme für eine Kontrolle nach drei oder fünf Jahren stellen Patienten mit zehn oder mehr Ade- nomen dar. Diese Gruppe besitzt ein deutlich erhöhtes Karzinomrisiko und sollte daher früher kontrolliert werden. Häufig erfolgt die erste Kontrolle nach einem Jahr.

Werden sessile oder flache Adenome in mehreren Fraktionen („piece-meal“) abgetragen, ist insbesondere bei größeren Adenomen die Rezidivrate deutlich erhöht (9 bis 28 %) (9). Daher sollte in diesen Fällen kurzfris- tig (nach zwei bis sechs Monaten) eine Kontrolle des Lokalbefundes erfolgen. Eine Markierung der Abtra- gungsstelle mit Tusche ist sinnvoll.

Vorgehen bei serratierten Polypen

Neue Studien haben gezeigt, dass neben den klassischen Adenomen serratierte Polypen (sessile serratierte Ade- nome [SSA], gemischte Schleimhautpolypen [“mixed polyps“] und traditionelle serratierte Adenome [TSA]) bedeutsam sind (10). Auch diese Läsionen sind mit einem erhöhten Entartungsrisiko vergesellschaftet (über den sogenannten serratierten Krebsentstehungsweg).

Nach kompletter Abtragung wird eine Kontrollkolosko- pie nach drei Jahren empfohlen (EG A, ES 4).

Nach Abtragung von singulären hyperplastischen Polypen hingegen ist keine gesonderte Kontrolle erforderlich, das heißt, es gilt weiterhin das Kontrollintervall von zehn Jahren wie nach unauffälliger Koloskopie (EG A, ES 3b)

GRAFIK Ablauf der

systematischen Literaturrecherche

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Polypektomie unter Antikoagulation

Eine zunehmende Anzahl von Patienten erhält eine Dau- ertherapie mit Antikoagulanzien. Hierbei hat die duale Thrombozytenaggregrationshemmung mit ASS und Clopidogrel eine besondere Bedeutung, da hierunter aufgrund eines deutlich erhöhten Blutungsrisikos keine Polypektomien durchgeführt werden sollten (11). Hin- gegen ist unter Therapie mit ASS eine Polypektomie ohne wesentlich erhöhtes Blutungsrisiko möglich (12).

Nach Abwägung der Indikation zur Polypektomie und der Notwendigkeit der dualen Thrombozytenaggregrati- onshemmung sollte, wenn möglich, der Zeitpunkt der Polypektomie auf eine Zeit verlegt werden, in der eine ASS-Monotherapie für einige Tage vertretbar erscheint.

Vorgehen bei malignem Polyp (T1-Karzinom)

Im Rahmen von endoskopischen Polypektomien tritt die Situation auf, dass im abgetragenen Polypen histologisch ein pT1-Karzinom nachgewiesen wird. Diese Karzinome unterscheiden sich je nach Situation erheblich in ihrer Prognose; entscheidend ist die Wahrscheinlichkeit einer bereits vorliegenden Lymphknoten-Metastasierung. Die Gesamtgruppe der T1-Karzinome hat eine Lymphkno- ten-Metastasierungsrate (N+) von 0 bis 20 % (13). In der

„low-risk“-Situation (G1 oder G2, keine Lymphgefäßin- vasion [L0]) beträgt die Metastasierungsrate 0 bis 4 %. In diesem Fall sollte bei gesicherter R0-Abtragung auf eine operative Nachresektion verzichtet werden. Liegt hingegen eine „high-risk“-Situation vor (G3 oder G4 oder Lymphgefäßinvasion [L1]), ist eine zusätzliche Resekti- on nach onkologischen Kriterien auch bei gesicherter R0-Abtragung erforderlich (EG A, ES 3a, Konsens).

Adjuvante und neoadjuvante Therapie

Aufgrund der anatomischen Besonderheit des Rektums sind Lokalrezidive des Rektums sehr viel häufiger als beim Kolonkarzinom. Daher unterscheidet sich die Therapiestrategie zur perioperativen Therapie beim Rektum- und Kolonkarzinom. Beim Kolonkarzinom wird eine alleinige postoperative (adjuvante) Chemo- therapie eingesetzt, während beim Rektumkarzinom bereits präoperativ (neoadjuvant) mit einer Strah- len(chemo)therapie behandelt wird.

Die adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms

Allgemeine Grundsätze – Abhängig vom Tumorstadi- um liegt die 5-Jahresüberlebensrate von Patienten mit kurativ reseziertem Kolonkarzinom (UICC Stadium I–III) zwischen 44 und 93 % (14). Ein Krankheits - rückfall, vorwiegend als hämatogene Metastasierung, tritt meist innerhalb der ersten zwei Jahre nach Erst - diagnose auf. Eine postoperative (adjuvante) Therapie hat zum Ziel, disseminierte Tumorzellen zu eliminie- ren, um dadurch das Langzeitüberleben zu verbessern.

Die R0-Resektion mit adäquater pathohistologischer Stadienbestimmung, unter anderem mit der Bestim- mung des Lymphknotenstatus bei mindestens zwölf un- tersuchten Lymphknoten, ist die entscheidende Voraus- setzung für die Planung einer adjuvanten Therapie. Bei Patienten mit einem Kolonkarzinom im Stadium I ist

eine adjuvante Therapie nicht indiziert. Im Stadium III gilt die adjuvante Therapie seit Jahren als Standardbe- handlung. Im Stadium II ist die Indikation für eine adjuvante Therapie abhängig vom Vorliegen bestimmter Risikofaktoren (Tabelle 1). Die Indikation zur adjuvanten Therapie sollte immer in Abhängigkeit vom Allge- meinzustand, der Lebenserwartung und Begleiterkran- kungen des Patienten gestellt werden.

Adjuvante Therapie im Stadium III – Patienten mit einem in kurativer Absicht resezierten Kolonkarzinom im Stadium III sollen eine adjuvante Therapie erhalten (EG A, ES 1, starker Konsens), da hierdurch ein Lang- zeit-Überlebensvorteil von 15 bis 20 % nachgewiesen wurde (15, 16). Dabei soll die Kombination von einem infusionalen 5-Fluoruracil (FU)-Regime mit Oxaliplatin eingesetzt werden, da diese einen signifikanten Überle- bensvorteil gegenüber 5-FU/Folinsäure (FS) alleine gezeigt hat (16). Bestehen Kontraindika tionen für eine Oxaliplatin-haltige Therapie, sollen Fluoropyrimidine als Monotherapie eingesetzt werden, wobei das orale Capecitabin dem infusionalen 5-FU vorgezogen wird (17). 5-FU-Bolusprotokolle sind obsolet.

Adjuvante Therapie im Stadium II – Die Thera- pieentscheidung im Stadium II ist abhängig von klinischen Faktoren für ein erhöhtes Rezidivrisiko (T4-Sta- dium, Tumorperforation/-einriss, Operation unter Not- fallbedingungen, weniger als zwölf untersuchte Lymphknoten). Bei Vorliegen dieser Risikofaktoren sollte eine adjuvante Therapie mit einem Fluoropyrimi- din erwogen werden (EG B, ES 3, starker Konsens).

Ohne Risikofaktoren kann eine adjuvante Therapie mit einem Fluoropyrimidin durchgeführt werden (EG 0, ES 1, starker Konsens). Der Überlebensvorteil der Chemo- therapie im Stadium II ohne Risikofaktoren liegt abso- lut bei circa 3 %. Vor- und Nachteile einer solchen The- rapie sollten in jedem Fall ausführlich mit dem Patien- ten besprochen werden (18).

TABELLE 1

Adjuvante Therapie beim Kolonkarzinom – stadienabhängige Empfehlungen der S3-Leitlinie und Sonderfälle

*Amendment zur S3-Leitlinie 2009 EG, Empfehlungsgrade; ES, Evidenzstärke; n. a., nicht angegeben Stadium

I II ohne RF II mit RF III Patienten

< 70 Jahre Patienten

> 70 Jahre

Empfehlung zur Therapie nein kann sollte soll soll

zurückhaltender Einsatz

EG/ES

n. a.

0/1b B/3 A/1 A/1 B

Substanz/

Protokoll n. a.

Fluoropyrimidin Fluoropyrimidin Oxaliplatin/5FU (FOLFOX) Fluoropyrimidin (5-FU) Oxaliplatin- Kombinationen*

Studie/Literatur

n. a.

QUASAR (18)

MOSAIC (16) gepoolte Analyse (19)

NSABP C-08 (e1), Petacc-8, ACCENT (e2)

(4)

Die adjuvante Therapie des älteren Patienten (S3-Leitlinien-Amendment 2009) – Bislang existierte für die Durchführung einer adjuvanten Therapie keine Altersbeschränkung unter Beachtung allgemeiner Kon- traindikationen (EG A, ES 1, starker Konsens) (3). Dies gilt unverändert für die adjuvante Therapie mit Fluoropy- rimidinen: Patienten > 70 Jahre profitieren in gleichem Maße wie jüngere Patienten von dieser Therapie bei et- was mehr hämatologischen Nebenwirkungen (19). Mit einer Oxaliplatin-Kombinationstherapie sollte man bei älteren Patienten zurückhaltend sein, da in aktuellen Stu- dien eine erhöhte Sterblichkeit in dieser Gruppe beobachtet wurde (Pan European Trial in Adjuvant Colon Cancer [PETACC-8], National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project [NSABP C-08]) (e1) und für diese Alters- gruppe kein eindeutiger Vorteil einer Oxaliplatin-haltigen Kombinationstherapie (gegenüber 5-FU/FS alleine) gezeigt werden konnte. Ein ähnlicher Trend ist für die oralen Fluoropyrimidine nachweisbar (e2).

Die perioperative Therapie beim Rektumkarzinom Beim Rektumkarzinom im unteren und mittleren Drittel stellt die totale mesorektale Exzision (TME) das operative Standardverfahren dar. Das klinische Tumorstadium (T-, N-Kategorie) und die Höhenlokalisation des Tumors bestimmen die Wahl der perioperativen Therapie. Die lo- kale Ausdehnung des Tumors wird dabei mittels Endo- sonographie und hochauflösendem Becken-MRT oder Multi slice-Becken-CT sowie der starren Rektoskopie er- mittelt. Im Stadium I ist eine perioperative Therapie nicht angezeigt. Die Strahlentherapie kann die Lokalre- zidivrate des fortgeschrittenen Rektumkarzinoms (UICC-Stadium II und III) signifikant senken. Der posi- tive Einfluss der Radiotherapie auf das Überleben ist – bei optimaler Chirurgie mit TME – nicht eindeutig. Die Überlebensprognose wird heutzutage vor allem durch das Auftreten von Fernmetastasen bestimmt.

Perioperative (neoadjuvante/adjuvante) Radio- oder Radiochemotherapie

Im UICC-Stadium II und III ist eine präoperative Thera- pie indiziert. Diese kann als alleinige Kurzzeitbestrah- lung (5 × 5 Gy) oder als kombinierte Radiochemothera- pie über fünf Wochen (45 bis 50,4 Gy in 25 bis 28 Frak- tionen) appliziert werden (EG A, ES 1b, starker Kon- sens), wobei bei letzterer die präoperative der postoperativen Radiochemotherapie vorzuziehen ist. Hiermit kann man die Lokalrezidivrate sowie die Toxizität signifikant reduzieren (20). Die Wahl der präoperativen Therapie- modalität ist abhängig vom Behandlungsziel: Soll eine Schrumpfung des Tumors herbeigeführt werden (zum Beispiel bei T4-Tumoren, bei T3-Tumoren mit enger La- gebeziehung zur mesorektalen Resektionslinie oder bei tief sitzenden Tumoren mit dem Ziel des Schließmuskel - erhalts), ist der kombinierten Radiochemotherapie mit 5-FU mit oder ohne FS der Vorzug zu geben (EG A, ES 1b, starker Konsens). Beim primär metastasierten Rek- tumkarzinom gibt es keine Standardempfehlung. Hier können, in Abhängigkeit von Symptomatik und Vertei- lung der Tumorlast, entweder eine systemische Chemo- therapie oder eine intensivierte Radiochemotherapie (zum Beispiel mit Oxaliplatin) eingesetzt werden.

Besteht nach der Bildgebung ein auf die Darmwand beschränkter Tumor (cT1/2) mit fraglichem Lymph- knotenbefall, kann primär operiert werden. Zeigt sich postoperativ, dass ein Stadium II oder III vorgelegen hatte, soll bei unvorbehandelten Patienten postoperativ eine adjuvante Radiochemotherapie (mit 5-FU) durch- geführt werden (EG A, ES 1b, starker Konsens). Nach neoadjuvanter Radiochemotherapie soll eine adjuvante Chemotherapie mit 5-FU mit oder ohne FS durchge- führt werden, unabhängig vom postoperativen histopa- thologischen Tumorstadium (auch bei kompletter Re- mission) (EG A, ES 1b, starker Konsens).

Therapeutisches Vorgehen bei Metastasierung und in der palliativen Situation

Beim metastasierten KRK werden zwei unterschiedli- che Therapieziele, abhängig von der klinischen Situati- on des Patienten, verfolgt: Neben der palliativen Thera- pie mit dem Ziel der Überlebensverlängerung unter Er- halt oder Verbesserung der Lebensqualität, kann durch die Resektion von Organmetastasen, vor allem der Le- ber, ein kurativer Ansatz entstehen. Das berichtete 5-Jahresüberleben nach R0-Resektion von Lebermetas- tasen beträgt 20 bis 30 %. Dies gilt auch, wenn zu- nächst keine resektable Situation vorgelegen hat: Bei bis zu einem Viertel der Patienten, die primär mit einer Systemtherapie behandelt werden, gelingt es, die Or- ganmetastasen soweit zu verkleinern, dass eine potenziell kurative Operation erwogen werden kann. Die Wahl der Therapie erfolgt somit in Abhängigkeit von der klinischen Subgruppe des Patienten (Kasten).

Klinische Gruppe 1 – resektable Leber- und Lungenmetastasen Die Empfehlungen zu den primär resektablen Metasta- sen (Gruppe 1) sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Es gingen Studien zur adjuvanten Therapie (21) und neoad- KASTEN

Therapeutisches Vorgehen bei Patienten im UICC-Stadium IV

Definition von Subgruppen nach klinischen Situationen/Therapiezielen 1. Patienten mit primär resektablen Leber- und/oder Lungenmetastasen 2. Patienten mit einer Indikation für eine intensivierte systemische Therapie

– Patienten mit Leber- und/oder Lungenmetastasen, potenziell resektabel nach Ansprechen auf neoadjuvante Therapie (und klinisch operable Patienten) – Patienten mit tumorbedingten Symptomen, Organkomplikationen oder ra-

schem Progress

3. Patienten mit der Möglichkeit für eine weniger intensive Therapie – Patienten mit multiplen Metastasen ohne Option für Resektion nach Metas-

tasenrückbildung, ohne tumorbezogene Symptome oder Organkomplikatio- nen und/oder schwerer Komorbidität

Starker Konsens

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juvanten und adjuvanten Therapie (22) ein. Das Rück- fallrisiko kann über den FONG-Score abgeschätzt werden, in den folgende Parameter eingehen: Nodal positi- ver Primärtumor, Auftreten der Metastasen innerhalb von zwölf Monaten nach Erstdiagnose, Metastasengröße

> 5 cm, Anzahl der Metastasen > 1, CEA > 200 ng/mL.

Klinische Gruppen 2 und 3 – allgemeine Empfehlungen

Liegen primär irresektable Metastasen vor (Gruppen 2 und 3), ist eine systemische Therapie grundsätzlich indiziert, da ein Überlebensvorteil gegenüber „best supportive care“ (medianes Überleben circa sechs Monate) nachgewiesen ist. Das mediane Überleben mit modernen Kom- binationstherapien liegt bei etwa zwei Jahren. Das Alter des Patienten stellt keine Kontraindikation dar, sofern Begleiterkrankungen beachtet werden (EG A, ES 1a, starker Konsens). Falls eine Indikation zur systemischen Therapie besteht, kann der Primärtumor in situ belassen werden, es sei denn, eine klinisch relevante Blutung oder Stenosierung liegt vor (EG 0, ES 4, starker Konsens).

Der Patient sollte im Verlauf der Behandlung Zugang zu allen zur Verfügung stehenden Medikamenten mit erwie- sener Wirksamkeit erhalten (EG A, ES 5, starker Kon- sens). Diese sind Fluoropyrimidine (als Infusion oder oral), Oxaliplatin und Irinotecan als Chemotherapie und Bevacizumab („Vascular Endothelial Growth Factor“

[VEGF]-Antikörper) sowie ein „Epidermal Growth Factor Receptor“ (EGFR)-Antikörper (Cetuximab oder Panitumumab) als molekulare Therapie.

Klinische Gruppe 2 – Indikation für eine intensivierte Therapie Patienten mit potenziell resektablen Metastasen

Patienten mit primär irresektablen (Leber)-Metastasen, die nach Verkleinerung potenziell resektabel werden können, sollen die effektivste verfügbare systemische Kombinationstherapie erhalten (EG A, ES 4, starker Konsens) (eTabelle 2). Unter laufender Chemotherapie sollten die Patienten regelmäßig hinsichtlich der Re- sektabilität evaluiert und sobald eine R0-Resektion möglich erscheint, der Operation zugeführt werden, da die perioperative Morbidität mit der Dauer der Chemo- therapie steigt. Das Erreichen einer klinisch kompletten Remission ist zu vermeiden.

Patienten mit tumorbedingten Symptomen, Organkomplikationen oder raschem Progress

Die Patienten dieser Gruppe sollten unter Berücksichti- gung des Allgemeinzustands eine möglichst effektive Kombinationstherapie erhalten (intensivierte Therapie) (EG B, ES 5, starker Konsens). Sie besteht aus einer Che- motherapie-Zweifachkombination mit oder ohne mono- klonalem Antikörper (Zulassung in der Erstlinientherapie für Bevacizumab und Cetuximab; für Panitumumab für 2010 erwartet). Generell wird eine Chemotherapie bis zum nachweisbaren Progress fortgeführt. Bei deutlichem Ansprechen kann die Behandlung nach intensiver An- fangstherapie jedoch deeskaliert werden, um die Neben- wirkungen zu minimieren (23). Für die Durchführung einer kompletten Pause der Therapie gibt es (noch) keine ausreichende Evidenz (EG B, ES 1b, Konsens).

Klinische Gruppe 3 – Patienten mit der Möglichkeit für eine weniger intensive Therapie

Bei Patienten mit multiplen Metastasen ohne Option für Resektion nach Metastasenrückbildung ohne tumorbezogene Symptome oder Organkomplikationen und/

oder schwerer Komorbidität kann als Erstlinientherapie zunächst auch eine Monotherapie eingesetzt werden (EG 0, ES 1, starker Konsens): Das Überleben unter einem sequenziellen Ansatz mit der Monotherapie zu Be- ginn, gefolgt von einer Kombinationstherapie, war in randomisierten Studien vergleichbar mit dem unter einer primären Kombinationstherapie (24, 25).

Danksagung

Die Aktualisierung der S3-Leitlinie KRK wurde von der Deutschen Krebshilfe e.V. gefördert. Allen Mitgliedern der Konsensuskonferenz gilt der Dank für ihre ehrenamtliche Tätigkeit. Frau Prof. Kopp, AWMF, ist besonders zu danken für ihre methodische und inhaltliche Unterstützung.

Interessenkonflikt

Die Autoren Schmiegel, Rödel und Pox erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Edi- tors besteht. Herr Porschen gibt Vortragshonorare von Sanofi-Aventis, Pfizer und Roche sowie Studienunterstützung von Roche und Sanofi an. Herr Arnold erhielt Honorare für Vorträge von Roche, Sanofi-Aventis, Pfizer, Merck und Amgen, Reisekostenübernahmen von Roche, Sanofi-Aventis, Pfizer und Merck sowie Studienunterstützung von Roche, Sanofi-Aventis und Pfizer. Frau Rei- nacher-Schick gibt Referentenhonorare von Amgen, Roche, Sanofi und Pfizer sowie Projektförderung von Roche und Sanofi an.

Manuskriptdaten

eingereicht: 16. 11. 2009, revidierte Fassung angenommen: 18. 11. 2009

LITERATUR

1. Robert Koch-Institut. Krebs in Deutschland 2008.www.rki.de 2. Screening for colorectal cancer: U.S. Preventive Services Task Force

recommendation statement. Ann Intern Med 2008; 149: 627–37.

3. Schmiegel W, Reinacher-Schick A, Arnold D, et al.: S3-Leitlinie „Ko- lorektales Karzinom“ – Aktualisierung 2008. Z Gastroenterol 2008;

46: 799–840.

4. Schönhofer B, Kuhlen R, Neumann P, et al.: Clinical practice guideline: non-invasive mechanical ventilation as treatment of acute respi- ratory failure [Klinische Leitlinie. Nicht invasive Beatmung bei respi- ratorischer Insuffizienz]. Dtsch Arztebl Int 2008; 105(24): 424–33.

5. Winawer SJ, Zauber AG, Ho MN, et al.: Prevention of colorectal cancer by colonoscopic polypectomy. The National Polyp Study Work- group. N Engl J Med 1993; 329: 1977–81.

TABELLE 2

Zusammenfassung der Empfehlungen für Patienten im Stadium IV, Gruppe 1 (resektable Metastasen)

PET, Positronenemissionstomografie; EG, Empfehlungsgrade;

ES, Evidenzstärke Empfehlung

Resektion der Metastasen, wenn resektabel

Beurteilung durch erfahrenen Chirurgen

PET bei FONG-Score > 2 perioperative (neoadjuvante/

adjuvante) Chemotherapie in Ausnahmefällen

adjuvante Chemotherapie EG A

B 0

B ES 3b

3 3

2

Konsens stark stark

stark stark

stark

(6)

6. Martinez ME, Baron JA, Lieberman DA, et al.: A pooled analysis of advanced colorectal neoplasia diagnoses after colonoscopic polypectomy. Gastroenterology 2009; 136: 832–41.

7. Brenner H, Hoffmeister M, Stegmaier C, et al.: Risk of progression of advanced adenomas to colorectal cancer by age and sex: esti- mates based on 840 149 screening colonoscopies. Gut 2007; 56:

1585–9.

8. Lieberman DA, Weiss DG, Harford WV, et al.: Five-year colon sur- veillance after screening colonoscopy. Gastroenterology 2007; 133:

1077–85.

9. Higaki S, Hashimoto S, Harada K, et al.: Long-term follow-up of large flat colorectal tumors resected endoscopically. Endoscopy 2003;

35: 845–9.

10. Jass JR: Classification of colorectal cancer based on correlation of clinical, morphological and molecular features. Histopathology 2007; 50: 113–30.

11. Ernst A, Eberhardt R, Wahidi M, Becker HD, Herth FJ: Effect of rou - tine clopidogrel use on bleeding complications after transbronchial biopsy in humans. Chest 2006; 129: 734–7.

12. Yousfi M, Gostout CJ, Baron TH, et al.: Postpolypectomy lower gas- trointestinal bleeding: potential role of aspirin. Am J Gastroenterol 2004; 99: 1785–9.

13. Deinlein P, Reulbach U, Stolte M, Vieth M: Risikofaktoren der lym- phogenen Metastasierung von kolorektalen pT1-Karzinomen. Pa- thologe 2003; 24: 387–93.

14. O'Connell JB, Maggard MA, Ko CY: Colon cancer survival rates with the new American Joint Committee on Cancer sixth edition staging.

J Natl Cancer Inst 2004; 96: 1420ff.

15. Moertel CG, Fleming TR, Macdonald JS, et al.: Fluorouracil plus le- vamisole as effective adjuvant therapy after resection of stage III colon carcinoma: a final report. Ann Intern Med 1995; 122: 321-6.

16. André T, Boni C, Navarro M, et al.: Improved overall survival with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the MOSAIC trial. J Clin Oncol 2009;

27: 3109–16.

17. Twelves C, et al.: Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer. N Engl J Med 2005; 352: 2696–704.

18. Quasar Collaborative Group Gray R, Barnwell J, Mc Conkey C, et al.:

Adjuvant chemotherapy versus observation in patients with colorectal cancer: a randomised study. Lancet 2007; 370: 2020–9.

19. Sargent DJ, Goldberg RM, Jacobson SO, et al.: A pooled analysis of adjuvant chemotherapy for resected colon cancer in elderly patients. N Engl J Med 2001; 345: 1091–7.

20. Sauer R, Becker H, Hohenberger W, et al.: Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl J Med 2004;

351: 1731–40.

21. Mitry E, Fields AL, Bleiberg H, et al.: Adjuvant chemotherapy after potentially curative resection of metastases from colorectal cancer:

a pooled analysis of two randomized trials. J Clin Oncol 2008; 26:

4906–11.

22. Nordlinger B, Sorbye H, Glimelinus B, et al.: Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40 983): a randomised controlled trial. Lancet 2008; 371:

1007–16.

23. Tournigand C, Cervantes A, Figer A, et al.: OPTIMOX1: a randomized study of FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin in a stop-and-go fashion in advanced colorectal cancer—a GERCOR study. J Clin Oncol 2006; 24: 394–400.

24. Koopman M, Antonini NF, Douma J, et al.: Sequential versus combination chemotherapy with capecitabine, irinotecan, and oxaliplatin in advanced colorectal cancer (CAIRO): a phase III randomised controlled trial. Lancet 2007; 370: 135–42.

25. Seymour MT, Maughan TS, Ledermann JA, et al.: Different strate- gies of sequential and combination chemotherapy for patients with poor prognosis advanced colorectal cancer (MRC FOCUS): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370: 143–52.

Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Wolff Schmiegel

Medizinische Klinik, Ruhr-Universität Bochum, Knappschaftskrankenhaus In der Schornau 23–25, 44892 Bochum

E-Mail: meduni-kkh@rub.de, Internet: www.medunikkh.de

SUMMARY

Clinical Practice Guideline:

Colorectal Carcinoma—The Management of Polyps, (Neo)Adjuvant Therapy, and the Treatment of Metastases

Background: Colorectal carcinoma (CRC) is the second most common type of cancer in Germany. In view of recent major changes in the diagnosis and treatment of CRC, the S3 guideline for CRC published in its full version in 2004 was partially updated in 2008 and again in 2009.

Method: The literature was systematically searched for all articles pub - lished from 2004 onward concerning polyp management, (neo-)adjuvant treatment, and treatment of metastatic disease. Evidence-based recommendations were developed in a consensus conference.

Results: For some patients who have undergone polypectomy, the time to follow-up with colonoscopy can be lengthened. In UICC stage III colon cancer, adjuvant chemotherapy with an oxaliplatin-based regimen is recommended. In stage II colon cancer, adjuvant chemotherapy should be considered mainly when risk factors are present. In stages II and III, neo-adjuvant therapy should be given before resection in rectal cancer.

In patients with metastatic disease, the use of all possible treatment options results in an average overall survival time of 24 months. In some patients with primarily non-resectable liver metastases, systemic treatment may enable a secondary, potentially curative resection. Ther - apeutic agents are chosen individually on the basis of clinical factors including the goal of treatment, the patient’s general condition, and tumor molecular markers.

Conclusion: The S3 guideline contains evidence-based recommendations for the diagnosis and treatment of colorectal carcinoma. Broad implementation of the guideline will be essential for improved patient care.

Key words: colorectal carcinoma, polyps, adjuvant therapy, cancer treatment, palliative treatment

Zitierweise: Dtsch Arztebl Int 2009; 106(51–52): 843–8 DOI: 10.3238/arztebl.2009.0843

@

Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:

www.aerzteblatt.de/lit5109

The English version of this article is available online:

www.aerzteblatt-international.de eKästen und eTabellen nter:

www.aerzteblatt.de/artikel09m843

Berichtigung

In der Kurzfassung der Klinischen Leitlinie „Heli- cobacter pylori und gastroduodenale Ulkuskrank- heit“ von Fischbach et al. im Deutschen Ärzteblatt vom 4. Dezember (Heft 49) sind zwei Fehler auf- getreten: In Tabelle 4 fehlt in der letzten Zeile die vierte Substanz der Vierfachtherapie zur Erstlini- entherapie der H.-pylori-Infektion: Amoxicillin 1 000 mg (1–0–1). In Grafik 3 ist die Dosierungs- angabe für Rifabutin falsch (1–0–0). Die korrekte Dosierung ist: Rifabutin 150 mg (1–0–1). MWR

(7)

Kolorektales Karzinom

eLITERATUR

e1. Allegra CJ, Yothers G, O'Connell MJ, et al.: Initial safety report of NSABP C-08: a randomized phase III study of modified FOLFOX6 with or without bevacizumab for the adjuvant treatment of patients with stage II or III colon cancer. J Clin Oncol 2009; 27:

3385–90.

e2. Jackson McCleary NA, Meyerhardt J, Green E, et al.: Impact of older age on the efficacy of newer adjuvant therapies in >12,500 patients (pts) with stage II/III colon cancer: Findings from the ACCENT Database. J Clin Oncol 2009; 27: p15 (suppl; abstr 4010).

e3. Falcone A, et al.: Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol 2007; 25: 1670–6 (EBM-Grad: I b).

e4. Van Cutsem E, Köhne CH, Hitre E, et al.: Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. NEJM 2009; 360: 1408–17.

e5. Saltz LB, et al.: Bevacizumab in combination with oxaliplatin- based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol 2008; 26:

2013–9.

(8)

Kolorektales Karzinom

eKASTEN 1

Beteiligte Fachgesellschaften

●

federführende Fachgesellschaft: Deutsche Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS)

●

Deutsche Gesellschaft für Allgemein- und Viszeral - chirurgie (DGAV)

●

Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO)

●

Deutsche Gesellschaft für Pathologie (DGP)

●

Deutsche Gesellschaft für Radioonkologie (DEGRO)

●

Chirurgische Arbeitsgemeinschaft Onkologie (CAO-V) der DGAV

●

Deutsche Röntgengesellschaft (DRG)

●

Deutsche Vereinte Gesellschaft für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin (DGKL)

●

Deutsche Gesellschaft für Koloproktologie (DGK)

●

Vereinigung für Stomaträger und für Menschen mit Darmkrebs (Deutsche ILCO)

●

Deutsche Morbus Crohn/Colitis ulcerosa Vereinigung (DCCV)

●

Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM)

●

Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) der Deutschen Krebsgesellschaft (DKG)

●

Arbeitsgemeinschaft der wissenschaftlichen medizinischen Fachgesellschaften e.V. (AWMF)

(9)

eKASTEN 2

Koordinatoren und Mitglieder der Themenkomplexe

Themenkomplex IV

Endoskopie: Durchführung und Polypenmanagement Koordinatoren:

– Prof. Dr. W. Schmitt, Klinikum Neuperlach, München, DGVS – Prof. Dr. J. F. Riemann, Klinikum der Stadt Ludwigshafen , DGVS Mitglieder:

– Prof. Dr. G. Baretton, Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Dresden, DGP

– PD Dr. S. Faiss, III. Medizinische Abteilung, Asklepios Klinik Barmbek, Hamburg, DGVS

– Prof. Dr. H. E. Gabbert , Institut für Pathologie, Universitätsklini- kum Düsseldorf, DGP

– S. In der Smitten, DCCV-Bundesgeschäftsstelle, Leverkusen , DCCV

– Prof. J. Mössner, Medizinische Klinik und Poliklinik, Universitäts- klinikum Leipzig, DGVS

– Prof. Dr. H. Neuhaus, Medizinische Klinik, Gastroenterologie , Evangelisches Krankenhaus Düsseldorf, DGVS

– Dr. G. Pommer, Praxis für Gastroenterologie, Oldenburg, DGVS/

DGK

– Dr. C. Pox, Medizinische Universitätsklinik, Knappschaftskran- kenhaus, Ruhr-Universität Bochum, DGVS

– PD Dr. M. Reiser , Klinik für Innere Medizin, Paracelsusklinik Marl, DGVS

– PD Dr. K. Schoppmeyer, Medizinische Klinik und Poliklinik, Uni- versitätsklinikum Leipzig, DGVS

– Dr. B. Schumacher, Medizinische Klinik, Gastroenterologie , Evangelisches Krankenhaus Düsseldorf, DGVS

– Prof. Dr. Ch. Wittekind, Institut für Pathologie, Universitäts - klinikum Leipzig, DGP

Themenkomplex VI

Adjuvante und neoadjuvante Therapie Koordinatoren:

– Prof. Dr. R. Porschen , Klinik für Innere Medizin , Klinikum Bremen-Ost, DGVS

– Prof. Dr. R. Sauer, Klinik für Strahlentherapie, Universitätsklini- kum Erlangen, DEGRO

Mitglieder:

– Dr. D. Arnold Medizinische Klinik IV , Universitätsklinikum Halle, DGHO

– Prof. Dr. W. Budach, Radioonkologie, Universitätsklinikum Düs- seldorf, DEGRO

– PD Dr. G. Folprecht, Medizinische Klinik und Poliklinik, Universi- tätsklinikum Dresden, DGHO

– Prof. Dr. M. Geißler , Klinik für Onkologie, Gastroenterologie und Allg. Innere Medizin, Städtische Kliniken Esslingen, DGVS

– PD Dr. R. D. Hofheinz, III. Medizinische Klinik , Universitätsklini- kum Mannheim, AIO

– Prof. Dr. C. H. Köhne, Klinik für Hämatologie und Onkologie , Kli- nikum Oldenburg, AIO

– Prof. Dr. K. H. Link, Chirurgisches Zentrum , Asklepios Paulinen Klinik Wiesbaden, DGAV, CAO-V

– Prof. Dr. C. Rödel , Klinik für Strahlentherapie , Universitätsklini- kum Frankfurt am Main, DEGRO

– PD Dr. A. Reinacher-Schick, Medizinische Universitätsklinik , Knappschaftskrankenhaus, Ruhr-Universität Bochum, DGVS, AIO – Prof. Dr. A. Tannapfel, Institut für Pathologie, Berufsgenossen-

schaftliches Universitätsklinikum Bergmannsheil, Ruhr-Universi- tät Bochum, DGP

Themenkomplex VII

Therapeutisches Vorgehen bei Metastasierung und in der palliativen Situation

Koordinatoren:

– Prof. Dr. H. J. Schmoll, Medizinische Klinik IV, Universitätsklini- kum Halle, AIO

– PD Dr. U. Graeven, Medizinische Klinik I , Kliniken Maria Hilf, Mönchengladbach, DGVS/DGHO/AIO

Mitglieder:

– Prof. Dr. W.O. Bechstein, Klinik für Allgemeinchirurgie , Universi- tätsklinikum Frankfurt am Main, DGAV/CAO-V

– Dr. K. Eichler, Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Universitätsklinikum Frankfurt am Main, DRG – Prof. Dr. V. Heinemann, Medizinische Klinik und Poliklinik III ,

Klinikum der Universität München – Großhadern, AIO – Prof. Dr. T. Höhler, Medizinische Klinik I , Prosper-Hospital,

Recklinghausen, DGHO

– Dr. F. Overkamp, Onkologische Schwerpunktpraxis, Reckling- hausen, DGHO

– Prof. Dr. S. Petrasch, Klinik für Innere Medizin, Wedau-Kliniken Duisburg, DGVS

– Prof. Dr. H.-R. Raab, Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie , Klinikum Oldenburg , DGAV/CAO-V

– Prof. Dr. W. Schmiegel , Medizinische Universitätsklinik, Knapp- schaftskrankenhaus, Ruhr-Universität Bochum, DGVS, AIO – Prof. Dr. T. Seufferlein, Medizinische Klinik II, Universitäts -

klinikum Halle, DGVS

– Dr. T. Trarbach, Westdeutsches Tumorzentrum, Uniklinikum Essen, AIO

– Prof. Dr. U. Vanhöfer, Zentrum für Innere Medizin, Kath. Marien- krankenhaus Hamburg, AIO

– Prof. Dr. T. Vogl, Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Universitätsklinikum Frankfurt am Main , DRG

(10)

eKASTEN 3

Methodik der Leitlinienerstellung

Konsensusprozess

Der Fragenkatalog der Aktualisierung 2004 zu den drei Themenkomplexen wurde überarbeitet und den Mitgliedern der The- menkomplexe zugeleitet (Delphi-Methode). Die geänderten Fragenkataloge wurden anschließend beantwortet. Die Konsen- suskonferenz fand am 8./9. Juni 2007 statt mit Diskussion und Erarbeitung von Empfehlungen im nominalen Gruppenprozess und der Abstimmung im Plenum. Nicht konsentierte Themenbereiche wurden nachbearbeitet und im Umlaufverfahren abge- stimmt.

Klassifikation der Evidenzstärken, der Empfehlungsgrade und der Konsensstärke

Die Klassifizierung der Evidenzstärken (ES) der zugrunde liegenden Studien erfolgte nach den modifizierten Empfehlungen der Centre for Evidence-Based Medicine, Oxford, UK (http://www.cebm.net/) (4). Aus den Evidenzstärken (ES) resultieren die Empfehlungsgrade (EG) (A: soll; B: sollte; 0: kann). In strittigen Fällen wurde eine externe Literatur- und Evidenzbewertung durch einen unabhängigen Methodiker (Prof. Kopp, Marburg, AWMF) vorgenommen. Der prozentuale Anteil der zustimmen- den Teilnehmer ergab die Konsensusstärke (KS) (eTabelle 1). Die erarbeiteten Empfehlungen wurden den Teilnehmern der Konsensuskonferenz 2004 und den beteiligten Fachgesellschaften beziehungsweise Organisationen vorlegt. Das Manuskript wurde am 11. 7. 2008 zur Publikation bei der Zeitschrift für Gastroenterologie eingereicht.

Implementierung, Gültigkeitsdauer und Fortschreibung

Die Implementierung der S3-Leitinien-Empfehlungen wird u. a. über zertifizierte Darmkrebszentren der DKG angestrebt, deren Qualitätsindikatoren auf den Leitlinienempfehlungen basieren. Circa 20 % der neu diagnostizierten Darmkrebspatienten werden derzeit in Darmkrebszentren behandelt. Die Gültigkeit der Aktualisierung 2008 wird auf drei bis vier Jahre geschätzt. Mit dem vorliegenden Artikel wird darüberhinaus ein aktuelles (November 2009) Addendum publiziert, welches aufgrund neuer Si- cherheitsaspekte in der adjuvanten Therapie älterer Patienten notwendig geworden ist.

eKASTEN 4

Adjuvante Therapie des älteren Patienten – Amendment zur Leitlinie 2009

Hintergrundtext

Neben den Komorbiditäten und allgemeinen Kontraindikationen sollte man bei älteren Patienten auch die geringere Lebenser- wartung (und den dadurch generell geringeren Nutzen einer adjuvanten Therapie) berücksichtigen. Bezüglich der Sicherheit wurde berichtet, dass in der Toxizitätsauswertung der NSABP C-08-Studie, die FOLFOX mit FOLFOX in Kombination mit Be- vacizumab (im UICC-Stadium II und III) verglich, bei Patienten über 70 Jahren in beiden Armen vermehrt fatale, „serious adverse events“ (SAEs) beobachtet wurden (e1). Die PETACC-8-Studie (FOLFOX versus FOLFOX + Cetuximab) wurde für über 70-jährige Patienten aufgrund einer therapieassoziierten Mortalitätserhöhung geschlossen, wobei bislang unklar ist, welche Komorbiditäten die Patienten aufwiesen und welches die genauen Todesursachen waren. Die aktualisierte „ACCENT“-Daten- analyse, eine kombinierte Analyse der adjuvanten Studien zur Therapie mit Oxaliplatin, Irinotecan oder oralen Fluoropyrimidi- nen, hat für über 70-jährige Patienten keinen Vorteil hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens beziehungsweise Gesamt- überlebens für Oxaliplatin-Kombinationen. Ein ähnlicher Trend zeigt sich für die oralen Fluoropyrimidine (e2).

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Kolorektales Karzinom

eTABELLE 1

Klassifikation der Konsensusstärken*¹

*¹ modifiziert nach (3) Konsensusstärke

starker Konsens Konsens mehrheitliche Zustimmung kein Konsens

prozentuale Übereinstimmung Zustimmung von > 95 % der Teilneh- mer

Zustimmung von > 75–95 % der Teil- nehmer

Zustimmung von > 50–75 % der Teil- nehmer

Zustimmung von weniger als 50 % der Teilnehmer

eTABELLE 2

Ansprechraten und Überleben von Patienten nach Erreichen einer sekundären Resektabilität unter Kombinationstherapien*¹

*¹ modifiziert nach (3)

*² Resektionsrate sekundärer Endpunkt, FOLFOXIRI als kontinuierliche Infusion

*³ Resektionsrate sekundärer Endpunkt, Benefit nur bei Behandlung von Patienten mit k-ras Wildtyp Tumoren

*⁴ Resektionsraten als Ergebnis exploratorischer Subgruppenanalysen Referenz

Falcone 2007*² (e3)

Van Cutsem 2007/9 (e4), CRYSTAL*³ Saltz 2008*⁴ (e5)

N 244 1 198 1 401

Therapie-Regime FOLFIRI vs FOLFOXIRI FOLFIRI vs FOLFIRI + Cetuximab

XELOX/FOLFOX 4 + Beva vs XELOX/FOLFOX 4 + Placebo

Ansprechrate (%) 34 vs 60 (p<0,0001) 38,7 vs 46,9 (p = 0,0038) 38 vs 38 (p = 0,99)

R0-Resektions- rate (%) 6 vs 15 (p = 0,033) 1,5 vs 4,3 (p = 0,0034) n. a.

Langzeitüberleben der res. Pat.

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21,3 vs 19,9 Monate (p = 0,077)

EBM Grad Ib Ib IV