Archiv "Diagnostik und Therapie von Cholangiokarzinomen" (31.10.2014)

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ÜBERSICHTSARBEIT

Diagnostik und Therapie von Cholangiokarzinomen

Arndt Vogel, Henning Wege, Karel Caca, Björn Nashan, Ulf Neumann

ZUSAMMENFASSUNG

Hintergrund: Das Cholangiokarzinom (CCA) ist mit circa 3 500 Neuerkrankun- gen jährlich der zweithäufigste primäre Lebertumor in Deutschland. Erweite- rungen der resektiven Verfahren, Etablierung von lokalen Therapieverfahren und Chemotherapie in der palliativen Situation haben die Prognose der Patien- ten in den vergangenen Jahren verbessert.

Methode: Die Übersicht basiert auf einer selektiven Literatursuche in der Da- tenbank PubMed unter den Stichworten: „cholangiocarcinoma AND diagnostic OR therapy“. Arbeiten in Englisch und Deutsch (bis Januar 2014) wurden be- rücksichtigt.

Ergebnisse: Die einzige kurative Therapie des CCA ist die Operation, wobei auch nach radikaler Resektion 40–85 % der Patienten ein Rezidiv erleiden. Auf- grund der hohen Rezidivrate werden adjuvante Therapiekonzepte intensiv diskutiert. Bei irresektablem, nicht fernmetastasiertem CCA hat die Lebertrans- plantation in kleinen Serien erfolgversprechende Überlebensraten von > 50 % nach 5 Jahren gezeigt. Bei einem Großteil der Patienten mit CCA können aus- schließlich palliative Therapieansätze einschließlich der endoskopischen Gal- lenwegsentlastung verfolgt werden. Aufgrund der geringen Prävalenz gibt es nur wenige Phase-3-Studien zum CCA, die sich auf die palliative Chemothera- pie beziehen. Basierend auf einer positiven Phase-3-Studie gilt die Chemothe- rapie mit Gemcitabin und Cisplatin als Standard und hat einen festen Stellen- wert in der palliativen Behandlung.

Schlussfolgerung: Aufgrund der schwierigen Diagnosestellung, der lokalen Komplikationen in den ableitenden Gallenwegen und der hohen Rezidivrate nach Resektion stellt das CCA eine besondere Herausforderung an der Schnitt- stelle von Gastroenterologie, Onkologie und Viszeralchirurgie dar. In künftigen Studien sollte nicht nur die Rolle der adjuvanten Chemotherapie untersucht werden, sondern auch die Wirksamkeit einer kombinierten lokalen und syste- mischen Therapie.

►Zitierweise

Vogel A, Wege H, Caca K, Nashan B, Neumann U: The diagnosis and treatment of cholangiocarcinoma. Dtsch Arztebl Int 2014; 111: 748–54.

DOI: 10.3238/arztebl.2014.0748

D

as Cholangiokarzinom (CCA) ist eine epitheliale Neoplasie, die sich in den Gallengängen ausbrei- tet und histologisch Charakteristika einer für Cholan- giozyten typischen Differenzierung aufweist (1). Vom Robert Koch-Institut wurden in der 9. Ausgabe von

„Krebs in Deutschland“ für 2010 insgesamt 5 300 neu diagnostizierte bösartige Tumore der Gallenblase und Gallenwege mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 18–19 % berichtet (bei einer Gesamtzahl der Krebsneu- erkrankungen von 477 300). Es werden eine parenchy- matöse (intrahepatisches CCA [iCCA]) von einer peri- hilären ([pCCA], Klatskin-Tumor) sowie einer distalen Lokalisation in den Gallengängen unterhalb des Zysti- kusabgangs ([dCCA]) unterschieden (2, 3). Vom CCA werden das Gallenblasenkarzinom und Papillentumore abgegrenzt (Grafik).

Epidemiologische Daten zeigen, dass die Inzidenz des CCA in den entwickelten Ländern der westlichen Hemisphäre deutlich ansteigt (4). In Deutschland wird für die steigende Inzidenz vor allem der demografische Wandel verantwortlich gemacht. Die meisten CCA tre- ten sporadisch und ohne offensichtlichen Risikofaktor nach dem 50. Lebensjahr auf. In Südostasien, der Regi- on mit der höchsten Inzidenz für das CCA, ist der be- deutendste Risikofaktor eine Infestation der Gallenwe- ge durch Leberegel, zum Beispiel Opisthorchis viverri- ni und Clonorchis sinensis. Als Risikoerkrankungen in der westlichen Welt gelten chronische Entzündungen der Gallenwege, vor allem eine primär sklerosierende Cholangitis (PSC). Schätzungsweise 5–10 % der Pa- tienten mit PSC entwickeln im Verlauf der Erkrankung ein CCA mit einem jährlich Transformationsrisiko von 0,5–1,5 % (5, 6). Als weitere Risikoerkrankungen für das in der westlichen Welt in der Inzidenz deutlich an- steigende iCCA wurden in einer Fallkontrollstudie eine chronische Hepatitis C, eine HIV-Infektion, eine Leber- zirrhose, ein Diabetes mellitus sowie chronisch-ent- zündliche Darmerkrankungen identifiziert (7). Für das extrahepatische CCA wurde kürzlich in einer Metaana- lyse Rauchen als relevanter Risikofaktor (relatives Ri- siko 1,23 im Vergleich zu Nichtrauchern) bestätigt (8).

Diagnostik

Während das iCCA primär durch lokale Symptome oder bereits Metastasen klinisch auffällig wird, zeigt die klinische Erfahrung, dass sich das pCCA und das dCCA meist durch einen schmerzlosen Ikterus mani-

Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie, Medizinische Hochschule Hannover:

Prof. Dr. med. Vogel

I. Medizinische Klinik und Poliklinik, Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg: PD Dr. med. Wege

Klinik für Innere Medizin Gastroentologie, Hämato-Onkologie, Diabetologie und Infektiologie, Klinikum Ludwigsburg: Prof. Dr. med. Caca

Klinik und Poliklinik für Hepatobiliäre Chirurgie und Transplantationschirurgie, UKE Hamburg:

Prof. Dr. med. Nashan, FACS, FRCSC, FEBS

Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie, Medizinische Fakultät der RWTH Aachen: Prof. Dr. med. Neumann

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festieren. Eine Cholangitis, welche eine umgehende Drainage erfordern würde, liegt bei Erstvorstellung nur bei 10 % der Patienten vor (9). Daher sollte der Endoskopie zunächst ein Staging mittels Schnittbild- gebung vorgeschaltet werden. Zur räumlichen Dar- stellung der Gallenwege stellt die Magnetresonanz- Cholangiopankreatikographie (MRCP) derzeit die beste nichtinvasive Methode dar. Sie ist in Sensitivi- tät und Spezifität der diagnostischen endoskopischen retrograden Cholangiographie (ERC) und der perkutanen transhepatischen Cholangiographie (PTC) ebenbürtig (Abbildung 1). Die Magnetresonanzto- mographie (MRT) mit MRCP ermöglicht eine Beur- teilung der lokalen Resektabilität und dient gleich- zeitig als „Routenplaner“ für eine endoskopische Drainage (10). Die Computertomographie (CT) weist eine gute Sensitivität für eine Tumorinfiltrati- on der Arterien und Venen auf (11). Die zur Verfü- gung stehenden bildgebenden Verfahren müssen insbesondere vor geplanter Resektion des CCA zur Identifikation der anatomischen Verhältnisse und der Tumorlast genutzt werden. Beim extrahepatischen CCA dient dies auch der Stadieneinteilung nach Bis- muth-Corlette und damit der Lokalisation des Tu- mors in Bezug auf die Gallengangsgabel. Insbeson- dere beim pCCA ermöglichen aber weder diese noch die gängige TNM-Klassifikation eine ausreichende prognostische oder therapeutische Einschätzung.

Aufwendiger, aber von deutlich besserem prädikti- ven Wert sind die auf Resektabilitätskriterien auf- bauenden MSKCC- und die ICG-Klassifikationen (e1, e2)

Die histologische Sicherung der Tumordiagnose er- folgt beim iCCA primär über eine perkutane Biopsie, beim pCCA und dCCA im Fall eines potenziell resek - tablen Tumors ggf. endoskopisch mittels ERC. Eine histologische Diagnosesicherung mittels ERC sollte zum Ausschluss benigner Stenosen angestrebt werden.

Allerdings gelingt die Diagnosesicherung nur in bis zu 70 % (Sensitivität) bei fast 100 %iger Spezifität, so dass bei einer negativen Zytologie und bei begründetem Verdacht auf ein CCA in der Bildgebung und potenziel- ler Resektabilität häufig eine chirurgische Exploration

indiziert ist. Eine Verbesserung der Sensitivität könnten molekularbiologische Methoden oder auch direkte Biopsieentnahmen mittels Cholangioskopie erreichen (12). Diese sind aber weder breit verfügbar, noch ab- schließend evaluiert.

Die Bestimmung von Carbohydrat-Antigen 19-9 (CA19-9) kann bei einem Teil der Patienten bei der Diag- nostik eines CCA helfen. Allerdings werden die Sensiti- vität und Spezifität mit nur 40–70 % beziehungsweise 50–80 % bei iCCA angegeben. Zudem sind erhöhte CA19-9 bei gutartigen Erkrankungen wie der Cholangitis oder Choledocholithiasis mit Cholestase und bei anderen malignen Erkrankungen im Gastrointestinaltrakt nach- weisbar. Werte über 1 000 U/L werden insbesondere bei metastasierten Patienten gefunden (13). Diese Serumana- lysen werden möglicherweise in der Zukunft durch Pro- teomanalysen aus Gallensaft und/oder Urin ergänzt (14).

GRAFIK

Einteilung und Wachstumsformen des Cholangiokarzinoms (CCA).

Die CCA-Formen werden in intrahepatische, perihiläre und distale Karzinome eingeteilt. Da- von abzugrenzen sind Gallenblasenkarzinome und periampulläre Karzinome.

Gallenblasen-Ca

Ampulläre Karzinome

iCCA

pCCA

dCCA

Abbildung 1:

Diagnostik des Cholangio - karzinoms (CCA).

a) perihiläres Cholon - angiokarzinom (pCCA) das sich in der CT nur als wand- verdickter Ductus hepaticus communis (DHC) darstellt.

b) Diagnose des pCCA mittels ERCP mit Bürsten und Zangenhistologie (modifiziert nach [1]).

a b

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Endoskopische Therapie

Die Rolle der präoperativen und palliativen endoskopischen Therapie wurde in einer Reihe prospektiver Studien sowie retrospektiver Kohortenstudien untersucht. Beim resektablen CCA ist die präoperative Gallengangsdrainage nicht in allen Fällen notwendig und teilweise mit einer erhöhten Inzidenz von Cho- langitiden vergesellschaftet (15). Die Gallengangs- drainage sollte aber beim Vorliegen einer akuten Cho- langitis, einem Bilirubinwert > 10 mg/dL oder einer ausgedehnten Leberresektion zum postoperativen Er- halt der funktionellen Leberreserve und zur Verbesse- rung der Leberregeneration mittels Plastik stents erfolgen (16). Die Drainage sollte dann präoperativ erfolgen und vorzugsweise nur die postoperativ verbleibenden Lebersegmente suffizient drainieren.

Bei nichtresezierbaren Patienten ist die Dekom- pression gestauter Gallenwege eine wichtige palliative Intervention. Die endoskopische Drainage mittels ERC mit Stentimplantation ist als Standard zu be- trachten, da sie gegenüber der perkutanen Stentim- plantation oder der biliodigestiven Anastomose ver- gleichbar effektiv ist, bei deutlich weniger Kompli- kationen und kürzerer Krankenhausaufenthaltsdauer (e3, e4). Ob die einseitige oder die beidseitige Drai- nage besser ist, wird weiterhin kontrovers diskutiert.

In einer prospektiven randomisierten Studie konnte für das bilaterale Stenting kein signifikanter Vorteil gezeigt werden, allerdings sollten > 30 % des Leber- gewebes und alle kontrastierten Gallenwege drai- niert werden (17). Beim dCCA sind Metallstents den

Plastikstents aufgrund der längeren Offenheitsrate überlegen (18). Auch beim pCCA sind Metallstents den Plastikstents aufgrund des geringeren Okklusi- onsrisikos und Reinterventionsbedarfs kurzfristig überlegen (19). Langfristig ergeben sich aufgrund der fehlenden Entfernbarkeit bei Tumoreinbruch/

-überwuchs zum Teil erhebliche Probleme bei Revi- sion einer dann ineffektiven Drainage. Letztendlich entscheiden die klinische Situation, die lokale Ex- pertise und die Patientenpräferenz über die Art der personalisierten Gallengangsdrainage.

Zur Optimierung der Gallenwegsdrainage kann die photodynamische Therapie (PDT) eingesetzt werden. Nach Injektion eines Photosensibilisators und zeitlich versetzter Anregung mittels Laser über eine per ERC platzierte Lichtfaser kommt es hierbei zu einer gezielten Tumorzerstörung in den Gallen- wegen. Wie erstmalig in einer kleinen deutschen randomisierten Studie gezeigt, konnte auch in einer kürzlich publizierten Metaanalyse von sechs prospektiven Studien (mit allerdings nur circa 170 pro Arm, nur zwei der sechs Studien waren randomi- siert) eine signifikante Verbesserung des Galleab- flusses, der Lebensqualität und auch der Lebenser- wartung im Vergleich zum Stenting alleine belegt werden (20, 21). Eine aktuelle asiatische Studie ergab, dass Patienten, die zusätzlich eine systemische Chemotherapie erhalten, signifikant länger überle- ben als Patienten, die nur eine PDT erhalten haben (17 Monate versus 8 Monate, p = 0,005) (22). Ähnli- che Ergebnisse zeigten sich in der bislang nur als Abstrakt publizierten Photostent 02 Studie (ESMO 2010; Abstrakt Nr. 8020, e5). Eine weitere Klärung der Rolle der PDT muss daher im Kontext der nun- mehr etablierten Chemotherapie im Rahmen prospektiver, randomisierter Studien erfolgen, wie zum Beispiel in der derzeit auch in Deutschland durchge- führten randomisierten Phase-3 Pinnacle-PHO1201 Studie. In dieser Studie wird die Rolle der PDT in Kombination mit Gemcitabin/Cisplatin untersucht.

Ein weiteres lokal-ablatives Verfahren der Gallen- wege mittels transpapillär per ERC eingebrachtem Radiofrequenz-Ablationskatheters befindet sich eben - falls in klinischer Testung (23). Andere lokale Therapieverfahren wie die selektive interne Radio- therapie (SIRT), die transarterielle Chemoemboli - sation (TACE) und Afterloading/Brachytherapie können in Einzelfällen in die Behandlung des CCA integriert werden. Um die genaue Wertigkeit dieser Therapien insbesondere in Kombination mit systemi- schen Therapien zu beurteilen, müssen in Zukunft prospektive randomisierte klinische Studien durch- geführt werden.

Chirurgische Therapie und Lebertransplantation Die vollständige chirurgische Resektion ist die einzige potenziell kurative Therapieoption für das CCA.

Randomisierte Studien zu anderen Therapieverfah- ren liegen aktuell nicht vor. Eine kurative Resektion sollte immer dann versucht werden, wenn eine voll- TABELLE

R0-Resektionrate und 5-Jahres-Überlebensraten nach chirurgischer Resektion von perihilären Gallengangskarzinomen (pCCA = Klatskin-Tumore)

Miyazaki et al. 1998 (e6)

Lillemoe et al. 2000 (e7)

Tabata et al. 2000 (e8)

Gazzaniga et al. 2000 (e9)

Lee et al. 2000 (e10)

Nimura et al. 2000 (e11)

Lee et al. 2010 (e12)

de Jong et al. 2012 (e13)

Song et al. 2013 (e14)

Hilusresektion allein n (R0)

11 (45 %) 94 (–) 22 (–) 20 (–) 17 (24 %) 14 (57 %) 9 (26%) 48 (54%) – (68 %)

5-Jahres-Ü.

0 % 11%

20 % 0 % 0 % 16 % 17%

14%

0%

Zusätzliche Leberresektion n (R0)

15 (–) 53 (–) 53 (–) 17 (–) 111 (77 %) 128 (78 %) 205 (77%) 149 (66%) – (76 %)

5-Jahres-Ü.

10 % 24 % 10 % 25 % 24 % 26 % 36%

25%

33 %

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ständige (R0)-Resektion möglich ist. Fernmetastasen sind hierfür eine Kontraindikation. Wichtigstes prog- nostisch relevantes Grundprinzip des chirurgischen Therapieerfolges ist die R0-Resektion. Die 5-Jahres- Überlebensrate nach R0-Resektion liegt zwischen 0 und 40 % (2, 24, 25). Weitere prognostische Faktoren sind Lymphknotenbefall, eine vaskuläre Invasion und das Tumorgrading. Da oft im intraoperativen Schnellschnitt eine Tumorinfiltration der Perineural- scheiden nicht sicher auszuschließen ist, gilt es, einen möglichst großen Sicherheitsabstand zum Tumor zu gewährleisten. Hierzu ist gerade beim pCCA nicht selten eine Teilresektion der Pfortader oder auch der Arteria hepatica in der Nachbarschaft des Tumors erforderlich (26). Im Gegensatz zum iCCA ist hier stets eine komplette Entfernung des extrahepatischen Gallengangsystems mit Lymphadenektomie durch- zuführen, wobei im Anschluss eine technisch oft komplexe biliodigestive Anastomose mit mehreren Ostien im Bereich des intrahepatischen Absetzungs- randes der Gallengänge durchgeführt werden muss (26). Die Kombination aus Leberresektion und Gal- lenwegsresektion ist hierbei der alleinigen Gallen- wegsresektion im onkologischen Ergebnis überlegen (Tabelle). Bei Tumoren im Bereich des mittleren Gallengangs kann eine zusätzliche Pankreaskopfre- sektion erforderlich werden. Die Kombination von Pankreaskopfresektion und Hemihepatektomie ist onkologisch sinnvoll, jedoch aufgrund der hohen pe- rioperativen Mortalität nur für ein selektioniertes Pa- tientenkollektiv einsetzbar (27). Die Teilresektion

und Rekonstruktion der Hilusgefäße stellt eine der entscheidenden Herausforderungen der Operation dar: Neben der Teilresektion der tumornahen Pfort- adergabel ist auch die Teilresektion und -rekonstruktion der Arteria hepatica nicht nur technisch mach- bar, sondern auch mit vergleichbarer Morbidität (41–47 %) verbunden (28, 29).

Operationstechnisch werden die Patienten durch atypische Segementresektion oder segmentorientier- te Resektionen bis zur Hemihepatektomie (rechts oder links) beziehungsweise erweiterte Resektionen (Trisektorektomie) und die vollständige Lymphaden- ektomie therapiert (Abbildung 2). Bei rechtsseitig dominanten Tumoren und geplanter erweiterter He- mihepatektomie rechts kann zum Beispiel bei relativ kleinem linken Leberlappen die präoperative radio- logische Embolisation des rechten Pfortaderastes zur Induktion einer linksseitigen Hypertrophie eingesetzt werden. Ein neues Verfahren ist die In-situ- Splittechnik mit Pfortaderdurchtrennung und zwei- zeitigem Vorgehen. Dieses Verfahren gerade für das iCCA wird in der onkologischen Leberchirurgie auch

„associating liver partition and portal vein ligation for saged hepatectomy“ (ALPPS) genannt und kann bei zu kleinem verbleibenden Restlebervolumen zur Induktion einer Hypertrophie eingesetzt werden (30). Die schnelle Hypertrophie reduziert möglicher- weise das Risiko eines Tumorprogress im Vergleich zur traditionellen Pfortaderembolisation (30). Ver- gleichende Studien zu den Verfahren liegen aktuell nicht vor. Im Weiteren können beim iCCA resezie-

Abbildung 2: Trisektorektomie links mit Ersatz und Rekonstruktion der Pfortader und Arterienersatz.

perihiläres Cholangiokarzinom (pCCA) mit atrophierten linkem Leber- lappen bei Pfortaderverschluss links mit Aufstau der Gallenwege (a, gelber Pfeil) und Infiltration der Leberarterie. Systematische Dar- stellung (b) der Resektionslinie und operativer Situs (c) nach Trisek- torektomie links mit Pfortaderresektion (blauer Pfeil) sowie einer Option zur Wiederherstellung der arteriellen Durchblutung (weißer Pfeil) der Leber mit der A. hep. com., die am Truncus coeliacus abgesetzt und umgeschwenkt wurde.

a b

c

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rende Verfahren auch mit interventionellen Verfah- ren wie der Bestrahlung oder thermischer Destrukti- on kleinerer Läsionen kombiniert werden.

Insbesondere die Chirurgie des pCCA hat sich in den vergangenen 15 Jahren deutlich weiterentwickelt und erreicht in spezialisierten Zentren 5-Jahres- Überlebensraten von 40–50 % bei selektionierten Pa- tienten (26). Für den Therapieerfolg ist ein multimo- dales Konzept von entscheidender Bedeutung: Die langfristig kurative chirurgische Therapie ist nur mittels Durchführung einer ausgedehnten Leberteil- resektion, oft mit Gefäßersatz, möglich. Lokale Re- sektionen des Gallengangs ohne Leberteilentfernung sind nur selten radikal und mit einem signifikant schlechteren Überleben assoziiert.

Trotz deutlicher Fortschritte der resezierenden Verfahren bleibt ein gewisser Anteil der Patienten mit pCCA aus anatomischen oder funktionellen Gründen nicht resektabel: Für diese Patienten kommt im Einzelfall bei Lymphknoten-negativen Tumoren die Option einer Lebertransplantation (LTX) infrage. Auf dem Boden der eindrucksvollen Daten aus den USA (31), die ein 5-Jahres-Überleben von > 50 % nach sorgfältiger Patientenselektion und neoadjuvanter Radiochemotherapie zeigen, wird diese Indikation in Europa im Rahmen der multizentrischen ProDuct-Studie (Feasability and Efficacy of Adjuvant Chemotherapy after Liver Transplantation for Proximal Bile Duct Cancer, EudraCT Nr.

2010–020480–21) im Eurotransplant-Gebiet aktuell überprüft. Bei dieser Studie handelt es sich um eine Pilotstudie zur Untersuchung, ob die LTX von Klatskin-Tumoren mit adjuvanter Chemotherapie mit Gemcitabin unter einem rigorosen Evaluations- und Staging-Algorithmus vor Listung zur LTX mit anderen Indikationen vergleichbare Überlebenswahrscheinlich- keiten ermöglicht.

Neoadjuvante und adjuvante Therapiekonzepte Nach Resektion eines CCA kommt es innerhalb der ers- ten drei Jahre bei bis zu 85 % der Patienten zu einem Rezidiv (32, 33). Adjuvante Therapiekonzepte, beste- hend aus einer Radiotherapie, einer Chemotherapie oder einer kombinierten Therapie, werden deshalb zur- zeit intensiv diskutiert. Aktuell gibt es keine Studien mit hoher Evidenz, die den Erfolg dieses Konzepts be- legen. In einer bereits 2002 publizierten randomisierten und prospektiven multizentrischen Studie wurden 118 Patienten mit CCA nach kompletter Resektion mit Mi- tomycin C und 5-Fluorouracil vs. alleiniger Resektion behandelt, ohne signifikante Unterschiede in der 5-Jah- res-Überlebensrate und im rezidivfreien Überleben (32). Auch die Rolle der adjuvanten Bestrahlung oder kombinierten Radiochemotherapie ist bislang nicht klar definiert. Eine prospektive Studie zeigte keinen Vorteil einer postoperativen Bestrahlung bei extrahepatischem CCA (34). Zu dem gleichen Ergebnis kommt eine retro- spektive Studie, in der 1 491 Patienten mit extrahepatischem CCA aus dem Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER)-Programm untersucht wurden, da-

von 473 mit adjuvanter Radiatio (35). Eine aktuelle systematische Übersicht und Metaanalyse zur adjuvanten Therapie des CCA mit insgesamt 6 712 Patienten (n = 4 915 Resektion, n = 1 797 Resektion und adjuvante Therapie) ergab ebenfalls keinen signifikanten Vor- teil für die adjuvante Therapie (36). Bezogen auf die Therapieverfahren zeigte die Analyse einen Vorteil für die Chemotherapie im Vergleich zur Radiochemothera- pie oder Radiotherapie mit jeweils nichtsignifikanten Unterschieden im medianen Gesamtüberleben. Eine weitere Subanalyse ergab einen Überlebensvorteil für eine adjuvante Therapie bei Patienten mit Nachweis einer lymphogenen Metastasierung und nach R1-Resek- tion, so dass für Patienten mit hohem Risiko für eine progrediente Tumorerkrankung (N1, R1 oder beides) eine adjuvante Therapie vorteilhaft sein könnte und in einer prospektiven und randomisierten Studie untersucht werden sollte. In Deutschland wird dazu an 20 universitären Zentren die zweiarmige, kontrollierte und randomisierte ACTICCA-1-Studie (Adjuvant Chemo- therapy with Gemcitabine and Cisplatin Compared to Observation after Curative Intent Resection of Cholan- giocarcinoma, EudraCT Nr. 2012–005078–70) als Phase- 3-Studie mit 140 Patienten je Arm durchgeführt, die eine alleinige Verlaufsbeobachtung mit einer adjuvanten Therapie mit Gemcitabin/Cisplatin nach makrosko- pisch kompletter Resektion vergleicht (Kontakt zur Studienzentrale unter acticca@uke.de).

Für primär nichtresektable Patienten wird in Ein- zelfällen ein Downstaging durch eine präoperative systemische Therapie in Fallberichten beschrieben, wobei für dieses Vorgehen ebenfalls keine belastba- ren Studien verfügbar sind.

Palliative Therapiekonzepte

Lange Zeit war die Monotherapie mit Gemcitabin Standard in der Behandlung des fortgeschrittenen CCA, ohne dass je die Wirksamkeit in einer randomisierten Phase-3-Studie nachgewiesen worden wäre.

Die durchschnittliche Überlebenszeit der mit Gemci- tabin behandelten Patienten betrug in mehreren klei- neren Phase-2-Studien circa 6 Monate (37). Seit dem Jahreskongress der American Society of Clinical On- cology (ASCO) 2009 gilt die Kombination von Cis- platin und Gemcitabin als die Standardtherapie für Patienten in gutem Allgemeinzustand. In dieser Stu- die konnte das mediane Überleben durch eine Inten- sivierung der Therapie mit Gemcitabin und Cisplatin im Vergleich mit Gemcitabin als Monotherapie bei vergleichbaren Toxizitäten signifikant von 8,1 auf 11,7 Monate verlängert werden (38). Eine Metaana- lyse dieser Studie zusammen mit einer japanischen Phase-2-Studie bestätigte die signifikante Verbesse- rung des Gesamtüberlebens für Patienten mit CCA (39). Die häufigsten Nebenwirkungen, die unter der Mono bzw. Kombinationstherapie auftraten, waren neben hämatologischen Nebenwirkungen insbesondere Müdigkeit und Infektionen.

Wie auch bei anderen Tumorentitäten werden für die Therapie des CCA derzeit eine Reihe von neue-

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ren, sogenannten zielgerichteten Substanzen wie mo- noklonale Antikörper oder sogenannte „small mole- cules“ in verschiedenen Studien untersucht. Bisher ist noch keine Substanz aus dieser Gruppe für die Therapie des CCA zugelassen.

Für den Einsatz einer Zweitlinientherapie gibt es aktuell keine eindeutige Evidenzlage und randomisierte Studien liegen nicht vor. Mehrere retrospekti- ve Analysen zeigen ein besseres Überleben im Ver- gleich zu einer rein supportiven Therapie mit einem medianen Überleben von 7,5 Monaten ab Beginn der Zweitlinientherapie (40). Praktikabel erscheint in dem Fall ein Wechsel auf zuvor nicht verwendete und gut verträgliche Substanzen, zum Beispiel nach Standard-Erstlinientherapie mit Gemcitabin und Cis- platin ein Wechsel auf eine 5-FU-basierte Therapie.

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KLINISCHE KERNAUSSAGEN

●

Das Cholangiokarzinom (CCA) ist bei steigender Inzi- denz nach dem hepatozellulärem Karzinom der zweit- häufigste primäre Lebertumor in Deutschland.

●

Die vollständige chirurgische Resektion ist die einzige potenziell kurative Therapieoption für das CCA, wobei trotz radikaler Resektion häufig Rezidive auftreten. Zur Abklärung chirurgischer Therapioptionen sollten die Pa- tienten in spezialisierten Kliniken vorgestellt werden.

●

Der Nutzen einer die Operation begleitenden Chemo- therapie ist bislang nicht belegt und wird derzeit in Deutschland in Rahmen der ACTICCA-1-Studie untersucht.

●

Die endoskopische Gallenwegsdrainage mittels ERC ist fester Bestandteil der Therapie.

●

Evidenzbasierter Standard in der palliativen Situation ist die Chemotherapie mit Gemcitabin und Cisplatin.

Interessenkonflikt

Prof. Vogel bekam Vortragshonorare von Dr. Falk Pharma und Bayer HealthCare.

PD Dr. Wege bekam Honorare für Vorträgeund Beratertätigkeit von der Firma Bayer HealthCare.

Prof. Caca erhielt Vortragshonorare von den Firmen Dr. Falk Pharma und Gore. Studienunterstützung (Drittmittel) wurde ihm zuteil von den Firmen Gore und Biolitec.

Prof. Nashan und Prof. Neumann erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten

eingereicht: 9. 4. 2014, revidierte Fassung angenommen: 5. 8. 2014

LITERATUR

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Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Arndt Vogel

Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie Medizinische Hochschule Hannover

Carl-Neuberg-Straße 1 30625 Hannover

vogel.arndt@mh-hannover.de

Zitierweise

Vogel A, Wege H, Caca K, Nashan B, Neumann U: The diagnosis and treatment of cholangiocarcinoma. Dtsch Arztebl Int 2014; 111: 748–54.

DOI: 10.3238/arztebl.2014.0748

@

Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:

www.aerzteblatt.de/lit4414 ode über QR-Code The English version of this article is available online:

www.aerzteblatt-international.de

Berichtigung

In der Diskussion zu dem Beitrag „Basalzell - karzinom – Therapieoptionen für den häufigsten Hautkrebs“ von Carola Berking et al., die im Deutschen Ärzteblatt vom 10.10.2014 (Heft 41) publiziert wurde, ist in dem Kommentar „Mikrosko- pisch kontrollierte Chirurgie“ von Lutz Tischendorf (Halle/Saale) leider ein Druckfehler aufgetreten.

Anstelle von „Imoliquid“ muss es richtig lauten:

„Imiquimod“. MWR

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ÜBERSICHTSARBEIT

Diagnostik und Therapie von Cholangiokarzinomen

Arndt Vogel, Henning Wege, Karel Caca, Björn Nashan, Ulf Neumann

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