2. Literatur
2.4 Bekämpfungsmaßnahmen
2.4.3 Impfung
2.4.3.2 Studienergebnisse zur Effektivität und Verträglichkeit kommerziell
Die Effektivität der verschiedenen Impfstoffe gegen das PCV-2 ist in diversen Studien untersucht worden, die teils von den Herstellern initiiert waren (z. B.
DESROSIERS 2008; FACHINGER et al. 2008; PETERSEN et al. 2008; VERBECK et al. 2009). Andere Autoren anonymisieren die Impfstoffnamen soweit, dass ein Rückschluss auf das Produkt nur eingeschränkt möglich ist (HESSE 2009). Zur Effektivität der einzelnen Impfstoffe sind jeweils positive Studienergebnisse publiziert, die Versuchsdurchführung und/oder die Ergebnisbeschreibungen sind allerdings nicht immer vollständig nachvollziehbar, z.B. sind bei ARNOLD et al. (2008) die Gesamtzahl der untersuchten Tiere sowie Art und Schemata der Untersuchungen nicht genannt. Bei WU et al. (2008b) sind Probenumfang und -anzahl sowie die Zeitpunkte der Probenentnahmen nicht schlüssig. Aufgrund dieser Defizite werden diese Studien hier nicht weiter berücksichtigt.
Tabelle 2 fasst Studien zu Effektivität und Verträglichkeit von Impfstoffen gegen das PCV-2 zusammen.
Literatur
Tabelle 2: Studien zu Effektivität und Verträglichkeit verschiedener Impfstoffe gegen das PCV-2
Quelle Fragestellung
Impfstoffe/ zum Effekt eines kommerziellen PCV-2 Impfstoffes auf die Mortalität nach dem Ingelvac Circoflex auf Leistung in Herde mit Impfung gegen PCV-2 in einem
Zuwachs Ingelvac
CircoFLEX® 806 368 Vergleich
Literatur
Vergleich Impf- zu Kontrollgruppen
Initiator der
Untersuchung Bemerkungen
(postweaning) Feld.
Mortalitätsraten:
C) aller Bestände
Managementverbesserungen
PCV-2 viral load:
Intervet+Suvaxyn 1: - 100% ↓ Suvaxyn 2: - 94,3% ↓ inkonsistent (102. oder 105.
LT)
Zuwachs Aufzucht, Mortalität →
Boehringer Schlachtalter etc. ungenannt
-Mortalität keine Korrelation von Impfschutz und Sero- konversion
viral load, Dauer Virämie + Mast
↓ Zuwachs ↑ Mortalität →
respiratorische Symptome →
Boehringer
Mortalität Mast, Merzungsrate ↓ Mortalität Aufzucht → Mortalität unabhängig vom Impfzeitpunkt
Boehringer Ingelheim Vetmedica, Missouri
k. A. Ergebnisse Untersuchung Blutproben
viral load (unabhängig von mat.
Ak), Virämiedauer, Mortalitätsrate, Klinik ↓ Koinfektionen: PRRS-V, M.
hyorhinis ↓ sonstige → Zuwachs ↑
Boehringer Ingelheim Vetmedica,
Deutschland doppelt publiziert (RITZMANN et al. 2008)
Literatur
Quelle Fragestellung
Impfstoffe/
Wirksamkeit einer 1-shot PCV-2 Vakzine in einem multi-site production
Wirksamkeit von Suvaxyn Circo 1- shot zur Prophylaxe von PMWS
Suvaxyn® PCV2
Beständen ca. 2800
21.-28. von PCV-2 Impfstoffen unter Feldbedingungen
35. LT) keine Infektion
KOLB et al.
(2008)b
Vergleich der Gewebeverträglichkeit nach Impfung mit PCV-2 Vakzinen
LT keine Infektion
PETERSEN et al.
(2008) b
Verträglichkeitsvergleich von
PCV-2 Vakzinen unter üblichen
35. LT) keine Infektion
WU et al. Applikation des Adjuvans von Suvaxyn PCV-2 One Dose
IFA Indirect fluorescent antibody assay Feld. Feldstudie
IHC Immunhistochemie a Peer-reviewed
ISH In-situ Hybridisierung b Kongressbeitrag
k. A. Keine Angabe ↓ signifikant erniedrigt,
verkleinert
→ nicht signifikant verändert = entspricht
Literatur
Vergleich Impf- zu Kontrollgruppen
Initiator der
Untersuchung Bemerkungen
KlinikMortalität -Gewichte-Blut
(PCR, IFA) Feld.
Klinik, Kümmerer, Mortalitätsrate
↓ Zuwachs ↑Anzahl virämischer Tiere, Dauer Virämie, viral load ↓
Boehringer publiziert(KIXMOLLER et al.
2008)
viral load ↓ (nur Bestand 2+3!)
Fort Dodge Veterinaria, Spain
Hämphilus parasuis Bestand 2 aufgeführt
Angaben zu Ergebnissen nur relativ, keine absoluten Zahlen
Mortalität Suvaxyn Gruppe 24 h nach Impfung: 1,7 %
Circoflex = Placebo
Boehringer
k. A. Gesamtmortalität teilweise doppelt publiziert (PETERSEN et al. 2008)
-Histologie
(Scoring) Exp.
Circoflex = Placebo Dauer und Schweregrad Gewebsreaktionen der zwei Vergleichsvakzinen ↑
Boehringer
Circoflex = Placebo
Boehringer Ingelheim Vetmedica, Iowa, USA
Vergleichbarkeit 1-shot vs.
2-shot an derselben Halsseite?
Objektivität Palpation?
Teilweise doppelt publiziert (KOLB 2008)
-Pathologie
(inkl. Histologie) Exp.
makroskopisch: Adjuvans = Placebo
histologisch: Adjuvans, unverändert; Placebo,
Zellinfiltrationen/ Fibrose bei 30%
Fort Dodge Animal Health, Div of Wyeth;
Fort Dodge Iowa k. A.
Injektionszeitpunktzeitpunkt (28. LT?)
2. Teil geplanter Untersuchungen nicht durchgeführt
Literatur
2.4.3.2.1 Effektivität der Impfstoffe (Zusammenfassung)
Die Mortalität geimpfter Tiere ist in beinahe allen Studien übereinstimmend signifikant niedriger als die der Schweine der Kontrollgruppen (DESROSIERS 2008;
KIXMOLLER et al. 2008; RITZMANN et al. 2008b; URNIZA et al. 2008). Nur VERBECK et al. (2009) stellen diesen Effekt nicht fest, FELDMANN et al. (2008) sehen ihn nur in der Mast-, nicht aber in der Aufzuchtphase. NEUMANN et al. (2009) beschreiben bei Einsatz von Suvaxyn® PCV-2 One Dose eine signifikante Minderung der Mortalität in Beständen mit PMWS Erkrankungen, schränken allerdings ein, dass es nicht gelang, diese auf den Stand vor dem Krankheitsausbruch zu senken.
Neben den genannten Effekten wird ein signifikant höherer Zuwachs bei den geimpften Tieren für Suvaxyn® PCV-2 und Ingelvac CircoFLEX® beschrieben, wobei allerdings VERBECK et al. (2009) einen verbesserten Zuwachs bei Einsatz von Ingelvac CircoFLEX® nur während der Mastphase und nicht schon in der vorgelagerten Aufzuchtphase feststellen konnten. Neben dem verbesserten Wachstum ergibt sich ein biologischer und wirtschaftlicher Nutzen des Impfstoffeinsatzes aus dem geringeren Anteil an Tieren, die wegen Kümmern gemerzt werden müssen. Hinsichtlich eines möglichen Einflusses der Impfung auf das Vorkommen von Koinfektionen ergeben sich keine einheitlichen Resultate (FACHINGER et al. 2008; KIXMOLLER et al. 2008).
Auch OPRIESSNIG et al. (2007) stellen fest, dass der Einsatz kommerziell verfügbarer Vakzinen in Kombination mit einem guten Management das Risiko für einen schweren Verlauf von PCVAD deutlich senkt. Nach HESSE et al. (2009) hat das Vorkommen von PCVD seit Einführung der Impfstoffe signifikant abgenommen.
In klinisch betroffenen Herden sieht diese Arbeitsgruppe den Nutzen der Impfung vor allem in einer Reduktion der Mastschweinemortalität. In subklinisch betroffenen Herden sind ein verbesserter Zuwachs und damit einhergehend eine kürzere Mastdauer feststellbar.
Übereinstimmend wird außerdem eine signifikante Reduktion des virus load, der Dauer der Virämiephase sowie des Schweregrads und der Häufigkeit der histologischen Veränderungen bei den geimpften Tieren gegenüber den Tieren der Kontrollgruppen beschrieben. OPRIESSNIG et al. (2009) sehen einen deutlich
Literatur
niedrigeren virus load nach Einsatz von Suvaxyn® PCV-2 One Dose (1-Shot) und Circumvent® Intervet (2-shot) (Reduktion um 100%) sowie Suvaxyn® PCV-2 (2-shot) (Reduktion 94,3%) als nach Einsatz von Ingelvac CircoFLEX® von Boehringer Ingelheim (Reduktion 56,9%). Die histologischen Befunde lassen in dieser Studie dagegen keine Unterschiede zwischen den Impfstoffen erkennen. Allerdings ist dies die einzige publizierte Studie, in der alle drei Impfstoffe für Ferkel direkt miteinander verglichen wurden.
2.4.3.2.2 Verträglichkeit der Impfstoffe
Übereinstimmend werden die palpierbaren und histologisch nachweisbaren Gewebeveränderungen 14 respektive 21 Tage nach Applikation von Ingelvac CircoFLEX® und eines Placebos (Kochsalzlösung) als nicht signifkant unterschiedlich beschrieben. In einer doppelt publizierten, vergleichenden Studie (KOLB 2008;
PETERSEN et al. 2008) wurde der höchste Schweregrad und die größte Häufigkeit von lokalen Läsionen nach Anwendung des Impfstoffes Circumvent® PCV (Intervet) (2-shot) festgestellt. Außerdem verendeten innerhalb der ersten 24 Stunden nach Applikation fünf von 300 Ferkeln, die den Impfstoff Suvaxyn® PCV-2 One Dose erhalten hatten; als Todesursache wurde ein anaphylaktischer Schock angenommen.
Innerhalb dieses Zeitfensters gab es in keiner der zwei anderen Gruppen Todesfälle, über den nachfolgenden Zeitraum wird keine Angabe zur Mortalität gemacht. KOLB et al. (2008) beschreiben für Ingelvac CircoFLEX® ebenfalls eine dem Placebo entsprechende Verträglichkeit, führen die Produktnamen der signifkant schlechter verträglichen Impfstoffe aber nicht auf. WU et al. (2008a) sehen 21 Tage nach Applikation von Suvaxyn® PCV-2 One Dose keine Hinweise auf eine erhöhte Gewebereaktivität an der Injektionsstelle.
2.4.3.2.3 Impfschemata (Alter bei Impfung, Impfintervalle)
Quellen, in denen verschiedene Impfschemata verglichen werden, sind kaum recherchierbar. In den Studien werden die Impfstoffe überwiegend nach
Literatur
mit Ingelvac CircoFLEX® eine signifikante Abnahme der Mortalität, die unabhängig vom Impfzeitpunkt (zwischen dem 19. und 59. Lebenstag) festgestellt werden konnte.
Auch FELDMANN et al. (2008) weisen in einem Bestand, in dem klinische PCVAD gewöhnlich zwischen der 10. und 11. Lebenswoche auftritt, keine signifikanten Unterschiede der Mortalitätsraten bei einer Impfung am 21. respektive 42. Lebenstag nach. In einer Feldstudie verglichen CLINE et al. (2008) unter anderem die Mortalitätsraten (inklusive Merzungen) von im Alter von drei oder sechs Lebenswochen mit Ingelvac CircoFLEX® geimpften respektive nicht geimpften Tieren.
Die Mortalitätsrate der ungeimpften Schweine lag bei 14,1 %, während diese bei den mit sechs Wochen geimpften Ferkeln mit 3,1 % etwas niedriger war als bei der im Alter von drei Wochen vakzinierten Gruppe (3,6 %). RITZMANN et al. (2008b) und KIXMOLLER et al. (2008) können keinen Einfluss der Konzentration maternaler Antikörper zum Zeitpunkt der Impfung mit Ingelvac CircoFLEX® auf die Dauer der Virämie oder den virus load sowie den Zuwachs der Schweine feststellen und folgern, dass der Impfstoff unabhängig von maternalen Antikörpern wirksam ist.
OPRIESSNIG et al. (2009) vergleichen den Zuwachs, die histologischen Läsionen, die Konzentration der Antikörper gegen PCV-2 und die Virusmenge im Gewebe nach intramuskulärer respektive intradermaler Applikation von Suvaxyn PCV-2 One Dose.
Dabei werden keine Unterschiede zwischen beiden Applikationsformen nachgewiesen.
2.4.3.2.4 Offene Fragen
Abzuwarten bleibt, inwieweit Erkenntnisse zu Virulenzunterschieden verschiedener PCV-2 Isolate künftig bei der Entwicklung von Impfstoffen zu berücksichtigen sind.
Für HESSE et al. (2009) ist zudem fraglich, inwieweit es eine Kreuzimmunität zwischen den auf PCV-2 Genotyp 2 basierenden Impfstoffen und dem hauptsächlich mit klinischer PCVD in Verbindung gebrachten PCV-2 Genotyp 1 gibt. Zweifel an der Ausbildung einer Kreuzimmunität ergeben sich aus der Beobachtung, dass mit PCV-2 Genotyp 1 in Verbindung gebrachte PCVD Ausbrüche in einigen Beständen so verliefen als seien die Tiere immunologisch völlig naiv, obwohl PCV-2 Genotyp 2 ubiquitär vorkommt. Die diversen Studien zur Effektivität (s. Punkt 2.4.3.2) der
Literatur
Impfstoffe, von denen ein erheblicher Teil in Beständen durchgeführt wurde, für die eine Infektion mit PCV-2 Genotyp 1 anzunehmen ist, lassen allerdings auf die Ausbildung einer soliden Kreuzimmunität schließen. Auch OPRIESSNIG et al. (2008) sehen in ihren Infektionsversuchen mit beiden Virusstämmen eine klare Kreuzimmunität zwischen PCV-2 Genotyp 1 und PCV-2 Genotyp 2.
Forschungsbedarf besteht außerdem hinsichtlich der Frage, inwieweit hohe Konzentrationen maternaler Antikörper eine PCV-2 Infektion verzögern und einen möglichen Krankheitsausbruch in die spätere Mastperiode verschieben können und auf welche Weise die humorale Immunantwort durch die Impfung beeinflusst wird.
DESROSIERS (2008) stellt in seiner Arbeit fest, dass der Ferkelimpfung keine oder eine nur schwache Serokonversion folgt, und zieht den Schluss, dass keine Korrelation zwischen einer Serokonversion und einem Schutz vor Erkrankung besteht. Weiter sind Aussagen zur Dauer, der durch eine PCV-2 Impfung induzierten Immunität nach HESSE et al. (2009) bisher kaum zu treffen. TERRENI et al. (2009) beschrieben allerdings in einer Feldstudie eine protektive Immunität gegen eine PCV-2 Infektion bis zu neun Monate nach einer Impfung mit Ingelvac CircoFLEX®.
2.4.3.2.5 Voraussetzung, Durchführung und Publikation von Ergebnissen aus § 17c Versuchen
Die Europäische Union bündelt sämtliche geltende Vorschriften betreffend Herstellung und Inverkehrbringen von, Handel mit und Verwendung von Tierarzneimitteln in einem einzigen Rechtsakt, der Richtlinie 2001/ 82/ EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. November 2001 zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Tierarzneimittel. Im Jahr 2004 wurde diese Rechtsvorschrift durch die Richtlinie 2004/ 28/ EG geändert (ANONYM 2009h). Die geforderte Umsetzung in nationales Recht erfolgt in Deutschland unter anderem im Tierseuchengesetz (TierSG, Neufassung 2004) und in der Verordnung über Sera, Impfstoffe und Antigene nach dem Tierseuchengesetz (Tierimpfstoff-Verordnung, TierImpfStV, Neufassung 2006). Nach § 17 c Absatz 1 Nr. 1 und 2 des
Literatur
von Krankheitserregern oder auf biotechnischem Wege hergestellt werden und zur Verhütung, Erkennung oder Heilung von Tierseuchen bestimmt sind, nur in den Verkehr gebracht oder angewendet werden, wenn sie entweder vom Friedrich-Loeffler-Institut oder vom Paul-Ehrlich-Institut zugelassen worden sind oder ihr Inverkehrbringen durch Rechtsakt der Europäischen Gemeinschaft genehmigt worden ist.“ Nach § 17 c Absatz 4 Nr. 2 des TierSG kann „die zuständige oberste Landesbehörde Ausnahmen von Absatz 1 Satz 1 im Benehmen mit der nach Absatz 1 Satz 1 Nr. 1 jeweils zuständigen Behörde a) für die Durchführung wissenschaftlicher Versuche außerhalb wissenschaftlicher Institute zulassen, wenn dies zur Erprobung von Mitteln nach Absatz 1 Satz 1 erforderlich ist und b) im Anschluss an Versuche nach Buchstabe a während eines Verfahrens zur Zulassung des betreffenden Mittels, sofern Belange der Tierseuchenbekämpfung nicht entgegenstehen“.
Auf Rechtsgrundlage dieser Ausnahmegenehmigung erfolgte die Anwendung von Ingelvac CircoFLEX® vor der eigentlichen Zulassung des Produktes durch die Europäische Kommission im Februar 2008. Eine wichtige Einschränkung beim Einsatz von Impfstoffen vor der Zulassung ist eine Regelung der TierImpfStV, die in § 44 Absatz 7 Nr. 3 bestimmt, dass „Impfungen, die auf Grund einer Genehmigung nach § 17c Abs. 4 Nr. 2 des Tierseuchengesetzes durchgeführt werden, nicht vom Tierhalter oder der von diesem beauftragten Person angewendet werden dürfen“.
Eine zentrale Rolle in der Arzneimittelzulassung in der Europäischen Union und den EWR-Staaten spielt schließlich die Europäische Arzneimittelagentur (engl. European Medicines Agency, Abk. EMEA). Auf der Basis ihrer wissenschaftlichen Beurteilung erteilt die Europäische Kommission einen zustimmenden oder abschlägigen Bescheid auf die von Arzneimittelherstellern im zentralisierten Verfahren gestellten Zulassungsanträge (ANONYM 2009f). Auf der Homepage der EMEA (http://www.emea.europa.eu) sind unter anderem Fachinformationen zum Zulassungsprozedere, zu vorklinischen und klinischen Tests und Zulassungsstudien, zur Sicherung der Chargenkonsistenz und Produktqualität, zum Inhalt der Packungsbeilage, das Zulassungsdatum des Impfstoffes in der Europäischen Union und weitere Fachinformationen zu allen zugelassenen Tierimpfstoffen veröffentlicht.
Literatur
Für Ingelvac CircoFLEX® werden die Ergebnisse mehrerer Labor- und Feldstudien als Voraussetzung für die Zulassung beschrieben. Detaillierte Angaben zu Versuchsdurchführung und -ergebnissen sind dort nicht veröffentlicht, liegen der EMEA entsprechend den Angaben auf der Homepage aber vor. Es ist nicht ersichtlich, ob es sich bei diesen Studien teilweise auch um oben beschriebene, publizierte Arbeiten handelt.