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eue Forschungsergebnisse und Perspektiven aus den Bereichen Tumorangiogenese und antian- giogenetische Therapie in der Onkolo- gie wurden bei der ersten European Conference on Tumor Angiogenesis and Antiangiogenic Therapy, die vom 1. bis 3. Oktober 2004 in München stattfand, diskutiert.Tumorangiogenese
Für das Tumorwachstum und auch für den Prozess der Tumorstreuung ist die Produktion eines ausreichenden Ge- fäßnetzwerks im Tumor selbst und in der angrenzenden Umgebung ent- scheidend. Tumoren, die kleiner als 1 mm im Durchmesser sind, erhalten Nährstoffe und Sauerstoff durch Dif- fusion. Je größer der Tumor wird, de- sto stärker hängt sein Wachstum von einer ausreichenden Gefäßneubildung ab. Die einsetzende Tumorangiogenese ist wiederum vom Zusammenspiel sti- mulatorischer und inhibitorischer Fak- toren abhängig, die vom Tumor selbst und von seiner Umgebung produziert und ausgeschüttet werden. Nach Ein- leitung der Gefäßneubildung wächst ein Tumor dann exponenziell.
Ein sehr wichtiger proangiogeneti- scher Faktor ist der „vascular endothe- lial growth factor“ beziehungsweise
„vascular permeability factor“ (VEGF/
VPF). Die Rezeptoren für den Wachs- tumsfaktor VEGF befinden sich un- ter anderem auf Endothelzellen. Nach Bindung an diese Rezeptoren übt VEGF eine proangiogenetische Wir- kung im Sinne einer Neuformation von Gefäßstrukturen aus. Gleichzeitig ist VEGF für die neugebildeten Gefäße unter Stressbedingungen wie Sauer-
stoffmangel auch ein Überlebensfaktor.
Die so genannte Mikrogefäßdichte im Tumorpräparat wird in vielen Tumor- systemen als Maß für den Einfluss der proangiogenetischen Faktoren heran- gezogen und korreliert teilweise mit der Prognose der Tumorerkrankung.
Präklinische und klinische Ergebnisse zur anti-
angiogenetischen Therapie
Die antiangiogenetische Therapie rich- tet sich entweder gegen die Freiset- zung von in der Tumorzelle produzier- ten proangiogenetischen Faktoren oder gegen Rezeptoren für angiogenetische Faktoren auf der Gefäßendothelzelle.
Positive Ergebnisse verschiedener prä- klinischer Studien mit antiangiogene- tischen Therapieansätzen wurden zum Beispiel berichtet über antikörper- und peptidbasierende Verabreichungs- formen von pro-apoptotischen Fak- toren, kationischen Liposomen, VE- Cadherin, VEGF-Rezeptor-Tyrosinki- nase-Inhibitoren und eine antiangio- genetische Gentherapie.
Viel versprechende Resultate aus klinischen Studien liegen zu Untersu- chungen mit Pioglitazone und Rofeco- xib, Erbitux, VEGF-Rezeptor- bezie- hungsweise kombinierte VEGF/EGF- Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitoren und Bevacizumab vor.
Judah Folkman, Boston, USA, refe- rierte über die bereits 1995 begonne- nen ersten erfolgreichen antiangioge- netischen Therapieansätze mit niedrig dosiertem Interferon-α zur Behand- lung hepatisch destruierender Häman- giome, der therapierefraktären pulmo- nalen Hämangiomatose oder knöcher- ner Angioblastome im Säuglingsalter
und pelvine Riesenzelltumoren bei Er- wachsenen. Diese Tumoren waren in ihrem Wachstum von bFGF („basic fibroblast growth factor“) abhängig.
Der Wachstumsfaktor bFGF konnte signifikant durch die Gabe von niedrig dosiertem Interferon-αherunterregu- liert werden und diente gleichzeitig als Surrogatmarker für die Wirksamkeit der Therapie. Darüber hinaus führte diese Behandlung bei den einzelnen Patienten zu einer deutlichen Reduk- tion der Tumorlast bishin zur Vollre- mission mit rezidivfreiem Überleben über einen Zeitraum von acht Jahren nach Absetzen der Medikation.
Gemeinsam mit Robert Kerbel, To- ronto, Kanada, berichtete Judah Folk- man über die antiangiogenetische Wirk- samkeit von niedrig dosierter, dauer- haft verabreichter Chemotherapie (so genannter metronomischer Chemo- therapie).
Es zeigte sich, dass niedrig dosier- tes, oral verabreichtes Cyclophospha- mid endogene Angiogeneseinhibito- ren wie Thrombospondin-1 hochregu- liert und damit einen antiangiogeneti- schen Wirkmechanismus vermittelt.
Inzwischen gibt es mehrere klinische Phase-2-Studien, zum Beispiel beim metastasierten Mammakarzinom und beim lokal fortgeschrittenen und/oder metastasierten Ovarialkarzinom, in de- nen erfolgreich niedrig dosierte Che- motherapie (Cyclophosphamid, Metho- trexat) als Monotherapie oder auch in Kombination mit Bevacizumab (hu- maner anti-VEGF Antikörper) einge- setzt wurde.Die typischen Nebenwir- kungen der klassischerweise verab- reichten zytotoxisch wirkenden maxi- mal tolerierbaren Dosen traten dabei nicht auf. Wesentlich für die Evaluati- on der optimalen biologischen Dosis M E D I Z I N
Deutsches Ärzteblatt⏐⏐Jg. 102⏐⏐Heft 37⏐⏐16. September 2005 AA2477
Kongressbericht
Antiangiogenetische Therapie in
der Onkologie
Christiane J. Bruns
antiangiogen wirksamer Substanzen – insbesondere bei Verwendung niedrig dosierter, kontinuierlicher Chemothe- rapie – sind pharmakodynamische Sur- rogatmarker. Dies sind zum Beispiel im Blut zirkulierende molekulare Mar- ker wie VEGF, E-Selektin, VE-Cadhe- rin („vascular endothelial cadherin“) oder Thrombospondin-1. Als pharma- kodynamische Surrogatmarker haben sich ebenfalls die durch kontrastmit- telverstärkte Kernspintomographie ge- messene vaskuläre Permeabilität oder zirkulierende, aus dem Knochenmark stammende VEGF-Rezepor-2-positi- ve endotheliale Progenitorzellen er- wiesen.
Volker Heinemann, München, er- läuterte die aktuelle klinische Daten- lage zu Bevacizumab zur Therapie solider Tumoren. In einer placebokon- trollierten Phase-3-Studie zur Erstlini- entherapie beim metastasierten kolo- rektalen Karzinom konnte das pro- gressionsfreie Überleben von 6,2 auf 10,6 Monate und das mediane Überle- ben von 15,6 auf 20,3 Monate gestei- gert werden, bei Gabe von Irinotecan, 5-FU, Leucoverin zusammen mit Be- vacizumab.
Quintessenz
Bedingt durch seinen Wirkmechanis- mus, darf als Monotherapie jede Form der antiangiogenetischen Behandlung in der Onkologie nicht im Sinne eines kurativen Therapieansatzes verstanden werden. Wie aus den präklinischen und auch ersten klinischen Resultaten zu entnehmen ist, stellt die antiangiogene- tische Tumortherapie vielmehr eine sinnvolle Ergänzung zu den klassischen onkologischen Behandlungsansätzen, wie der chirurgischen Resektion, Che- motherapie oder Strahlentherapie, dar.
Die Autorin erklärt, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.
Anschrift der Verfasserin:
Priv.-Doz. Dr. med. Christiane J. Bruns Chirurgische Klinik und Poliklinik Großhadern Ludwig-Maximilians-Universität München Marchioninistraße 15
81377 München
E-Mail: christiane.bruns@med.uni-muenchen.de oder www.antiangiogenesis.net
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Dosierung von
Trainingsbelastungen
Bauriedel et al. nennen richtigerweise körperliche Aktivität („dosiertes Be- wegungstraining“) als Bestandteil der Therapiemaßnahmen bei systolischer Herzinsuffizienz. Die Dosierungsvor- gaben sind mit „zum Beispiel drei- bis fünfmal pro Woche für jeweils 20 bis 45 Minuten Radfahren mit einer Belastung von 40 bis 75 Prozent der maximalen Herzfrequenz oder Sauer- stoffaufnahme“ jedoch nicht befriedi- gend. Den als Beleg genannten Zita- ten ist das so nicht unbedingt zu ent- nehmen. Während sich die deutschen Leitlinien und die Übersicht von M.
Kindermann et al. für Trainingshäufig- keit und Dauer noch etwa auf diese Weise zusammenfassen lassen, findet man in den zitierten amerikanischen Richtlinien keine Angaben.
Kritischer ist jedoch die Aussage zur Intensitätsfestlegung, die sich auf eine vorangehende ergometrische Te- stung bezieht. Dies umso mehr, als in einer zu hohen Intensität eher eine akute Gefährdung chronisch, herzin- suffizienter Patienten besteht als in Abweichungen von empfohlener Trai- ningsdauer oder -häufigkeit. Eine dem- entsprechende Unsicherheit herrscht auch unter Kollegen, die von Patien- ten mit der Problematik konfrontiert werden. Dies führt nicht selten zum Verzicht auf eine wünschenswerte Verschreibung von Aktivität. Leider hilft die von Bauriedel et al. sehr weit
gefasste Vorgabe von 40 bis 75 Prozent der maximalen Herzfrequenz oder Sauerstoffaufnahme nicht viel weiter.
Die deutschen Richtlinien nennen in ähnlich unscharfer Weise 40 bis 80 Prozent der maximalen Herzfrequenz beziehungsweise Sauerstoffaufnahme, wohingegen Kindermann et al. etwas präziser 60 bis 80 Prozent der zuvor bestimmten maximalen Herzfrequenz empfehlen. Diese Inkongruenzen spie- geln das Dilemma der nicht validierten Intensitätswahl wider, das sich durch viele publizierte Trainingsstudien zieht und zu deutlich unterschiedlichen Vor- gaben führt (3).
Es ist nicht plausibel, undifferen- ziert mit gleichen Prozentsätzen der maximalen Herzfrequenz und Sauer- stoffaufnahme zu rechnen, wie es Bauriedel et al. getan haben. So dürf- ten 40 Prozent der maximalen Herz- frequenz bei vielen Patienten bereits in Ruhe überschritten sein. Äquiva- lent sind allenfalls Prozentsätze der Herzfrequenz-Reserve und der Sauer- stoffaufnahme-Reserve, also der je- weiligen Differenz zwischen Ruhe und Maximum (4).
Selbstverständlich muss eine Trai- ningsintensität im vorangehenden er- gometrischen Test symptomfrei blei- ben. Um interindividuell vergleich- bare Beanspruchungen und dennoch gefährdungsarme, aber trainingswirk- same Belastungsintensitäten zu ge- währleisten, ist jedoch eine Intensi- tätswahl in Anlehnung an submaxima- le Schwellenkonzepte geeigneter (1).
Neben der Laktat-Leistungskurve, die vielerorts nicht routinemäßig er- stellt wird, kann auf submaximale spiroergometrische Parameter („ven- tilatorische Schwellen“) als Bezugs- werte zurückgegriffen werden (2).
Falls eine ergometrische Maximalmes- sung erfolgt, ist zumindest eine sym- ptomlimitierte Ausbelastung sowie die Dokumentation objektiver Ausbela- stungskriterien (unerlässlich: maxima- le Herzfrequenz) erforderlich. An- dernfalls wird die Ableitung von Trai- ningsintensitäten unsicher und ein Längsschnittvergleich nahezu unmög- lich (3).
Eine ausführliche Darstellung die- ser Dosierungsproblematik hätte si- cher den Rahmen des Textes von Bau- zu dem Beitrag
Die chronische Herzinsuffizienz
von
Prof. Dr. med. Gerhard Bauriedel
Dr. med. Dirk Skowasch Prof. Dr. med. Dr. h. c. Berndt Lüderitz
in Heft 9/2005
