DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
Die Hepatitis B gehört weltweit zu den wichtigsten Infek- tionskrankheiten: Etwa 40 Millionen Menschen sterben jährlich an den Folgen einer chronischen Hepatitis-B-In- fektion. In den Industrienationen spielt diese Virusinfek- tion als Erkrankung bestimmter Risikogruppen - wie zum Beispiel medizinisches Personal, Dialysepatienten, Hä- mophile, Homosexuelle, Drogenabhängige - eine über- aus bedeutende Rolle. Wichtigste Maßnahmen im Kampf gegen diese Erkrankung ist die aktive Schutzimpfung.
Wolfgang Jilg
und Friedrich Deinhardt
Schutzimpfung gegen Hepatitis B
D
ie Zahl der jährli-chen Neuerkrankun- gen an Hepatitis B in der Bundesrepublik Deutschland wird auf 20 000 bis 30 000 Fälle geschätzt. Et- wa ein halbes Prozent der Bevölke- rung ist chronischer Virusträger, bei einer Gesamtdurchseuchung von rund acht Prozent (1, 2). Betroffen sind hier in erster Linie Menschen, die berufsbedingt oder auf Grund besonderer Lebensumstände oder Verhaltensweisen einem erhöhten Hepatitis-B-Risiko ausgesetzt sind (Tabelle 1). Die Durchseuchungsra- ten dieser Gruppen liegen deutlich über dem Bevölkerungsdurchschnitt und reichen von 10 bis 20 Prozent beim medizinischen Personal (3, 4) bis über 90 Prozent bei häufig substi- tuierten Hämophilen (5). Alle An- gehörigen dieser Risikogruppen soll- ten daher aktiv gegen Hepatitis B geimpft werden.
Wirksamkeit der Impfstoffe
Die in der Bundesrepublik zuge- lassenen Hepatitis-B-Impfstoffe (Tabelle 2) sind Totimpfstoffe, und bestehen aus Hepatitis B surface Antigen (HBsAg), dem Oberflä- chenprotein des Hepatitis-B-Virus.
Ausgangsmaterial ist Plasma chroni- scher HBsAg-Träger (6), oder aber, bei den gentechnisch hergestellten
• Impfstoffe
• Indikationen
• Schutzdauer
• Wiederimpfung
Impfstoffen genetisch veränderte Hefezellen, die das für HBsAg ko- dierende Gen enthalten (7). Alle Impfstoffe haben sich als gleicher- maßen immunogen, wirksam und gut verträglich erwiesen.
Die Grundimmunisierung führt bei jungen gesunden Erwachsenen in mehr als 90 Prozent zur Serokon- version, das heißt der Bildung spezi- fischer, gegen HBsAg gerichteter Antikörper (Anti-HBs)(Abbildung 1, Tabelle 3), deren protektive Wir- kung in umfangreichen Doppel- blindstudien demonstriert werden konnte (8, 9, 10).
Mehrere Faktoren können die Immunantwort auf die Hepatitis-B- Aus dem Max von Pettenkofer-Institut für Hygiene und Medizinische Mikrobiologie (Vorstand: Professor Dr. med. Friedrich Deinhardt) der Ludwig-Maximilians- Universität München
Impfung beeinflussen, wodurch sich die in der Praxis gelegentlich zu be- obachtenden schlechteren Ergebnis- se (11, 12, 13) erklären lassen. So nimmt die Stärke der Immunantwort mit zunehmendem Alter ab; jenseits des 60. Lebensjahres sinkt die Sero- konversionsrate auf 50 bis 70 Pro- zent (14). Männer sprechen auf die Impfung etwas schlechter an als Frauen (15). Auch genetische Fak- toren scheinen eine gewisse Rolle zu spielen (16). Immunsupprimierte Patienten, etwa Transplantatemp- fänger oder Dialysepatienten, bei denen ein Immundefekt als Folge der Urämie besteht, zeigen eine be- sonders schlechte Immunantwort mit Serokonversionsraten oft unter 60 Prozent und niedrigen Anti-HBs- Konzentrationen (17, 18, 19).
Der Impferfolg wird auch von der Wahl des Injektionsortes beein- flußt. Die intraglutäale Injektion führt zu signifikant schlechteren Er- gebnissen als eine Injektion in den Oberarm (20). Die Impfung sollte daher nur in den M. deltoideus er- folgen, bei Neugeborenen und Kleinkindern in den anterolateralen Oberschenkel. Üblicherweise wird der Impfstoff intramuskulär inji- ziert; eine subkutane Gabe ist mög- lich, etwa bei Impflingen mit Gerin- nungsproblemen (Antikoagulantien- therapie, Hämophilie); hier sind al- lerdings lokale Nebenwirkungen et- was häufiger.
Anti-HBs (geom. Mittelwert) IU/1
41L01110A013 A Impfung • 0❑
1
1000
100
• —o H-B-VAX Hevac B 0-0 Gen H-B-VAX
❑-111 Engerix-B 10
0 2 3 4 5 6 / 12 13
Monate nach erster Impfung
Abbildung 1: Kinetik der Anti-HBs-Bildung nach Impfung gegen Hepatitis B mit den in der Bundesrepublik zugelassenen Impfstoffen. Dargestellt sind die geometrischen Mit- telwerte der Anti-HBs-Konzentration. Es wurden junge, gesunde Erwachsene mit je drei Dosen von H-B-Vax (n = 109), Gen H-B-Vax (n = 82) und Engerix-B (n = 29) zum Zeit- punkt Null, nach einem Monat und nach sechs Monaten geimpft (Jilg, Deinhardt, unveröf- fentlicht); die Daten der mit Hevac B Geimpften stammen aus einer Studie von Brede et al. (32) mit 637 Teilnehmern, die vier Injektionen zum Zeitpunkt Null, nach einem, zwei und zwölf Monaten erhielten. Die Serokonversionsraten nach Beendigung der Grundim- munisierung lagen in allen Fällen höher als 90 Prozent
1
Maximale Anti-HBs-Konzentration nach Grundimmunisierung 11-100 IU/I 101-1000 IU/1 1001-10000 IU/1 >10000 IU/1
1 6 18 3042 1 6 18 3042 1 6 18 30 42 1 6 18 30 42 Monate nach dritter Impfung
Abbildung 2: Persistenz von Anti-HBs nach Hepatitis-B-Impfung: Prozentsatz der noch geschützten Individuen (Anti-HBs > 10/11J/0 zu verschiedenen Zeiten nach erfolgreicher Grundimmunisierung in Abhängigkeit von der maximalen Anti-HBs-Konzentration, ge- messen vier Wochen nach der letzten Impfung (27)
94 92
00100
98 100100100100100
de 100
0
cu 25 c 0. - E
75
50
100 100
94
52
15 6
61 45
33
Nebenwirkungen und Kontraindikationen
Die Impfung ist sehr gut ver- träglich. Bei fünf bis fünfzehn Pro- zent aller Impflinge kommt es zu lo- kalen Reaktionen wie leichtem Druckschmerz, Rötung oder Schwellung an der Injektionsstelle.
Allgemeinreaktionen wie erhöhte Temperatur, Müdigkeit, Kopf- schmerzen oder Übelkeit im An- schluß an die Impfung sind sehr sel- ten. Die Übertragung von Hepatitis- B-Virus (HBV), Hepatitis-Non-A- Non-B-Virus oder dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) durch den Plasmaimpfstoff ist durch die verwendeten Inaktivierungsverfah- ren ausgeschlossen.
Bei den gentechnisch hergestell- ten Impfstoffen ist dies schon allein durch das Herstellungsverfahren un- möglich. Seltene allergische Reak- tionen (21, 22, 23) dürften in den meisten Fällen die Folge einer Über- empfindlichkeit gegenüber Begleit- stoffen (Formalin, Thiomersal) sein.
Allergische Reaktionen auf Hefebe- standteile, die in Spuren in den gen- technisch hergestellten Impfstoffen vorhanden sind, wurden bisher nicht beobachtet.
Kontraindikationen sind nach- gewiesene Allergien gegen Formalin oder Thiomersal. Wie andere Imp-
Kontrolle des Impferfolges
Bei Impflingen aus Risikogrup- pen ist vor der Impfung eine Unter- suchung auf Antikörper gegen das Kernantigen des Hepatitis-B-Virus (Anti-HBc) aus Kostengründen an- gebracht. Anti-HBc ist bei akuter, chronischer oder abgelaufener He- patitis B positiv und daher der beste Durchseuchungsmarker. Eine Imp- fung bereits immuner oder chroni- scher Virusträger schadet zwar nicht, bringt allerdings auch keiner- lei Vorteil. Vier Wochen nach Been- digung der Grundimmunisierung, al- so nach der dritten oder vierten Imp- fung, sollte der Impferfolg durch ei- ne quantitative Bestimmung des An- ti-HBs kontrolliert werden. Dieser Wert erlaubt eine Aussage über die Schutzdauer und den Zeitpunkt für eine Wiederimpfung.
Dauer des Impfschutzes
Schutz vor Infektion ist an das Vorhandensein von Anti-HBs in Konzentrationen von mehr als zehn Internationalen Einheiten pro Liter fungen auch sollte die Hepatitis-B-
Impfung nicht während akuter In- fekte durchgeführt werden. Schwan- gerschaft stellt keine Kontraindika- tion dar; Schwangere mit erhöhtem Hepatitis-B-Risiko sollten geimpft werden.
i.m.
Plasma
H-B-Vax Merck, Sharp 20
& Dohme/
Behringwerke
0,1, 61)
i.m.
0,1, 61 ) oder 0,1, 24) Engerix-B Smith Kline rekomb. Hefe 20
Dauelsberg
empfohlenes Impfschema:
je 1 Dosis zum Zeitpunkt
Anwendung (nach Angaben des Herstellers) Impfstoff Hersteller/
Vertrieb
Ausgangs- material
Einzeldosis (ug HBsAg)
Hevac B Pasteur Institut Wrieux Plasma 5 0,1, 2, 122) s.c. oder i.m.
Gen H-B-Vax Merck, Sharp
& Dohme/
Behringwerke
rekomb. Hefe
103) 0,1, 61)
i.m.(IU/1) gebunden (24). Die Persistenz von Anti-HBs nach der Grundim- munisierung ist von der maximalen Konzentration abhängig, die etwa vier Wochen nach der letzten Injek- tion erreicht wird (25, 26) (Abbil- dung 2). Entsprechend der individu- ell sehr unterschiedlichen Immun- antwort (Tabelle 3) ist daher auch die individuelle Anti-HBs-Persistenz sehr variabel. Der prozentuale Ab- fall der Anti-HBs-Konzentration nach Grundimmunisierung ist bei al- len Impflingen gleich; einem initial raschen Absinken auf rund zehn Prozent des Ausgangswertes inner- halb von 12 bis 16 Monaten folgt ei- ne wesentlich langsamere Abnahme mit einer Halbwertszeit von etwa 18 Monaten (Abbildung 3). Eine quan- titative Anti-HBs-Bestimmung vier Wochen nach der dritten oder vier- ten Impfung erlaubt daher eine Ab- schätzung der Schutzdauer und da- mit des Zeitpunktes einer Wieder- impfung (Tabelle 4).
Auch bei erfolgreich Geimpften können Infektionen auftreten, wenn deren Anti-HBs-Konzentrationen auf Werte um oder unter zehn IU/1 abgefallen sind (28, 29); fast alle die- se Infektionen verliefen klinisch in-
apparent. Man kann daher davon ausgehen, daß auch bei sehr niedri- gen oder nicht mehr nachweisbaren Anti-HBs-Konzentrationen noch ein Schutz zumindest vor klinisch mani- fester Erkrankung und wohl auch vor chronischer Infektion besteht, sofern initial eine ausreichende Im- munantwort vorhanden war.
Wiederimpfung
Es ist nicht bekannt, wie lange nach dem Verschwinden von Anti- HBs noch ein Schutz vor klinisch- manifester Infektion vorhanden ist.
Gegenwärtig erscheint daher die Aufrechterhaltung eines schützen- den Anti-HBs-Spiegels die sicherste Tabelle 1: Personen, bei denen wegen eines erhöhten Hepatitis-B-Ri- sikos eine Impfung indiziert ist
Medizinisches und zahnmedizinisches Personal mit direktem Kontakt zu Patienten, Blut, Gewebe oder Körpersekreten
Patienten, denen häufig Blut oder Blutbestandteile übertragen werden (wie zum Beispiel Hämophile)
Dialysepatienten
Patienten in psychiatrischen Anstalten oder Fürsorgeeinrichtungen für Zerebralgeschädigte oder Verhaltensgestörte
Personen mit engem Kontakt zu chronischen HBsAg-Trägern Neugeborene HBsAg-positiver Mütter
Homosexuelle Prostitutierte
i.v. injizierende Drogenabhängige
Tabelle 2: In der Bundesrepublik Deutschland zugelassene Impfstoffe gegen Hepatitis B
2
1) 1. Dosis zu Beginn der Impfserie, 2. Dosis 1 Monat später, 3. Dosis 6 Monate nach Impfbeginn
) 1. Dosis zu Beginn der Impfserie, 2. Dosis 1 Monat später, 3. Dosis 2 Monate nach Beginn, 4. Dosis 12 Mo- nate nach Beginn
3) Einzeldosen mit 5 tg für Kinder bis zu 10 Jahren (Gen H-B-Vax K) und mit 40
tg für Dialysepatienten und
immunsupprimierte Patienten erhältlich (Gen H-B-Vax D)
4) 1. Dosis zu Beginn der Impfserie, 2. Dosis 1 Monat später, 3. Dosis 2 Monate nach Beginn. Boosterdosis im Monat 12 empfohlen
Tabelle 3: Verteilung der Anti-HBs-Konzentratio- nen bei 251 jungen, gesunden Erwachsenen nach Impfung mit drei Dosen eines gentechnisch herge- stellten Hepatitis-B-Impfstoffes
Anti-HBs-Konzentration (Bereich)
IU/1
Impflinge mit entsprechenden Anti-HBs-Konzentrationen
n 0
1-10 11-100 101-1000 1001-10 000
>10 000
2 0 11 57 145 36
1 0 4 23 58 14
Tabelle 4: Empfehlungen zur Wiederimpfung an- hand der maximalen Anti-HBs-Konzentration nach der Grundimmunisierung (gemessen 4 Wochen nach 3. oder 4. Impfung)
Anti-HBs Wiederimpfung
IU/1 empfohlen
10 sofort
11-100 nach 3-6 Monaten
101-1000 nach 1 Jahr
1001-10 000 nach 3 1/2 Jahren
>10 000 nach 7 Jahren Lösung für einen Langzeitschutz zu
sein. Dazu sind Wiederimpfungen für die Mehrzahl der Impflinge un- umgänglich. Der Zeitpunkt einer Wiederimpfung läßt sich anhand ei- ner quantitativen Anti-HBs-Bestim- mung vier Wochen nach Grundim- munisierung bestimmen (Tabelle 4).
Wurde zu diesem Zeitpunkt keine Testung durchgeführt, so kann man sich bei einer späteren Bestimmung anhand der Abbildung 3 über den zu erwartenden weiteren Anti-HBs- Verlauf orientieren.
Die Wiederimpfung wird eben- sogut vertragen wie die Grundim- munisierung. Nach drei bis fünf Ta- gen kommt es zu einem steilen An- stieg der Anti-HBs-Konzentration,
Anti—HBs (% des Maximalwertes) 100
80
60
40
20
el•■•■
die nach zwei bis vier Wochen ihr Maximum erreichen. Bei 80 bis 90 Prozent aller Impflinge sind die An- ti-HBs-Konzentrationen nach der Wiederimpfung deutlich höher als nach der Grundimmunisierung Das
Spezielle Probleme
A. Nichtansprechen auf die Impfung
Bis zu fünf Prozent aller gesun- den Erwachsenen sprechen auf die Grundimmunisierung mit Hepatitis- B-Impfstoffen nicht an; mögliche Ursachen sind oben dargelegt. Etwa
Absinken der Anti-HBs-Konzentra- tion scheint mit ähnlicher Kinetik wie nach der Grundimmunisierung zu erfolgen, so daß bei einer weite- ren Auffrischimpfung nach Tabelle 4 vorgegangen werden kann (30).
ein Fünftel dieser Impfversager rea- gieren auf eine vierte Impfung, wenn auch meist nur mit niedrigen Anti-HBs-Titern (30). Bei Nichtan- sprechen auch auf die vierte Imp- fung sind weitere Impfungen mög- lich und können in einem kleinen Prozentsatz noch zur Serokonver- sion führen. Impfversager sind, wenn nötig, anderweitig zu schützen (Expositionsprophylaxe, strikte hy- gienische Maßnahmen, gegebenen- falls Verabreichung von Hepatitis- B-Immunglobulin). Infektionen mit HBV bei Impfversagern verlaufen wie bei Nichtgeimpften. Ein gehäuf- tes Auftreten chronischer Erkran- kungen wurde bei diesen Personen nicht beobachtet.
B. Impfung
Immunsupprimierter
Immunsupprimierte Patienten — nach Transplantation, unter zytosta- tischer Therapie, Dialysepatienten — werden mit doppelter Dosis geimpft.
Trotzdem ist ihre Immunantwort schlecht (17, 18, 19). Häufigere In- jektionen während der Phase der Grundimmunisierung brachten kei- ne entscheidenden Vorteile (31), da- her muß man sich gegenwärtig mit engmaschigen Kontrollen, zumin-
1 3 6 12 18 24 30 36 42
Monate nach dritter Impfung
Abbildung 3: Prozentuales Absinken der Anti-HBs-Konzentration nach Grundimmunisie- rung junger gesunder Erwachsener gegen Hepatitis B (n = 185, Mittelwert ± Standard- abweichung). Der maximale Anti-HBs-Wert, gemessen vier Wochen nach der letzten Impfung, wurde gleich 100 Prozent gesetzt (25)
dest in jährlichen Abständen, und häufigen Nachimpfungen behelfen.
C. Passiv-aktive Immunisierung
Die aktive Impfung kann mit ei- ner passiven Immunisierung mit spe- zifischem Hepatitis-B-Immunglobu- lin (HBIg) kombiniert werden. Da- durch besteht sofort ein Schutz, der anhält, bis die eigene Antikörper- produktion in Gang kommt Zu- gleich mit der ersten Impfstoffinjek- tion (in den Oberarm) wird eine Ampulle HBIg intragluteal verab- reicht; das HBIg beeinflußt dabei die Anti-HBs-Bildung nicht (15). In- diziert ist die passiv-aktive Immuni- sierung bei Neugeborenen HBsAg- positiver Mütter, bei Partnern chro- nischer HBsAg-Träger, oder nach Inokulation von infektiösem Mate- rial bei Ungeimpften.
E. Prophylaktische Maßnahmen
nach Exposition
Im Falle einer Exposition ge- genüber HBV (Verletzung mit ei- nem HBV-kontaminierten Gegen- stand, Schleimhautkontakt mit HBV-positivem Blut) sind bei einem erfolgreich Geimpften, dessen Anti- HBs-Spiegel deutlich über zehn IU/1 liegt, keine weiteren Maßnahmen nötig. Ist allerdings die Anti-HBs- Konzentration niedriger oder nicht mehr nachweisbar, sollte sofort eine Auffrischimpfung erfolgen. D'er ra- sche Anstieg der spezifischen Anti- körper bei erfolgreich Geimpften macht eine HBIg-Gabe überflüssig.
Da in der Regel der aktuelle Anti- HBs-Titer nicht bekannt ist, kann man sich zu dessen Abschätzung der Abbildung 2 oder der Tabelle 4 be- dienen, falls nach der Grundimmu- nisierung der Anti-HBs-Titer quan- titativ bestimmt wurde. Im Zweifels- fall sollte rasch eine Anti-HBs-Be- stimmung vorgenommen werden und bei Werten um oder weniger als zehn IU/1 wiedergeimpft werden. Ist der Anti-HBs-Wert nicht innerhalb
D. Impfung Neugeborener
Neugeborene HBsAg-positiver Mütter müssen sofort nach der Ge- burt passiv immunisiert werden (1 ml HBIg i.m.). Zweckmäßiger- weise impft man gleichzeitig aktiv (passiv-aktive Immunisierung), da die Infektionsgefahr durch die Mut- ter, die meist chronische Trägerin ist, weiter besteht. Ist nur der Vater chronischer HBsAg-Träger, brau- chen die Kinder nur aktiv geimpft zu werden. Neugeborene (und Kinder bis zu zehn Jahren) benötigen die halbe Erwachsenendosis; sie spre- chen gut auf die Impfung an, die Se- rokonversionsraten liegen nahe bei 100 Prozent. Durch passiv-aktive Immunisierung geschützte Neugebo- rene brauchen nicht von der Mutter getrennt zu werden und können oh- ne Gefahr gestillt werden (siehe auch Deutsches Ärzteblatt 82 [1985]2422-2423).
von 48 Stunden verfügbar, sollte si- cherheitshalber sofort geimpft wer- den. Liegt keine Angabe über den Impferfolg nach Grundimmunisie- rung vor oder ist die Impfung noch nicht komplettiert, muß durch eine sofortige Anti-HBs-Bestimmung der Immunstatus geprüft werden; im ne- gativen Fall ist sofort eine passiv-ak- tive Immunisierung notwendig (sie- he auch Deutsches Ärzteblatt 83 [1986] 3208-3209).
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, zu beziehen über die Verfasser.
Anschrift der Verfasser:
Dr. med. Wolfgang Jilg und Professor Dr. med.
Friedrich Deinhardt
Max von Pettenkofer-Institut für Hygiene und
Medizinische Mikrobiologie
der Ludwig-Maximilians-Universität München
Pettenkoferstraße 9 a 8000 München 2
FÜR SIE REFERIERT
Nicht-
zellzerstörende natürliche
HIV-Varianten bei AIDS-Patienten mit ZNS-
Beteiligung
Zur Untersuchung des Mecha- nismus der durch den HIV vermit- telten Neuropathologie wurden von vier AIDS-Patienten mit ZNS-Mani- festation fünf Viren als Primärbetei- ligung isoliert. Die Isolate wurden durch antigene Kreuzreaktion und Nukleinsäure-Hybridisation auf HIV-spezifische Antikörper und DNS-Proben als HIV identifiziert.
Die Replikation sowie die zyto- pathologischen Eigenschaften dieser Züchtungen wurden untersucht und mit Lymphadenopathie-verwandten Viren (HIVLAV) verglichen. Alle Züchtungen hatten eine Testfähig- keit äquivalent zu Lymphadenopa- thie-verwandten Viren, bei vier Züchtungen wurden T4-(CD-4-)Zel- len jedoch nicht abgetötet.
Diese Isolierung von nicht-zell- zerstörenden natürlichen Varianten der HIV erhöht nach Ansicht der Autoren die Wahrscheinlichkeit, daß bei einigen AIDS-Erkrankun- gen neurologische Störungen auf HIV-Varianten basieren, die keine T4-Zellen zerstören.
Die Ergebnisse weisen auch dar- aufhin, daß Virustests und Zelltoxi- zität bei HIV nicht immer überein- stimmen. jhn
Anand, R. et al.: Non-Cytocidal Natural Variants of Human limnunodeficiency Vi- rus Isolated from AIDS Patients with Neu- rological Disorders. The Lancet I (1987) 234-238
Dr. Rita Anand, Neuropsychiatry Branch, National Institute of Mental Health, St.
Elizabeths Hospital, WAW Building, Wa- shington, DC 20032, U.S.A.
