Archiv "Adjuvante Therapie mit Trastuzumab bei Mammakarzinompatientinnen" (15.12.2006)

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as Mammakarzinom ist die häufigste Krebs- erkrankung der Frau, in Deutschland erkranken hieran jährlich etwa 60 000 Frauen (1). Die Mor- talität ist seit Beginn der 1990er-Jahre rückläufig (1).

Diese positive Entwicklung ist der verbesserten Früherkennung und dem konsequenten Einsatz adjuvanter systemischer Therapiemaßnahmen zuzuschreiben. Eine adjuvante Chemotherapie oder endokrine Behandlung reduziert das relative Rezi- div- und Metastasierungsrisiko um jeweils etwa 20 bis 45 Prozent zusätzlich zur operativen Behandlung und Strahlentherapie. Mit der Identifizierung neuer, tumorbiologischer Eigenschaften und der Entwick- lung zielgerichteter Substanzen eröffnen sich neue Möglichkeiten, die adjuvante Behandlung weiter zu individualisieren und zu optimieren (2). Eine viel versprechende Option bietet der humanisierte monoklonale Antikörper Trastuzumab, der gegen den Oberflächenrezeptor HER2/neu gerichtet ist und bei etwa 20 bis 25 Prozent aller Patientinnen über- exprimiert ist (3).

Seit August 2000 ist der Antikörper Trastuzumab in Deutschland zur Behandlung der HER2/neu überex- primierenden metastasierten Brustkrebserkrankung als Monotherapie oder in Kombination mit Taxanen und seit Mai diesen Jahres auch zur adjuvanten Be- handlung bei Patientinnen mit HER2/neu überexpri- mierendem Mammakarzinom im Anschluss an eine Operation und Standard-Chemotherapie (adjuvant oder neoadjuvant) sowie Radiotherapie (falls erfor- derlich) zugelassen. Gleichzeitig bestätigte das briti- sche National Institute for Health and Clinical Excel- lence (NICE) im August 2006 die Kosteneffektivität der adjuvanten Trastuzumab-Therapie bei HER2/neu überexprimierendem Brustkrebs und empfiehlt die Verwendung des monoklonalen Antikörpers in dieser Indikation (4).

HER2-Testung

Trastuzumab sollte nur bei Patientinnen mit einer HER2/neu-Überexpression im Primärtumor eingesetzt werden (5, 6, 7, 8). In der Routine wird eine immunhi- ÜBERSICHTSARBEIT

Adjuvante Therapie mit Trastuzumab bei Mammakarzinompatientinnen

Michael Untch, Christian Jackisch, Christoph Thomssen, Ulrike Nitz, Gunter von Minckwitz, Manfred Kaufmann

ZUSAMMENFASSUNG

Einleitung: In Deutschland erkranken jährlich etwa 60 000 Frauen an einem Mammakarzinom. Die Mortalitätsrate ist seit Beginn der 1990er-Jahre rückläufig. Diese positive Entwicklung ist der verbesserten Früherkennung und dem konsequenten Einsatz adjuvanter systemischer Therapie- maßnahmen zuzuschreiben. Methoden: Diskussion der in Medline verfügbaren Literaturauswahl. Ergebnisse: Eine adjuvante Chemotherapie oder endokrine Behandlung reduzieren das relative Rezidiv- und Metastasierungsrisiko um jeweils etwa 20 bis 45 Prozent zusätzlich zur operativen Behandlung und Strahlentherapie. Neue, tumorbiologisch wirksame Substanzen können die adjuvante Behandlung weiter individualisieren und optimieren. Eine viel versprechende Option bietet der humanisierte monoklonale Anti- körper Trastuzumab. Trastuzumab ist gegen den membran- ständigen Oberflächenrezeptor HER2/neu gerichtet, der bei etwa 20 bis 25 Prozent aller Mammakarzinompatientinnen überexprimiert ist. Der monoklonale Antikörper ist in der Behandlung des HER2-überexprimierenden metastasierten Mammakarzinoms mittlerweile Standard und seit Mai 2006 auch für die adjuvante Therapie in Europa zugelassen. Dtsch Arztebl 2006; 103(50): A 3406–10.

Schlüsselwörter: Mammakarzinom, adjuvante Therapie, Krebstherapie, monoklonaler Antikörper, Trastuzumab

SUMMARY

ADJUVANT TREATMENT WITH THE HUMANIZED MONOCLONAL ANTIBODY TRASTUZUMAB IN PATIENTS WITH EARLY BREAST CANCER

Introduction: Breast cancer is the most common malignan- cy among women, affecting about 60.000 new cases an- nually in Germany. Mortality from breast cancer has slight- ly declined in recent years as a result of more widespread screening, as well as advances in the adjuvant treatment of early-stage disease. Methods: Selective literature re- view. Results: It is widely accepted that the appropriate use of adjuvant chemotherapy and endocrine therapy leads to an additional relative risk reduction for recurrence and metastases of 20 to 45 per cent. The identification of new tumour biological properties and the development of molecular targeted therapies have broadened the treatment options. The humanized monoclonal antibody trastuzumab against HER2/neu, which is overexpressed in 20 to 25 per cent of all breast cancer cases, is the first novel targeted therapy approved for routine clinical application in the metastatic setting and since May 2006 in the adjuvant therapy of early breast cancer.

Dtsch Arztebl 2006; 103(50): A 3406–10.

Key words: breast cancer, adjuvant therapy, cancer therapy, antibody, trastuzumab

Frauenklinik und Brustzentrum Helios Klinikum Berlin-Buch (Prof. Dr. med. Untch) Klinikum Offenbach GmbH, Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe (Prof.

Dr. med. Jackisch) Klinik und Poliklinik für Gynäkologie, Martin- Luther-Universität Halle-Wittenberg (Prof.

Dr. med. Thomssen) Frauenklinik/Brust- zentrum WSG Studien- zentrale, Universitäts- klinik Düsseldorf (Prof. Dr. med. Nitz) German Breast Group, GBG Forschungs GmbH (Prof. Dr. med.

von Minckwitz) Universitätsklinik Frankfurt, Frauenklinik (Prof. Dr. med.

Kaufmann)

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stochemische Färbung (IHC) durchgeführt. Ein Score von (HER2/neu) 3+ gilt als eindeutig positiv, 0 oder 1+

als negativ, bei 2+ wird die Fluoreszenz-in-situ-Hybri- disierung (FISH) durchgeführt. Die Qualitätssiche- rung und -kontrolle in den Institutionen für Pathologie ist für die HER2/neu-Bestimmung essenziell (Perez EA et al.: HER2 testing by local, central and reference laboratories in the NCCTG N 9831 trial. ASCO 2005, http://asco.org/ac/1,1003,_12-002511-00_18-0034-00_

19-005815,00.asp).

Trastuzumab in der adjuvanten Therapie Vor dem Hintergrund der überzeugenden Datenlage zu Trastuzumab beim metastasierten Mammakarzinom wurde der Nutzen in frühen Krankheitsstadien untersucht. Das Studienprogramm zur adjuvanten Therapie mit Trastuzumab umfasst fünf große prospektiv-rando- misierte Phase-3-Untersuchungen, an denen insgesamt über 15 000 Patientinnen teilnahmen (Kasten). Es han- delt sich hierbei um alle bisher publizierten Studien zum adjuvanten Antikörpereinsatz bei Mammakarzinompa- tientinnen.

NSABP-B31-und NCCTG-N9831-Studien In den beiden adjuvanten US-amerikanischen Studien des National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Pro- ject (NSABP, Beginn Februar 2000) sowie der North Central Cancer Treatment Group (NCCTG, Beginn Mai 2000) bestand die Studienmedikation aus Adriamycin und Cyclophosphamid (AC), gefolgt von Paclitaxel und wöchentlicher Trastuzumab-Gabe (Erstdosis 4 mg/kg, Erhaltungsdosis 2 mg/kg wöchentlich) für insgesamt 52 Wochen (5). In beiden Studien erhielten Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Tumor eine adjuvante endokrine Therapie entsprechend den Leitlinien.

Es wurden Patientinnen mit HER2-neu-Tumor behandelt, die IHC-3- oder FISH-positiv waren. Primärer End- punkt war das krankheitsfreie Überleben (DFS), sekun- däre Zielparameter waren das Gesamtüberleben sowie die Zeit bis zum ersten Auftreten von Fernmetastasen.

Aufgrund des ähnlichen Designs beider Studien wurden in Absprache mit der Food and Drug Administration die Daten der vergleichbaren Behandlungsarme beider Studi- en (AC gefolgt von Paclitaxel gefolgt von Trastuzumab, n

= 1 672; AC gefolgt von Paclitaxel in Kombination mit Trastuzumab, n = 1 679) gemeinsam ausgewertet. Das mediane Nachsorgeintervall der Studien betrug zum Zeit- punkt der Auswertung 2,0 Jahre. Die Zwischenanalyse basierte auf 394 Ereignissen (Rezidive, Metastasen, To- desfälle) bei auswertbaren Daten von 3 151 Patientinnen.

Durch Trastuzumab konnte nach drei Jahren die auf Brustkrebs bezogenen Krankheitsereignisse (lokore- gionäre Rezidive, Fernmetastasen, kontralaterale Mam- makarzinome einschließlich duktalem Carcinoma in situ, andere Zweitkarzinome, Tod) um 11,8 Prozent und nach vier Jahren um 18,2 Prozent reduziert werden.

Das krankheitsfreie Überleben betrug nach vier Jahren 67,1 Prozent in der Kontrollgruppe versus 85,3 Prozent in der Antikörper-Gruppe) (p < 0,0001; „hazard ratio“

0,48) (Grafik 1). Das Gesamtüberleben war mit 91,4

Prozent versus 86,6 Prozent nach vier Jahren in den beiden Studien signifikant besser; die absolute Differenz nach drei beziehungsweise vier Jahren betrug 2,5 Pro- zent und 4,8 Prozent; p = 0,015, „hazard ratio“: 0,67).

Das gilt auch für das Auftreten von Fernmetastasen:

Nach vier Jahren hatten 89,7 Prozent der Frauen in der Trastuzumab-Gruppe im Vergleich zu 81,5 Prozent beziehungsweise 73,7 Prozent im Kontrollarm keine Fern- metastasen (absolute Differenz nach vier Jahren 15,9 Prozent; p < 0,0001; „hazard ratio“: 0,47). Dies bedeu- tet, dass bei jeder dritten Patientin trotz Standardopera- tion, Strahlentherapie und Chemotherapie ein Krank- heitsrezidiv auftrat, wohingegen dies nur bei jeder sech- sten Patientin im Trastuzumab-Arm der Fall war.

In der Subgruppenanalyse profitierten alle Patientin- nen unabhängig von Alter, Hormonrezeptor- und Nodal- status sowie Tumorgröße von der zusätzlichen Therapie mit dem Antikörper. Eine vom Data Monitoring Commit- tee verlangte, aber vorab nicht geplante Zwischenanalyse ergab, dass die Gabe von Trastuzumab nach Taxanche- motherapie möglicherweise weniger effektiv als die gleichzeitige Therapie ist (5). Dies war jedoch eine unge- plante Analyse, und die Autoren empfehlen, hieraus keine klinischen Konsequenzen zu ziehen.

Um ein Rezidiv beziehungsweise eine Metastasie- rung zu vermeiden, mussten in der NSABP-Studie 13 und in der NCCTG-Studie 9 Patientinnen mit Trastuzu- mab behandelt werden; dies wird als „number needed to treat“ (NNT) ausgedrückt.

HERA-Studie

Die europäische Zulassung von Trastuzumab in der adjuvanten Therapie beruht im Wesentlichen auf den Da- ten der internationalen, randomisierten HERA (HER- ceptin Adjuvant-)Studie, an der 5 090 Frauen aus 39

KASTEN

Studien zur adjuvanten Trastuzumab-Therapie

>NSABP B-31 AC x 4 © Paclitaxel q3w x 4 oder qw x 12

>Intergroup N9831 AC x 4 © Paclitaxel qw x 12

>BCIRG 006 © AC x 4 ©Docetaxel q3w x 4

>HERA Jede Chemotherapie © H q3w* x 12 Monate (± Radiotherapie) © H q3w* x 24 Monate

>FinHer © Docetaxel q3w x 4 © FEC x 3 + H

*q3w mit 6 mg/kg; FEC, 5-Fluorouracil, Epirubicin, Cyclophosphamid; AC, Adriamycin, Cyclophos- phamid; qw, wöchentliche Therapie; q3w, dreiwöchentliche Therapie

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Ländern teilnahmen (6). In dieser dreiarmigen Studie wurde eine Kontrollgruppe ohne Antikörper mit einer Trastuzumab-Gabe von einem oder zwei Jahren verglichen. Die Dosierung des Antikörpers betrug 8 mg, gefolgt von 6 mg per kg Körpergewicht dreiwöchentlich.

Vor Studienbeginn unterzogen sich die Patientinnen einer Operation, einer Chemotherapie mit mindestens vier Zyklen und einer lokoregionalen Strahlentherapie. Zu- sätzlich erhielten die Patientinnen mit Hormonrezeptor- positivem Tumor eine adjuvante endokrine Therapie entsprechend den Leitlinien.

Das Alter lag im Median bei 49 Jahren, fast 900 Pati- entinnen nahmen aus Deutschland über die Studiengrup- pen AGO, GBG und WSG an der HERA-Studie teil. Die HER2-neu-Überexpression wurde im Zentrallabor für Pathologie in Kassel bestätigt. 68 Prozent der Studienteil- nehmerinnen erhielten eine Anthrazyklin-Chemothera- pie, bei 26 Prozent wurde diese durch ein Taxan ergänzt.

Bei circa zehn Prozent der Patientinnen erfolgte eine neoadjuvante Chemotherapie. Deutlich höher als in den US- Studien war der Anteil nodal-negativer Frauen (Tumor- größe > 1 cm) mit 33 Prozent. Bei 29 Prozent waren ein bis drei, bei 28 Prozent mehr als vier axilläre Lymphkno- ten befallen. Nach einem medianen Beobachtungszeit- raum von einem Jahr wurden die Daten von 3 387 Patien- tinnen aus dem Kontroll- und dem einjährigen Trastuzu- mab-Arm in der geplanten Interimanalyse ausgewertet.

Als primärer Endpunkt galt das krankheitsfreie Überle- ben, definiert als lokales oder lokoregionales Mamma- karzinom-Rezidiv, ipsilaterales oder kontralaterales Zweitkarzinom einschließlich duktales Carcinoma in situ (DCIS), andere Zweitmalignome oder Tod.

Nach einjähriger Therapie mit Trastuzumab verzeich- nete man 127 Ereignisse, in der Kontrollgruppe 220 Er-

eignisse. Dies bedeutete eine signifikante Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens (p < 0,0001). Nach zwei Jahren waren 85,8 Prozent der mit dem Antikörper thera- pierten Patientinnen im Vergleich zu 77,4 Prozent in der Beobachtungsgruppe rezidiv- beziehungsweise metasta- senfrei („hazard ratio“ 0,54) (Grafik 2). Dies entspricht einer absoluten Risikoreduktion von 8,4 Prozent. Eine aktuelle Folgeauswertung nach 23 Monaten ergab in der Intention-to-treat-Analyse ein drei Jahre dauerndes krankheitsfreies Überleben von 80,6 Prozent versus 74,3 Prozent („hazard ratio“ 0,64; p < 0,0001) (7). Die Behandlung mit Trastuzumab reduzierte das relative Sterberisiko signifikant um 34 Prozent (3-Jahres Gesamt- überleben: 92,4 versus 89,7 Prozent, absoluter Unter- schied 2,7 Prozent; „hazard ratio“ 0,66; p = 0,0115) (7).

Die Auswertung der zwei Jahre dauernden Behandlung mit Trastuzumab verglichen mit der einjährigen Therapie wird voraussichtlich im Jahr 2008 verfügbar sein.

In der Subgruppenanalyse des Follow up nach 23 Monaten traten keine substanziellen Unterschiede und kein Hinweis für eine geringere Wirksamkeit in einer Subgruppe zutage (7). Lediglich das Ausmaß des Nut- zens variierte aufgrund des individuellen Risikoprofils innerhalb der Gruppen (6, 7). In der Gruppe der mit Ta- xanen und Anthrazyklinen behandelten Patientinnen (n

= 889) betrug das „hazard ratio“ 0,80 (Konfidenzinter- vall 0,59 bis 1,10). Zu berücksichtigen ist darüber hinaus, dass die Subgruppenanalyse (Forest-Plot) in Studi- en zur Überprüfung der Homogenität des Therapieer- folgs eingesetzt wird und um einen eventuellen gegen- teiligen Effekt in einer Subgruppe zu identifizieren.

Dies war für keine der mit Trastuzumab behandelten Untergruppen der Fall. In der HERA-Studie betrug die NNT in Bezug auf das rezidivfreie Überleben nach 23 Monaten Follow up 16. Das heißt, es müssen 16 Patien- tinnen behandelt werden, um ein Rezidiv beziehungsweise eine Metastasierung zu vermeiden.

BCIRG-006-Studie

Die Daten der erwähnten Studien wurden durch Ergeb- nisse der Breast Cancer International Research Group (BCIRG)-Studie 006 bestätigt. In dieser Untersuchung nahmen etwa 3 200 Patientinnen mit positivem HER2- Rezeptor teil. In drei Armen wurde die sequenzielle Therapie mit AC, gefolgt von Docetaxel (Taxotere [T]) mit/ohne Trastuzumab (Herceptin [H]) (AC ©T; AC © TH ) mit der simultanen Gabe eines Platinderivats (Car- boplatin [Ca]), Docetaxel und einjährigen Trastuzumab- Therapie verglichen (TCaH) (Slamon D et al.: Phase III trial comparing AC-T with AC-TH and with TCaH in the adjuvant treatment of HER2 positive early breast cancer patients: first interim efficacy analysis. Breast Cancer Res Treat 2005; 94 Suppl. 1; Abstract 1).

Als primärer Endpunkt wurde das krankheitsfreie Überleben definiert, die wichtigsten sekundären Zielkri- terien waren das Gesamtüberleben sowie die Verträg- lichkeit. Die erste Zwischenanalyse fand nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 23 Monaten statt und ergab eine signifikante Überlegenheit beider Trastuzu- mab-Therapiearme in Bezug auf das krankheitsfreie GRAFIK 1

Kaplan-Meier- Kurve für das krankheitsfreie Überleben (DFS) nach adjuvanter auf Trastuzumab basierter Therapie in den NSABP-B31-, NCCTG-N9831-Stu- dien. Aus: Romond et al.: Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer.

N Engl J Med 2005;

353: 1673–84; mit freundlicher Geneh- migung: Massachu- setts Medical Society.

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Überleben (p < 0,0001 beziehungsweise p = 0,0002).

Dieses Ergebnis entspricht einer relativen Risikoredukti- on von 51 Prozent (AC ©TH) beziehungsweise 39 Pro- zent (TCaH). Nach 23 Monaten lebten 93 Prozent (AC

©TH) beziehungsweise 91 Prozent (TCaH) der mit dem Antikörper behandelten Patientinnen im Vergleich zu 86 Prozent im Kontrollarm krankheitsfrei („hazard ratio“

0,49 beziehungsweise 0,61). Zwischen beiden Trastuzu- mab-haltigen Regimen bestanden hinsichtlich der Wirk- samkeit keine signifikanten Unterschiede (p = 0,16).

Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse lagen keine Daten zur Beurteilung des Gesamtüberlebens vor.

FinHer-Studie

Die Ergebnisse der großen adjuvanten Studien werden ergänzt durch die Daten der FinHer-Studie (8). Bei 1 010 Patientinnen (Alter < 66 Jahre, nodal-positiv oder hohes Risiko nodal-negativ) untersuchte man die Wirksamkeit von Docetaxel mit Vinorelbin, gefolgt von 5-Fluoroura- cil, Epirubicin und Cyclophosphamid (FEC) in der adjuvanten Therapie. Patientinnen mit HER2-positiven Tumoren (n = 232) wurden zudem einer neunwöchigen Trastuzumab-Therapie (n = 115) zugeteilt oder erhielten keinen Antikörper (n = 115). Das mediane Follow up betrug 36 Monate.

Bei HER2-neu-Überexpression bestand ein signifi- kanter Nutzen von Trastuzumab: 89,3 Prozent der Pati- entinnen lebten nach drei Jahren rezidivfrei versus 77,6 Prozent ohne Antikörper (p = 0,01, „hazard ratio“ 0,42).

Die Daten der Zwischenanalyse deuten darüber hinaus auf eine gute kardiale Verträglichkeit von Trastuzumab.

Eine Herzinsuffizienz wurde in der Verumgruppe bei keiner Person, in der Kontrollgruppe bei einem Prozent festgestellt. Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion sank

> 15 Prozent vom Ausgangswert nach Trastuzumab bei sechs Prozent, in der Kontrollgruppe bei drei Prozent.

Trotz Limitierungen durch die kleine Patientinnen- zahl und das kurze Follow up weisen diese Daten darauf hin, dass auch der kürzere Einsatz von Trastuzumab die Überlebensparameter verbessern kann. Dies muss in weiteren Studien überprüft werden, im Vergleich zur ein Jahr dauernden Therapie.

Neoadjuvante Antikörpertherapie

Die neoadjuvante Anthrazyklin- und Taxan-haltige Che- motherapie plus Trastuzumab ergab in zwei Studien eine komplette histopathologische Remission (keine invasive Tumorkomponente im Operationspräparat der Brust und der Axilla nach Therapie) bei 65 beziehungsweise 43 Prozent (9, Untch M et al.: A multicenter phase II study of preoperative epirubicin, cyclophosphamide followed by paclitaxel plus trastuzumab in Her2 positive primary breast cancer. Br Cancer Res Treatm 2005, Abstract 1064). Zurzeit wird in Deutschland in der randomisierten Studie GeparQuattro der German Breast Group (GBG) und der Arbeitsgemeinschaft gynäkologische Onkologie (AGO) der Nutzen einer simultanen oder sequenziellen Gabe von Capecitabin zum Epirubicin-Cyclophosphamid- Docetaxel-Schema mit Trastuzumab untersucht. Die GeparQuattro-Studie hat bisher etwa 1 500 Patientinnen

aufgenommen (weitere Informationen unter www.

germanbreastgroup.de/geparquattro/design.html).

Verträglichkeit Kardiale Sicherheit

Die kumulative Inzidenz kardialer Ereignisse drei Jahre nach Beginn der Trastuzumab-Therapie betrug in der NSABP-B-31-Studie 4,1 Prozent in der Trastuzumab- Gruppe und 0,8 Prozent in der Kontrollgruppe (5). Die Differenz von 3,3 Prozent lag damit unterhalb des als akzeptabel definierten Schwellenwerts von vier Prozent (p > 0,5). 14 Prozent der Patientinnen beendeten die An- tikörperbehandlung vorzeitig wegen asymptomatischer Reduktion der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF), vier Prozent aufgrund von klinischen Sympto- men einer Herzinsuffizienz oder anderer kardialer Pro- bleme. Der Abfall der LVEF ging im zeitlichen Verlauf allgemein auf nahezu normale Ausgangswerte zurück.

Ein höheres Lebensalter sowie die vorausgegangene Anthrazyklin-Behandlung konnten als wichtige Risiko- faktoren für die Entwicklung einer kardialen Dysfunkti- on unter Trastuzumab identifiziert werden (10).

In der HERA-Studie war die Inzidenz kardialer Ereig- nisse nach den Kriterien der New York Heart Associati- on Grad III und IV im Trastuzumab-Arm mit 0,5 Prozent im Vergleich zu 0 Prozent in der Kontrollgruppe minimal erhöht (6), sodass das Risiko einer kardialen Toxizität unter der Antikörpertherapie als niedrig eingestuft wurde (7). In der HERA-Publikation wird darauf hingewiesen, dass die relativ kurze Nachbeobachtung noch kein ab- schließendes Bild zur Kardiotoxizität erlaubt; und des- wegen ist in dieser Studie die Nachbeobachtung auf zehn Jahre ausgelegt. Diese Daten werden von der BCIRG- 006-Studie bestätigt, mit 2,62 Prozent kardialen Ereig-

Kaplan-Meier-Kurve für das krankheitsfreie Überleben (DFS) nach adjuvanter Trastuzumab-basierter Therapie in der HERA-Studie (modifiziert nach 6), im Antikörperarm gab es 127, im Kon- trollarm 220 Ereignisse. Das krankheitsfreie Überleben nach 2 Jahren betrug 85,8 (Antikörper- arm) beziehungsweise 77,4 Prozent (Kontrollgruppe). „Hazard ratio“: 0,54; 95 %-Konfidenz- intervall: 0,43–0,67; p-Wert: < 0,001; Aus: Piccart et al.: Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-posive breast cancer. N Engl J Med 2005; 353: 1659–72; mit freundlicher Genehmigung: Massachusetts Medical Society.

GRAFIK 2

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nissen im Anthrazyklin-Trastuzumab-Arm und ein Pro- zent im Anthrazyklin-freien Trastuzumab-Arm (Slamon D et al.: Phase III trial comparing AC-T with AC-TH and with TCaH in the adjuvant treatment of HER2 positive early breast cancer patients: first interim efficacy analysis. Breast Cancer Res Treat 2005; 94 Suppl. 1; Abstract 1). In keiner der adjuvanten Studien traten nach der Ga- be von Trastuzumab kardial bedingte Todesfälle auf.

Ein engmaschiges kardiales Monitoring ist zu empfehlen. Dies umfasst nach den aktuellen AGO-Empfeh- lungen (11) und den NICE-Empfehlungen (4) vor und während der Therapie mit Trastuzumab regelmäßige klinische Untersuchungen, einschließlich EKG sowie Messungen von Gewicht, Puls und Blutdruck, sowie die regelmäßige Überprüfung der linksventrikulären Pump- funktion mittels Echokardiographie.

Sonstige Verträglichkeit

Zu den seltenen mit Trastuzumab in Verbindung ge- brachten Nebenwirkungen gehört eine interstitielle Pneumonie, die bei vier Patientinnen in der NSABP-B- 31- und fünf Patientinnen in der N9831-Studie auftrat (5). Weitere auch seltene unerwünschte Nebenwirkun- gen sind nicht bekannt.

Von den Patientinnen unter Langzeitbehandlung aus den Therapiestudien mit metastasiertem Mammakarzi- nom mit Trastuzumab, die inzwischen bis zu neun Jahre mit dem Antikörper therapiert wurden, sind keine Ne- benwirkungen bekannt, die erst bei längerfristiger An- wendung auftreten oder sich verstärken.

Europäische Zulassung und AGO-Empfehlung zum adjuvanten Einsatz von Trastuzumab Trastuzumab ist bei Patientinnen mit HER2/neu überex- primierendem Mammakarzinom laut Zulassung für die adjuvante Therapiedauer von einem Jahr oder bis zum Progress vorgesehen, falls dieser vorher eintritt. Die emp- fohlene Dosierung beträgt 8 mg/kg KG Initialdosis, gefolgt von 6 mg/kg KG alle drei Wochen über 90 min i.v.

Auch die parallele Gabe nach dem Schema der US-Studi- en (AC gefolgt von Paclitaxel plus Trastuzumab) ist in der Fachinformation spezifiziert und damit zugelassen. In diesem Schema wird der Antikörper in der einwöchentli- chen Dosierung wie im metastasierten Stadium gegeben.

Es existieren keinerlei Einschränkungen bezüglich Alter, Nodalstatus oder zeitlichem Abstand zur Vorbehandlung.

Die aktualisierten Empfehlungen der AGO sehen die adjuvante Therapie mit Trastuzumab bei Patientinnen mit HER2/neu überexprimierendem Mammakarzinom mit Lymphknotenbefall sowie bei nodal-negativer Erkran- kung mit zusätzlichen Risikofaktoren wie einer Tumor- größe 1 cm vor (11). Die Antikörperbehandlung kann mit oder ohne Taxan-Chemotherapie sowie sequenziell nach oder gleichzeitig zur Chemotherapie durchgeführt werden (11). Die Therapie sollte bis zu drei Monate nach einer Radio- oder Chemotherapie begonnen werden und über ein Jahr in der Dosierung von 2 mg/kg KG wöchent- lich oder 6 mg/kg KG dreiwöchentlich erfolgen. Diese Pa- rameter haben einen Evidenzgrad (Oxford) von 2b und werden in den AGO-Empfehlung mit ++ bewertet (11).

Danksagung

Die Autoren sind Mitglieder der Leitlinienkommission der Organgruppe Mamma in der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe. Der Dank für die Erarbeitung der Leitlinien, die auch Grundlage für diesen Artikel sind, gilt allen Mitgliedern dieser Organgruppe. Frau Dr. med. Katrina Recker aus München danken wir für die Mitarbeit bei der Literatursuche und -zusammenstellung sowie für die wertvolle redaktionelle Überarbeitung des Manuskriptes.

Interessenkonflikt

Prof. Untch erhielt Vortragshonorare beziehungsweise Unterstützung von Aven- tis, Bristol-Myers Squibb und Hoffmann-La Roche. Prof. Thomssen erhielt Zu- wendungen von Sanofi-Aventis und Hoffmann-La Roche. Prof. Nitz erhielt Un- terstützung von Sanofi-Aventis und Hoffmann-La Roche. Prof. von Minckwitz nahm Unterstützung von Hoffman-La Roche entgegen. Prof. Jackisch nahm Referenten- und Beratungshonorare von Hoffmann-La-Roche Pharma entgegen. Prof. Kaufmann erhielt Vortragshonorare und Unterstützung von Sanofi- Aventis und Hoffmann-La Roche.

Manuskriptdaten

eingereicht: 22. 3. 2006, revidierte Fassung angenommen: 19. 9. 2006

LITERATUR

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3. Slamon DJ, Godolphin W, Jones LA et al.: Studies of the HER-2/neu proto-oncogene in human breast and ovarian cancer. Science 1989:

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4. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE): Trastuzu- mab for the adjuvant treatment of early-stage HER2-positive breast cancer. www.nice.org.uk

5. Romond EH, Perez EA, Bryant J et al.: Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005; 353: 1673–84.

6. Piccart MJ, Procter M, Leyland-Jones B et al.: Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005; 353; 1659–72.

7. Smith I, Procter M, Gelber RD et al.: Improved survival with trastuzumab after adjuvant chemotherapy in Her2-positive breast cancer.

Lancet 2006 angenommen.

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9. Buzdar AU, Ibrahim NK, Francis D et al.: Significantly higher patholo- gic complete remission rate after neoadjuvant therapy with trastuzumab, paclitaxel, and epirubicin chemotherapy: results of a randomized trial in human epidermal growth factor receptor 2-positive operable breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 1–10.

10. Tan-Chiu E, Yothers G, Romond E et al.: Assessment of cardiac dys- function in a randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel, with or without trastuzumab as adjuvant therapy in node-positive, human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing breast cancer: NSABP B-31. J Clin Oncol 2005; 23: 7811–9.

11. Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie e.V. (AGO) Organ- kommission Mammakarzinom (2006): Adjuvante Therapie mit Trastuzumab. www.ago-online.org

Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Michael Untch

Frauenklinik/interdisziplinäres Brustzentrum Helios Klinikum Berlin-Buch

Akademisches Lehrkrankenhaus der Universität Charité, Berlin Wiltbergstraße 50

13125 Berlin

E-Mail: muntch@berlin.helios-kliniken.de

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www.aerzteblatt.de/english