MEDIZIN
248 mutiert. In der Regel sind Li- Fraumeni-Patienten heterozygot für p53. Die Entwicklung eines Mali- gnoms findet nach Inaktivierung des wt-Allels statt.
P 53 in Diagnostik und Therapie
Die große Anzahl von p53-Mu- tationen in unterschiedlichen Mali- gnomen könnte p53 zu einem wichti- gen Tumormarker machen. Mutier- tes p53 ist in vielen Malignomen in erhöhter Konzentration vorhanden und eignet sich daher zum Nachweis in der Immunzytochemie. Einschrän- kend gilt jedoch, daß das Kriterium der Überexpression alleine nicht zum Nachweis einer p53-Mutation ausrei- chend ist. Einerseits werden immer häufiger Tumoren gefunden, die wt p53 überexprimieren. Andererseits gibt es auch Tumoren, die eine Muta- tion im p53-Gen haben, das Protein jedoch nicht überexprimieren.
Möglicherweise kann p53 auch als Prognosefaktor benutzt werden.
Zumindest bei manchen Malignomen korreliert die erhöhte Expression von mutiertem p53 mit einem aggressi- veren Wachstumsverhalten oder ei- ner erhöhten Metastasierungsten- denz (34). Beim Mammakarzinom (17), beim Kolonkarzinom (47), beim Bronchialkarzinom (29) und beim Magenkarzinom (47) gibt es eine der- artige Korrelation. Hier ist ein hoher p53-Proteinspiegel ein Vorhersage- wert einer verkürzten Überlebenszeit.
Bisher ist allerdings die Aussa- gekraft von p53 in der Prognostik schwach, da die Rolle der unter- schiedlichen p53-Mutationen in der Tumorentstehung noch nicht geklärt ist. Dazu ist es erforderlich, individu- elle p53-Mutationen zu charakteri- sieren und mit diagnostischen und prognostischen Parametern des un- tersuchten Malignoms zu korrelie- ren. Für die Routinediagnostik wäre dazu auch die Entwicklung von sub- klassenspezifischen Antikörpern er- forderlich, da die auf PCR basierende Sequenziertechnik zu aufwendig ist.
Die Beobachtung, daß die Wie- dereinführung von wt p53 in p53-ne- gative Tumorzellen deren mali- gnen Phänotyp revertiert, erzeugte
AKTUELL / FÜR SIE REFERIERT
großen Optimismus, mit wt p53- Expressionsvektoren eine erfolgrei- che Gentherapie durchführen zu können. Wt p53 kann in solchen Zel- len auch die Effekte anderer aktivier- ter Onkogene wie ras oder myc be- einflussen. Aus der experimentellen Beobachtung, daß Tumorzellen ohne funktionell aktives p53 deutlich un- empfindlicher auf die Behandlung mit Strahlen- oder Chemotherapie reagieren, schließt man, daß manche Tumoren nach Wiedereinführung von wt p53 mit Strahlen- oder Che- motherapie besser behandelbar wä- ren (28). Bisher gibt es keine siche- ren Strategien, wie wt p53 in solide Tumoren eingebracht und die Ex- pressionsrate kontrolliert werden kann. Darüber hinaus sind mehr Kenntnisse über die Biologie von p53 erforderlich, um solche therapeuti- schen Ansätze erfolgreich durchfüh- ren zu können. Trotzdem zeigen die- se Studien klar, daß der Tumorphä- notyp von Zellen prinzipiell reversi- bel ist. Möglicherweise gelingt es, auf molekularer Ebene die Rückbildung vom malignen zum normalen Phäno- typ zu verstehen und den Effekt von wt p53 durch speziell konstruierte Medikamente zu imitieren.
Einem anderen Therapieansatz liegt die schon erwähnte Beobach- tung zugrunde, daß einige Patienten, deren Tumoren mutiertes p53 über- exprimieren, Antikörper gegen p53 bilden. Sollte es möglich werden, ei- ne zelluläre Immunreaktion gegen mutiertes p53 zu induzieren, könnten Strategien zur immunologischen Be- handlung von Tumoren, die mutier- tes p53 exprimieren, in Betracht ge- zogen werden (7).
Deutsches Arzteblatt
91 (1994) A-898-904 [Heft 13]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck anzufordern über die Verfasser.
Anschrift:
Dr. med. Christof Burkart Abteilung Tumorvirologie am Heinrich Pette-Institut für Experi- mentelle Virologie und Immunologie an der Universität Hamburg
Martinistraße 52 • 20251 Hamburg
ACE-Hemmer bei diabetischer Nephropathie vorteilhaft
In einer amerikanischen Studie wird der Frage nachgegangen, ob die Verlangsamung der Progression ei- ner diabetischen Nephropathie durch ACE-Hemmung unabhängig vom blutdrucksenkenden Effekt auf- tritt. 409 normotensive Patienten mit insulinpflichtigem Diabetes mellitus mit Zeichen einer diabetischen Nephropathie (Urineiweiß ausschei- dung > 500 mg/die, Serumkreatinin
< 2,5 mg/dl) wurden in die Studie eingeschlossen. 207 Patienten erhiel- ten Captopril (3 x 25 mg/die), 202 Patienten Plazebo, die Nachbeob- achtungszeit betrug drei Jahre.
In der Verum-Gruppe kam es bei 25 Patienten zu einer Verdoppe- lung des Serumkreatinins, in der Pla- zebogruppe bei 43 Patienten (p = 0,007). Durch Medikation mit dem ACE-Hemmer Captopril konnte das Risiko der Verdoppelung des Serum- kreatinins um 48 Prozent gesenkt werden, dies um so mehr, je höher der Ausgangswert für Serumkreati- nin lag. Die Kreatinin-Clearance sank in der Verum-Gruppe jährlich um elf Prozent, dagegen in der Plaze- bo-Gruppe um 17 Prozent (p = 0,03). Captopril senkte die Sterblich- keit, Dialysenotwendigkeit und Transplantationsrate um 50 Prozent.
Der Vergleich der Gruppen ergab keine signifikanten Unterschiede der arteriellen Blutdruckwerte in der Be- handlungsphase, ein Trend zu niedri- geren Blutdruckwerten in der Cap- topril-Gruppe war jedoch erkennbar.
Die Autoren folgern, daß der ACE-Hemmer Captopril unabhängig von seiner antihypertensiven Wir- kung die Progression einer diabeti- schen Nephropathie verzögern kann.
acc
Lewis, E. D. et. al.: The effect of angio- tensin-converting-enzyme inhibition an diabetic nephropathy. N. Engl. J. Med.
329 (1993) 1456-62.
Dr. Lewis, Section of Nephrology, 1653 W. Congress Pky., Chicago, IL 60612, USA.
A-904 (40) Deutsches Ärzteblatt 91, Heft 13, 1. April 1994
