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videnzbasierte Algorithmen sind unerlässlich, um Ärzten konkrete Handlungsanweisungen zu geben und Patienten ein Höchstmaß an Si- cherheit und Qualität in Diagnostik und Therapie zu gewähren, so der ein- hellige Tenor eines Experten-Work- shops zur Diskussion der im Jahr 2003 neu zu erstellenden Leitlinien für Hauttumoren. Ein interdisziplinäres, 22 Mitglieder zählendes Expertengre- mium aus Deutschland und der Schweiz kam in Flims zu einer Klau- surtagung zusammen, in der Vorschlä- ge für evidenzbasierte Richtlinien für kutane Tumoren diskutiert wurden.Die Vorschläge sollen durch verschie- dene Fachgremien (Deutsche Derma- tologische Gesellschaft/DDG; Deut- sche Krebsgesellschaft/DKG) über- prüft und danach publiziert werden.
Die Federführung liegt bei der Ar- beitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie (ADO), deren Vorstands- mitglieder Axel Hauschild, Kiel,Rein- hard Dummer, Zürich und Claus Gar- be, Tübingen, zur Tagung eingeladen hatten.
Malignes Melanom
In der Diagnostik des Melanoms wird – neben der konventionellen Auflicht- mikroskopie mit dem Handdermato- skop durch erfahrene Ärzte – die com- putergestützte Dermatoskopie mit neuen bildverarbeitenden Systemen immer wichtiger.
Die neue US-amerikanische Sta- dieneinteilung des Melanom (AJCC 2002) wird inzwischen auch in Deutschland als Standard akzeptiert.
Der Bedeutung der Ulzeration des Primärtumors (T-Klassifikation), Mi- krometastasierung der ersten drainie-
renden Lymphknotenstation (N-Klas- sifikation) sowie dem Muster des Or- ganbefalls und dem LDH-Serumwert bei Fernmetastasierung (M-Klassifika- tion) wird somit erstmals Rechnung getragen. Diese Prognoseparameter wurden in retrospektiven Untersu- chungen an mehr als 17 000 Melanom- patienten herausgearbeitet.
In der operativen Versorgung wird sich der Trend zu einer weiter rückläu- figen Radikalität fortsetzen. Melano- me bei einer maximalen vertikalen Tumordicke (nach Breslow) von bis zu 2 mm können künftig mit einem Si- cherheitsabstand von nur 1 cm ope- riert werden, ohne eine Prognosever- schlechterung zu riskieren. Bei Mela- nomen mit mehr als 2 mm Tumordicke wird ein Sicherheitsabstand von 2 cm zu allen Seiten für ausreichend erach- tet. Die Therapievorschläge basieren auf prospektiv randomisierten inter- nationalen Studien zu unterschiedli- chen Sicherheitsabständen. Neu in die deutschen Leitlinien für operative Ver- fahren aufzunehmen ist die Schild- wächter-Lymphknoten-Biopsie („sen- tinel node biopsy“; SNB), die für die bessere Bestimmung der individuellen Prognose und weitere Therapiepla- nungen wichtig ist. Bisher fehlen aller- dings Ergebnisse zum therapeutischen Wert der SNB.
In der adjuvanten Therapie des Me- lanoms werden die α-Interferone als Standards angesehen, da sich in zahlrei- chen internationalen Studien überein- stimmend Vorteile im Hinblick auf das rezidivfreie Überleben für mit Inter- feron α behandelte Patienten zeigten.
Bei Primärtumoren mit mehr als 1,5 mm Tumordicke konnte die Effizienz der Niedrigdosistherapie mit dreimal 3 Millionen IE pro Woche gezeigt werden, während bei Patienten mit
Lymphknotenmetastasierung die klar- sten Vorteile für eine Hochdosisthera- pie („Kirkwood-Schema“) vorliegen.
„Aufgrund der unklaren optimalen Do- sierung des Interferons und der offenen Frage nach der idealen Therapiedauer sollten Patienten nach wie vor präferen- ziell in Therapieoptimierungsprotokol- le eingeschlossen werden“, so das Vo- tum des dermato-onkologischen Fach- gremiums in Flims.
In der Nachsorge werden kürzlich publizierte Studienergebnisse der Uni- versitäts-Hautklinik Tübingen die Empfehlungen nachhaltig beeinflus- sen. Bei Niedrigrisiko-Melanomen mit einer Tumordicke bis zu 1 mm – die bei zwei Drittel aller Melanompatienten vorkommen, so Garbe – wird auf eine apparative und laborchemische Dia- gnostik in der Nachsorge bis auf Aus- nahmefälle verzichtet wie bereits die Schweizer Richtlinien zur Melanom- nachsorge empfehlen. Die Bedeutung der Inspektion des Integumentes (Früh- erkennung von Zweitmelanomen) und der körperlichen Untersuchung steht bei diesen Patienten eindeutig im Vor- dergrund. Bei Primärtumoren mit mehr als 1 mm Tumordicke ergänzen risiko- adaptierte Nachsorgeschemata unter Einbeziehung der effizienten Lymph- knotensonographie und der relativ spe- zifischen und sensitiven Tumormarker- bestimmung (Protein S-100B im Serum) das Spektrum möglicher Untersuchun- gen. Hochrisikopatienten im Stadium der Lymphknotenmetastasierung erfor- dern größte Anstrengungen für eine Früherkennung eines Tumorrezidivs.
Die Röntgen-Thorax-Untersuchung und Abdomensonographie stellen hier Minimalanforderungen an die apparati- ve Diagnostik dar, Computertomogra- phien, Magnetresonanztomographien und die Positronenemissionstomogra- M E D I Z I N
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Kongressbericht
Evidenzbasierte
Diagnostik und Therapie kutaner Neoplasien
Axel Hauschild
Reinhard Dummer
Claus Garbe
phie des Thorax und Abdomens bezie- hungsweise des Cerebrums erhöhen die Sensitivität der Diagnostik noch weiter.
Bei der Therapie im Stadium der Fernmetastasierung (IV) lassen sich durch Monochemotherapien mit Zy- tostatika wie Dacarbazin (DTIC), Te- mozolomid oder Fotemustin in neue- ren randomisierten Studien überein- stimmend Remissionsraten von 10 bis 20 Prozent erzielen. Kombinations- therapien von verschiedenen Zytostati- ka oder Zytostatika und Zytokinen (Interferon ␣) lassen höhere Remissi- onsraten zu, die für palliative Zielset- zungen von Bedeutung sein können.
Allerdings kann durch höhere Remissi- onsraten nicht unbedingt auf eine signi- fikante Überlebensverlängerung oder gar Heilung geschlossen werden. Die Teilnehmer des Experten-Workshops halten den Einschluss von fernmetasta- sierten Melanompatienten in kontrol- lierte klinische Studien für unabding- bar, um eine Therapieoptimierung zu erreichen. Präferenziell sollten betrof- fene Patienten in Zentren mit einer ho- hen Expertise behandelt werden.
Kutane Lymphome
„Die Überbewertung der histologi- schen und molekularbiologischen Un- tersuchungen bei kutanen Lymphomen führt regelmäßig zu einer Überbehand- lung von Patienten“, betonte Dummer.
Das klinische Bild und der Verlauf sei- en viel entscheidender für die Diagno- se und die Abschätzung der Prognose.
In Deutschland wird überwiegend die EORTC-Klassifikation von 1997, welt- weit die WHO-Klassifikation zu kuta- nen Lymphomen, als Standard angese- hen.
Bei den kutanen T-Zell-Lymphomen (CTCL) steht in Mitteleuropa mit der PUVA-Therapie — eventuell kombi- niert mit Interferon α — ein effizientes Behandlungsregime für Frühphasen der Erkrankung zur Verfügung. Als Grundregel bei der CTCL-Behandlung insbesondere in den Initialstadien der Erkrankung gilt: Aggressive Therapie- schemata sind den schonenden Verfah- ren beim CTCL nicht überlegen.
Als effektive Neuentwicklungen für fortgeschrittene therapieresistente Tu-
morstadien sind liposomal verkapsel- tes Doxorubicin, das Retinoid Bexaro- tene sowie ein Interleukin-2-Fusions- protein, Denileukin diftitox, zu nen- nen.
Kutane B-Zell-Lymphome (CBCL) treten zumeist als solitäre Herde auf, die im Allgemeinen leicht zu exzidieren sind oder alternativ mittels Strah- lentherapie behandelt werden können.
Bei einem disseminierten Krankheits- bild niedrig maligner Keimzentrums- lymphome wird eine primäre Breit- spektrumantibiotikatherapie (zum Bei- spiel mit Tetracyclin) über etwa drei Wochen heute als Standard angesehen.
Diese Therapie sollte auch ohne einen erhöhten Borrelientiter als erste Maß- nahme veranlasst werden. Die Thera- pie fortgeschrittener Stadien beinhal- tet neben der konventionellen Mono- oder Polychemotherapie heute auch die Verwendung von Rituximab bei therapieresistenten CD-20-positiven CBCL. Derartige Lymphome der Haut können auch intraläsionär mit Rituxi- mab oder Interferon-␣effizient behan- delt werden.
Epitheliale Hauttumoren
Die Exzision von Basalzellkarzinomen mit histologischen Randschnittkontrol- len ist heute nahezu überall möglich.
Die mikrographisch kontrollierte Chir- urgie ist bei sklerodermiformen und Rezidivbasaliomen indiziert.
Neben den altbewährten Therapie- optionen wie 5-Fluorouracilcreme und intraläsionärer Interferon-Applikation sind künftig insbesondere zwei Neu- entwicklungen von großer klinischer Bedeutung: Die photodynamische The- rapie (PDT) mit einem für diese Indikation explizit zugelassenen topi- schen Photosensibilisator und eine fünfprozentige Imiquimod-Creme — ein Immunmodulator — erweitern das Spektrum der nichtinvasiven Therapie- verfahren erheblich. Beide haben aller- dings den Nachteil, dass keine histolo- gischen Randschnittkontrollen durch- geführt werden können und somit die Rezidivgefahr steigt. Die Indikation für diese beiden Therapieverfahren wird überwiegend bei oberflächlichen Ba- salzellkarzinomen gesehen.
Bei den Plattenepithelkarzinomen der Haut zeigt sich, dass die Tumor- dicke (kritische Grenze: 2 mm) der be- ste Prognosefaktor ist. Während die Tumordicke auf die operative Stan- dardtherapie bisher keinen entschei- denden Einfluss hat, könnten Nach- sorgekonzepte durch Etablierung ver- schiedener Risikoklassen (von „no risk“ bis „high risk“) nachhaltig beein- flusst werden.
Patienten mit Präkanzerosen wie
„aktinischen Keratosen“ werden ne- ben der konventionellen Kürettage heute auch modernen Therapieverfah- ren wie der photodynamischen Thera- pie, topischen Imiquimod-Behandlung oder Laserablationstechniken zuge- führt.
Merkel-Zell-Karzinom
Aufgrund der geringen Inzidenz des Merkel-Zell-Karzinoms (MZK) liegen keine prospektiven Studien zur Dia- gnostik oder Therapie vor. Das Exper- tengremium hält eine weite lokale Ex- zision von MZK mit nachfolgender Ra- diatio des Primärtumorareals und des regionären Lymphabstromgebietes für indiziert. Die Durchführung einer Sen- tinel-Node-Biopsie kann alternativ zu dem beschriebenen Vorgehen mit dem Patienten diskutiert werden. Im meta- stasierten Stadium können durch kom- binierte Strahlentherapien und Poly- chemotherapien Tumormassenreduk- tionen erreicht werden, die allerdings in den meisten Fällen nur von kurzer Dauer sind. Deshalb führen systemi- sche Therapieverfahren im Stadium der Metastasierung nur bei einer bisher nicht näher zu charakterisierenden Subgruppe behandelter Patienten zu einer Überlebensverlängerung.
Kaposi-Sarkom
Durch die hocheffiziente antiretrovi- rale HAART-Therapie HIV-positiver Patienten werden heute deutlich weni- ger Kaposi-Sarkome festgestellt, be- stätigte das gesamte Expertengremi- um. Zur Standardbehandlung einzel- ner Läsionen von Kaposi-Sarkomen gehören intraläsionäre Zytostatika- M E D I Z I N
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und Interferon-α-Injektionen sowie die Strahlentherapie. Bei disseminier- ten Fällen sind die systemische Ver- abreichung von Interferon α (bei mehr als 200 CD4-positiven T-Lym- phozyten) und/oder liposomal verkap- seltes Doxorubicin in vielen Fällen er- folgreich. Die Behandlung HIV-asso- zierter Kaposi-Sarkome sollte in spe- zialisierten Zentren durchgeführt wer- den.
Die dargestellten Diskussionen zu den evidenzbasierten Algorithmen stellen zum gegenwärtigen Zeitpunkt lediglich das Meinungsbild der Kon- gressteilnehmer dar. Die Richtlinien werden redaktionell unter der Feder- führung von Professor Claus Garbe, Tübingen, erarbeitet und von den Fachgesellschaften (Deutschsprachige Dermatologische Gesellschaft [DDG]
und Deutsche Krebsgesellschaft [DKG]) verabschiedet. Dieses Projekt wird voraussichtlich im Herbst 2003 mit einem in Zusammenarbeit mit der DKG herausgegebenen Buch abge- schlossen.
Teilnehmer des Workshops:
J.C. Becker, Würzburg;, C. Mauch, Köln;
J. Böttjer, Minden; P. Mohr, Buxtehude;
R. Dummer, Zürich; D. Nashan, Münster;
A. Enk, Mainz; U. Reinhold, Bonn;
C. Garbe, Tübingen; G. Sebastian, Dresden, S. Gellrich, Berlin, W. Stolz, München;
A. Hauschild, Kiel; W. Tilgen, Homburg;
R. Kaufmann, Frankfurt; U. Trefzer, Berlin;
Ch. Kettelhack, Berlin; S. Ugurel, Mannheim;
R. Linse, Erfurt; M. Volkenandt, München;
M. Weichenthal, Kiel
Anschrift für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. med. Axel Hauschild Klinik für Dermatologie,
Venerologie und Allergologie Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Kiel
Schittenhelmstraße 7 24105 Kiel
E-Mail: ahauschild@dermatology.uni-kiel.de
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Zahlreiche Fragen unbeantwortet
Es ist verdienstvoll, dass die Autoren auf die verbesserten Behandlungsmöglich- keiten für hochbetagte Patienten mit ag- gressiven Lymphomen hinweisen. Sie beklagen, dass in der älteren B-2- und der aktuellen 1999-1-Studie Patienten jenseits des 60. Lebensjahres mit weni- ger als 20 Prozent deutlich unterreprä- sentiert sind, obwohl die meisten aggres- sive Lymphome jenseits des 65. Lebens- jahres auftreten. Sie nehmen zu Recht an, dass nur Patienten zur Studienteil- nahme zugewiesen wurden, die als rela- tiv fit und therapierbar erschienen.
Dennoch gründen die Autoren ihre optimistische Einschätzung der erfolg- reichen Behandelbarkeit und sogar Heilbarkeit einer weit größeren Anzahl hochbetagter Patienten auf diese schmale und nicht repräsentative Da- tenbasis. Sie verurteilen den „therapeu- tischen Nihilismus“, zu dem auch unse- re Publikation aus dem Jahre 1998 in der DMW (Literaturzitat 22) beigetra- gen habe. Wenn sie unseren Ergebnis- sen schon eine derartige Bedeutung beimessen, sollten sie aber auch erwäh- nen, dass wir für Patienten von 70 Jah- ren und älter (bei uns: Altersmedian 76 Jahre) angesichts von 10-Jahres-Über- lebensraten von 45 beziehungsweise 47 Prozent in den Niedrig- und Niedrig-in-
termediär-Risikogruppen die Behan- delbarkeit ausdrücklich hervorgehoben haben. Lediglich für die hochinter- mediäre und Hochrisikogruppe mit 14 beziehungsweise 4 Prozent Überleben nach 2,5 Jahren haben wir eine wohl nachvollziehbare zurückhaltende kura- tive Zielsetzung vertreten. Hartmann et al. erwähnen leider auch nicht, dass un- sere zwischen 1985 und 1995 „mono- zentrisch“ gewonnenen Ergebnisse den Anstoß für die besondere Berücksichti- gung hochbetagter Patienten in der 1999 begonnenen Studie der DSHNHL gegeben haben und somit als Pilotpro- jekt aufgefasst werden können.
Die Autoren würden zur Akzeptanz ihrer wichtigen Botschaft wesentlich beitragen, wenn sie noch folgende Fra- gen ergänzend beantworteten:
>Auf welche Patientenzahl und wel- che Literaturquelle stützen sich die in der Tabelle angegebenen Prozentwerte?
>Wie sehen angesichts der von den Autoren besonders betonten Zunahme der Risikofaktoren im höheren Lebens- alter die den 4-IPI-Gruppen entspre- chenden Überlebenskurven aus, und welche Patientenzahlen liegen ihnen zugrunde?
>Welchen Einfluss hatte die Komor- bidität, die vermutlich zur therapeuti- schen Zurückhaltung vieler zuweisen- der Ärzte beiträgt, auf die vorgelegten Ergebnisse?
>Wird das Ende der beiden Kurven bei 60 Monaten bereits als Plateau auf- gefasst oder besteht doch noch eine fal- lende Tendenz, was darauf schließen ließe, dass in zahlreichen Fällen noch ein Fortschreiten der Erkrankung zu befürchten ist?
Prof. Dr. med. Rolf Kuse Richterstraße 11 22085 Hamburg
Schlusswort
Für die von Prof. Kuse aufgeworfenen Fragen bedanken wir uns herzlich und möchten sie wie folgt beantworten:
>Die in der Tabelle 2 angegebenen Raten an kompletten Remissionen und 5-Jahres-Überlebensrate stammen aus der Metaanalyse des International Pro- gnostic Index (IPI) Project (1). Der IPI zu dem Beitrag
Neue Chancen für ältere Patienten mit
aggressiven Lymphomen
In Deutschland zu selten genutzt?
von
Priv.-Doz. Dr. med. Frank Hartmann
Dr. med. Rudolf Schmits Prof. Dr. med. Michael Pfreundschuh
in Heft 48/2002
