Die Regulation des Gefäßtonus erfolgt hauptsächlich durch das Endothel, welches als innerste einlagige Zellschicht die Gefäße auskleidet. Endothelzellen modulieren die Konzentration der im Blut zirkulierenden vasoaktiven Substanzen (Angiotensin II, Bradykinin, ATP, ADP, Serotonin, Noradrenalin) und sind selbst zur Synthese und Freisetzung von vasoaktiven Autakoiden befähigt. Die wichtigsten vasodilatatorisch wirkenden endothelialen Autakoide sind Stickstoffmonoxid (NO), Prostazyklin (PGI2) und der endotheliale hyperpolarisierende Faktor (EDHF). Darüber hinaus werden durch das Endothel auch direkt oder indirekt anti- oder pro-thrombotisch wirksame Substanzen, Zyto-und Chemokine sowie wachstumsfördernde Zyto-und -hemmende Faktoren gebildet Zyto-und freigesetzt, die ebenfalls an der Aufrechterhaltung der vaskulären Homöostase beteiligt sind.
Ein zentraler Punkt der Forschung am Institut ist die Aufklärung der intrazellulären Signaltrans-duktionswege, welche die endotheliale NO-Synthase(eNOS)-Aktivität und -Expression kontrollieren.
Hierbei werden insbesondere die physiologisch relevanten Mechanismen der Mechanotransduktion bei Stimulation des Endothels durch Schubspannung und pulsatile Dehnung bezüglich der eNOS-Aktivierung analysiert. Die eNOS-eNOS-Aktivierung kann Calzium-abhängig (durch Calzium-Calmodulin-Bindung) oder Calzium-unabhängig (durch die Phosphorylierung bzw. Dephosphorylierung des Enzyms) erfolgen. Die molekularen Mechanismen sowie die funktionelle Charakterisierung dieser beiden Aktivierungsprozesse erfahren dabei besonderes Augenmerk. Die Untersuchungen werden an kultivierten Zellen, auf Organ-Ebene sowie an Mäusen mit spezifischer Gendeletion durchgeführt.
Die Bioverfügbarkeit des gebildeten NO kann ferner direkt durch Superoxidanionen (O2-) moduliert werden, die im Gefäß entstehen und die Menge des bioaktiven NO durch die Bildung von Peroxynitrit stark verringern können. Eine wichtige Quelle für O2- stellt die vaskuläre NADPH-Oxidase dar, deren Isoformen in glatten Muskel- und Endothelzellen exprimiert werden. Die Erforschung der Funktion und Regulation der NADPH-Oxidase unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen sowie die Bedeutung dieses Enzyms in der zellulären Signaltransduktion und der vaskulären Genexpression wird anhand verschiedener experimenteller Ansätze untersucht.
Sauerstoffradikale können zudem im Endothel als Nebenprodukt der Aktivität von Cytochrom P450-Epoxygenasen entstehen, welche die Bildung von Epoxyeicosatriensäuren (EET) aus Arachidonsäure katalysieren. Diese im Endothel gebildeten EETs stellen in verschiedenen Gefäßregionen einen EDHF dar. Cytochrom P450-Epoxygenasen und ihre Metaboliten beeinflussen des weiteren eine Reihe von Signaltransduktionswegen und fördern beispielsweise die Prozesse der Endothelzellproliferation und der Gefäßneubildung (Angiogenese). Die Identifizierung der zugrundeliegenden molekularen Mechanismen ist das Ziel mittelfristig angelegter Untersuchungen am Institut.
In weiteren Projekten wird untersucht, welche Mechanismen die Gefäßneubildung im Fettgewebe steuern, welchen Stellenwert die Angiogenese für die Ausbildung des Fettgewebes besitzt und welches Differenzierungspotential putative Stammzellen haben, die sich aus dem Stroma von Fettgewebe isolieren lassen.
Zu den Enzymen, die entscheidend an der Regulation der vaskulären Homöostase beteiligt sind, gehört auch das Angiotensin-konvertierende Enzym (ACE), welches an der luminalen Endothelzelloberfläche exprimiert ist und zum einen die Bildung des vasokonstriktorisch wirksamen Peptids Angiotensin II und die Degradation des vasodilatatorisch wirksamen Peptids Bradykinin katalysiert. Inhibitoren des ACE haben eine Reihe positiver Effekte auf das kardiovaskuläre System und werden daher in der Therapie und Prävention von Bluthochdruck, Herzinfarkt, Schlaganfall und atherosklerotischen Gefäßveränderungen eingesetzt. Diese positiven Effekte sind vermutlich nicht allein durch die Hemmung der beiden o.g. Reaktionen zu erklären. Neben seiner enzymatischen Funktion wirkt ACE offensichtlich als Signalmolekül und aktiviert nach Bindung von Liganden an seiner extrazellulären Domäne intrazelluläre Signalkaskaden („outside-in-signalling“). Die Aufklärung der beteiligten molekularen Mechanismen stellt einen weiteren Forschungsschwerpunkt des Institutes dar.
Die Forschungsprojekte wurden im wesentlichen aus Mitteln der Deutschen Forschungsgemeinschaft (SFB 553 "Stickstoffmonoxid (NO): Generator- und Effektorsysteme" (TP B1, B5 und C10), Forschergruppe FOR 501 „Vaskuläre Homöostase: molekulare Mediatoren und zelluläre Mechanismen“ (TP 1, 2 und 4) sowie Projekte im Normalverfahren (BR 1839/1-1; FI 830/1-1, MU 900/4-1), der Alexander von Humboldt-Stiftung (Sofja Kovalevskaja-Preis), des Philip Morris External Research Program, der Heinrich und Fritz Riese-Stiftung sowie industriellen Partnern (Aventis) unterstützt.
Institut für Physiologie II (Sinnes- und Neurophysiologie)
Direktor: Prof. Dr. Rainer Klinke
1. Medizinisches Leistungsangebot (Krankenversorgung) Entfällt
2. Lehre
Siehe Vorlesungsverzeichnis 3. Forschung
3.1 Forschungsschwerpunkte und Projekte
Schwerpunkte der Forschungstätigkeit des Instituts sind die strukturellen und funktionellen Degenerations- und Regenerationsvorgänge im Innenohr und in der Hörbahn nach Schädigung des Innenohres durch Schalltrauma oder ototoxische Pharmaka.
Hörfähigkeit bei Störung der Schilddrüsenfunktion
Im Jahr 2003 wurde als erster Schwerpunkt die Entwicklung der Hörfähigkeit bei Störung der Schilddrüsenfunktion untersucht. Dazu wurde an athyroiden Pax8 knockout-Mäusen der Effekt der Thyroxinsubstitution auf die Entwicklung des Hörvermögens untersucht. Es zeigte sich, dass die athyroiden Tiere, die bis 21 Tage nach der Geburt überleben, keinerlei Hörvermögen entwickeln.
Unter Substitution von Thyroxin überleben die Tiere, und das Hörvermögen entwickelt sich fast normal. Es bleiben jedoch Defizite, die am ehesten auf die abnormale Entwicklung der Tektorial-membran des Innenohres zurückzuführen sind.
Basilarmembran
Als zweiter Schwerpunkt wurde, ebenfalls bei der Maus, die Frequenzabbildung auf der Basilarmembran untersucht und eine Frequenzkarte der Basilarmembran unter normalen physiologischen Bedingungen ermittelt. Die Maus einwickelt sich aufgrund der vorhandenen Vielfalt an Stämmen mit abnormal entwickeltem Hörsystem und aufgrund der etablierten Möglichkeiten der Herstellung transgener Tiere zu einem wichtigen Tiermodell in der Hörforschung. Die entwickelte Frequenzkarte bildet die Grundlage für die Korrelation von funktionellen und strukturellen Befunden in diesen Tiermodellen.
Kompensationsvorgänge im Hörsystem nach peripherem Innenohrtrauma
Als dritter Schwerpunkt wurde ein Tiermodell entwickelt mit dem Ziel, Kompensationsvorgänge im Hörsystem nach peripherem Innenohrtrauma zu untersuchen. Diese Tiermodell erlaubt es, am wachen Chinchilla von einzelnen Neuronen in der Hörbahn abzuleiten. Über eine fest implantierte Messkammer ist es möglich, bei denselben Tieren die Veränderungen der Antworteigenschaften von auditorischen Neuronen aus dem Colliculus inferior zu beobachten. Dazu werden bei den Tieren Registrierungen vor und nach einem künstlich gesetzten peripheren Hörschaden untersucht.
Wird der Hörschaden durch die Anwendung des ototoxischen Carboplatins erzeugt, entsteht beim Chinchilla eine selektive Schädigung der inneren Haarzellen. Das Chinchilla ist das einzige Tiermodell bei dem eine solche Schädigung erzielt werden kann. Dabei werden akute Veränderungen ebenso wie Langzeitveränderungen nach Carboplatin untersucht. Insbesondere interessiert, ob es Anzeichen von funktionellen Kompensationsvorgängen gibt, z.B. durch eine Veränderung des Verhältnises von inhibitorischen und excitatorischen Einflüssen auf die Neurone des Colliculus inferior.
Frühkindlicher Schwerhörigkeit oder Gehörlosigkeit
Ein vierter Schwerpunkt des Instituts sind Untersuchungen an kongenital tauben Katzen, die als Modell frühkindlicher Schwerhörigkeit oder Gehörlosigkeit dienen. Die schon früher aufgenommenen
Untersuchungen zerebraler Plastizität im auditorischen System nach Cochlea-Implantationen, also eine elektrisch vermittelte Hörerfahrung, wurden fortgesetzt. Wie schon früher berichtet, lernen die mit einer Hörprothese versorgten gehörlosen Katzen den Umgang mit künstlichen Signalen und entwickeln ein hörgerichtetes Verhalten. Zentralnervös lassen sich mit elektrophysiologischen und morphologischen Methoden Reifungsprozesse nachweisen. Diese Arbeiten wurden weiter vertieft.
Insbesondere wurden die Implantationen technisch erweitert, so dass nunmehr auch Registrierungen corticaler Aktivität an der freibeweglichen Cochlea-implantierten Katze möglich sind. Dies geschieht über ein Telemetriesystem. Dadurch ist der Datenanfall wesentlich vergrößert worden und die Tiere müssen nicht in Narkose untersucht werden. Ferner wurde für diese Tiere eine Konditionierungsanlage aufgebaut, so dass deren Verhalten gegenüber akustischen Reizen nun mehr quantifiziert untersucht werden kann. Schließlich wurden auch die zentralnervösen Defizite an den konnatal gehörlosen Katzen gegenüber Normaltieren genauer untersucht und beschrieben (zur Veröffentlichung eingereicht).
Brain Imaging Center (BIC)
Es wurde fünftens kooperativ mit Gruppen der Neurologischen Klinik, der Klinik für Psychiatrie und des Max-Planck-Instituts für Hirnforschung das Brain Imaging Center (BIC) aufgebaut, das inzwischen seine Tätigkeit aufgenommen hat. In diesem Projekt wird mit bildgebenden Verfahren die Hirnaktivität bei Schallreizung, insbesondere Sprache, untersucht. Auch Sprachstörungen sind ein Forschungsgebiet.
Arbeitsgruppe Prof. Backus
Arbeitsgebiet: Entwicklung und Funktion von inhibitorischen Synapsen in Sinnessystemen von Säugetieren
Die AG Zelluläre Neurophysiologie befasst sich mit der Funktion und Entwicklung von inhibitorischen Synapsen im auditorischen Mittelhirn und in der Retina. In IC- und Netzhaut-Neuronen werden die Mechanismen, die bei plastischen Veränderungen und bei präsynaptischer Modulation von inhibitorischen Synapsen beteiligt sind, untersucht. Am Sonderforschungsbereich 269 ist die AG mit dem Teilprojekt B6 beteiligt. Es bestehen Kooperationen mit dem MPI für Hirnforschung/Frankfurt (AG Wässle: Immuncytochemische Charakterisierung von Transmitterrezeptoren in organotypischen Netzhaut-Kulturen; AG Brandstätter: AMPA-Rezeptoren in Bipolarzellen der Retina; AG Betz: Untersuchungen an der Gephyrin-Knock-Out Maus).