3.2 Arznei- und Hilfsstoffe .1 Arzneistoffe
3.2.1.2 Diclofenac-Natrium
3.2.2.1.2 Anwendung und Wirkungsweise
BAC wird als Desinfektionsmittel für Instrumente und Flächen und als Antiseptikum ein-gesetzt. Häufig kommt es als Kombinationspartner für andere Desinfektionsmittel zur Erwei-terung des Wirkungsspektrums, insbesondere gegen einige Viren, bzw. als remanent wirk-same Komponente zum Tragen. Weiterhin wird es als Konservierungsmittel in Salben und Arzneilösungen, vorrangig aber zur Hände- und Hautantiseptik in Konzentrationen von 0.3-1.5% angewendet.
CH2 N CH3 CH3
R
R = C8H17 bis C18H37
+
Cl-THEORETISCHE GRUNDLAGEN
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BAC wird als antimikrobielles Konservierungsmittel in Augentropfen, zumeist in einer Kon-zentration von 0.01%, eingesetzt. Es gehört international zu den am häufigsten verwendeten Konservierungsmitteln für Ophthalmika. Das Wirkungsspektrum umfasst die grampositiven und die weniger empfindlichen gramnegativen Keime, wobei aber einige Pseudomonas-Arten resistent sind. Gegen Pilze und Viren ist BAC wenig wirksam, und Bazillensporen sind resistent. Durch Eiweiß, Eiter oder Serum kann BAC inaktiviert werden.
Der Wirkungsmechanismus beruht auf Anlagerung und Adsorption der Verbindung an die Oberfläche der Mikroorganismen, was zu einer Zerstörung des Aufbaus der Zytoplasmamem-bran führt. Wesentlich für die Wirkung sind der quartäre Stickstoff und eine oder mehrere lipophile Seitenketten, die mindestens acht Kohlenstoffatome enthalten müssen. Die hydro-phoben Seitenketten sind für die Wechselwirkung mit den Bakterienoberflächen verant-wortlich. Sie können in Membranen penetrieren und diese desintegrieren [113], so dass es zum Austritt von zytosolischem Material kommen kann. Die kationischen Köpfe können durch Ladungsneutralisation die Denaturierung von Proteinen bewirken.
In Draize-Tests wurde wiederholt die initiale Toxizität an Augengeweben und der Einfluss von BAC in Augentropfen auf die Heilung von verletzten Arealen am Auge geprüft. Dabei berichteten viele Wissenschaftler von einer toxischen Wirkung des Konservierungsmittels [114,115].
Von Richards und Mizhari [116] wurde gefunden, dass die Produkte verschiedener Pro-venienz nicht unbedingt dieselbe antimikrobielle Wirkungsstärke aufweisen, was auf die che-mische Zusammensetzung zurückgeführt wird. Am aktivsten soll das Tetradecyl-Homologe sein.
Die Wirkung ist im schwach sauren bis alkalischen Bereich optimal, zeigt aber insgesamt keine starke pH-Abhängigkeit. Citrat- und Phosphatpuffer, nicht aber Boratpuffer, können die Wirksamkeit gegen Pseudomonas herabsetzen [32]. Ein Zusatz von 0.1% EDTA kann resistente Pseudomonas-Stämme gegen BAC sensibilisieren [117,118], und Kombinationen mit einigen anderen Konservierungsmitteln können, insbesondere im Hinblick auf die Wirk-samkeit gegen Pseudomonaden, vorteilhaft sein. Die dreiteilige Kombination aus 0.01%
BAC, 0.05% EDTA und 0.5-0.6% Benzylalkohol wurde als optimal wirksam in Augentropfen befunden [32].
BAC und andere Quats erhöhen die Permeabilität der Hornhaut für schlecht penetrierende Stoffe [119,120]. Bei Langzeitanwendung dieser Stoffe ist Vorsicht geboten, da Auswir-kungen auf den Tränenfilm und die corneo-konjunktivale Oberfläche beobachtet wurden [121,122].
Ein weiterer Aspekt, verglichen mit anderen Substanzen, ist die verstärkte Aufnahme von BAC in die Augengewebe. Green et al. [123] beobachteten eine Eliminierung von BAC aus dem Auge erst nach bis zu 48 h nach der Applikation, während andere ophthalmologische Substanzen schon nach 8-12 h nicht mehr in okularen Flüssigkeiten und Geweben nachzuweisen sind. BAC verbleibt z.T. in der Cornea, speziell im Epithel, welches somit als Reservoir für eine weitere Diffusion fungieren und zur Verlängerung der Wirkzeit führen kann.
3.2.2.2 Natriumedetat (EDTA)
Eur. Ph. NT 2001/
USPXXVI: Sowohl in der Eur. Ph. als auch im USP ist Natriumedetat aufgeführt, und ist identisch mit (Ethylendinitrilo)tetraessigsäure, Dinatriumsalz, Dihydrat der Summenformel C10H14N2Na2O8 x2H2O (Mrel 372.2).
3.2.2.2.1 Eigenschaften
Der Chelatbildner EDTA besteht aus weißen, geruchlosen und schwach sauer schmeckenden Kristallen, deren 5%ige wässrige Lösung einen pH-Wert von 4-5.5 aufweist. EDTA ist in 11 Teilen Wasser löslich, wenig löslich in Ethanol und unlöslich in Chloroform und Ether.
EDTA bildet in wässriger Lösung mit zwei- oder mehrwertigen Metallionen 1:1-Komplexe, die als 4- oder 6-zähnige Chelate [chele (griechisch) = Kralle, Klaue] formuliert werden können (Abb. 11). Dabei wird das Metallion in einem inneren Ring gebunden und dadurch unwirksam. Der aufgebaute Komplex ist wasserlöslich und dissoziiert nicht wesentlich. Die Stabilität der Komplexe wird durch die Stabilitätskonstante K bzw. log K beschrieben:
CH2 CH2 N N
CH2 CH2
CH2 CH2 COOH
COONa NaOOC
HOOC
THEORETISCHE GRUNDLAGEN
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30
] [
] [
] [
2
2+ ⋅ −
= Me EDTA
MeEDTA K
Zur Herstellung von EDTA wird Ethylendiamin mit Formaldehyd und Blausäure umgesetzt.
Das hierbei entstehende schwer lösliche Ethylendiamintetraacetonitril wird abgetrennt und durch alkalische Verseifung mit Natronlauge in Tetranatriumedetat überführt. Beim Ansäuern auf pH 5 entsteht das Dinatriumsalz, bei noch stärkerem Ansäuern die vierwertige Edetinsäure (pKa1=2.0, pKa2=2.67, pKa3=6.16, pKa4=10.26). Der Nachteil dieses Verfahrens liegt im tech-nischen Einsatz der sehr toxischen Blausäure, die auch korrodierend wirkt.
Abb. 11: Struktur eines EDTA-Metall(II)ion-Komplexes [60]
3.2.2.2.2 Anwendung und Wirkungsweise
EDTA wird aufgrund seiner komplexierenden Eigenschaften gegenüber zwei- oder mehr-wertigen Metallionen zur Entfernung dieser aus dem Körper genutzt. So wird der Chelat-bildner z.B. zur Therapie der Hypercalcämie [124], bei Erkrankungen mit Kalkablagerungen in den Gefäßen [125] (z.B. Herzkranzgefäße) [124], Haut (Sklerodermie) oder anderen Gewe-ben (z.B. Herzklappen) [124] eingesetzt. Weiterhin findet EDTA Anwendung zur Entcalci-fizierung der Niere, zur Behandlung von Hämochromatosen, Bleivergiftungen, zur Retention von radioaktiven Metallen im Körper, zur Kontrolle von durch Digitalis induzierten Herz-rhythmusstörungen und zur Behandlung der akuten Porphyrie [124].
Am Auge wird EDTA therapeutisch gegen Kalkverätzungen und zum Abbau endogener Kalkablagerungen verwendet. Ferner dient es zur Inaktivierung bakterieller Herde und wirkt als Synergist zum BAC. Als Hilfsstoff dient EDTA zur Komplexierung von
Schwermetall-ionen zwecks Verhinderung der Oxidationskatalyse von Arzneistoffen, ferner als Nebenhilfs-stoff in einem Großteil der Kontaktlinsenflüssigkeiten.