Tierärztliche Hochschule Hannover
Interaktion der
somatotropen und thyreotropen Achse in Bezug auf die Ketoseinzidenz
bei der Hochleistungsmilchkuh
INAUGURAL-DISSERTATION zur Erlangung des Grades einer
Doktorin der Veterinärmedizin - Doctor medicinae veterinariae -
(Dr. med. vet.)
vorgelegt von
Annika Johanna Maria van der Breggen Grünstadt
Hannover 2019
Endokrinologisches Labor
1. Gutachter: Frau JProf. Dr. Marion Schmicke (geb. Piechotta)
2. Gutachter: Frau JProf. Bettina Seeger, Ph.D.
Tag der mündlichen Prüfung: 08.11.2019
Für meine Eltern und für Tobias
IGF-1 als betriebsübergreifender Prognosebiomarker für das Risiko einer Ketose nach der Geburt?
A. van der Breggen, M. Schmicke (Piechotta)
52. Jahrestagung Physiologie und Pathologie der Fortpflanzung, 20. – 22. 02.2019 Göttingen
Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung____________________________________________________________________________1 2 Literatur_____________________________________________________________________________ 3
2.1 Transitperiode der Milchkuh……….…….…….…….…….…….…….…….…….…….……....…….……3
2.1.1 Negative Energiebilanz und Stressoren in der Transitperiode…….………..……….4
2.1.2 Managementstrategien zur Prävention von Erkrankungen in der Transitperiode..…..5
2.2 Produktionserkrankungen…….…….…….…...….……….…….…….…….…….…….…….…….……….……8
2.2.1 Ketose………..………8
2.2.1.1 Pathomechanismus der Ketose ………..………...9
2.2.1.2 Symptome der Ketose……….11
2.2.1.3 Vorkommen und Bedeutung………...…12
2.3 Hypothalamus-Hypophysen-Wachstumshormon-Achse - die Somatotrope Achse……..14
2.3.1 Wachstumshormon; Growth hormone GH………...14
2.3.1.2 Sekretion von GH aus dem Hypophysenvorderlappen……….………..………...15
2.3.1.3 Der GH Rezeptor………..……….…………...16
2.3.1.4 Wirkungen von GH………..………...16
2.3.2 Insulin-like growth factors (IGFs) ………..18
2.3.2.1 Der IGF-1 Rezeptor (IGF-1R) ………...19
2.3.2.2 Die IGF Bindungsproteine IGFBPs………...19
2.3.2.3 Wirkungen von IGF-1………...20
2.3.2.4 Entkopplung der somatotropen Achse – Bedeutung des insulinähnlichen Wachstumsfaktors in der Transitperiode ..………...21
2.3.2.5 Bedeutung des insulin-ähnlichen Wachstumsfaktors in der Gesundheitsüberwachung………...23
2.4 Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen-Achse - Thyreotrope Achse…….…...…….…24
2.4.1 Thyreotropin-Releasing-Hormon (TRH, Thyroliberin) ……….………25
2.4.2 Thyroidstimulierendes Hormon (TSH, Thyrotropin) ……….………..………26
2.4.3 Schilddrüsenhormone ………..………...26
2.4.3.1 Bindungsproteine der Schilddrüsenhormone………...……... 28
2.4.4.1 Einfluss von Laktationsstadium und Milchleistung auf die
Schilddrüsenhormone...32
2.4.4.2 Einfluss von Transitperiode und Ketose auf die Schilddrüsenhormone…...…...34
2.5 Wechselwirkungen von somatotroper und thyreotroper Achse…….….….…….…………...35
3 Material und Methoden__________________________________________________________37 3.1 Tiere…….…….…….…….…….…….…….…….…….…...….…….…….…….…….…….…….…….…37
3.1.1. Betriebe ………...………...37
3.1.1.1 Möhlenpage GbR………..………...37
3.1.1.2 Jens Möhlenpage………...……….38
3.1.1.3 Hatke GbR………...……40
3.1.1.4 Griepenkerl GbR………...………41
3.1.1.5 Managementscore………..………...………44
3.1.2 Auswahl und Anzahl der Tiere………..…………...………47
3.2 Versuchszeitraum…….…….…….…….…….……....………….…….…….…….…...….…….…….…….……. 48
3.2.1 Versuchsaufbau………...………48
3.2.2 Erhebung von Reproduktions- und Milchleistungsdaten……..…………...………49
3.2.3 Allgemeine Untersuchung und Body Condition Score………….………...………50
3.2.4 Blutprobenentnahme………....………50
3.2.5 Diagnosestellung der Ketose ………....…..………51
3.2.6 Erhebung anderer peripartaler Erkrankungen………..…………...………51
3.2.6.1 metabolische Erkrankungen………...………51
3.2.6.1 infektiöse Erkrankungen………..………...………53
3.3 Bestimmung der endokrinologischen Parameter…….….….…….…..….…….….…...….…….… 54
3.3.1 Insulin-like Growth Factor I (IGF-1) ……….……….………...54
3.3.2 Wachstumshormon (GH) ………...…….54
3.3.3 Triiodthyronin (T3) ………...…………55
3.3.4 Thyreoidea-stimulierende Hormon (TSH) ………..………...………56
3.4 Bestimmung der klinisch-chemischen Parameter…….…….…….…….…….……...……....…….…57
3.4.1 Betahydroxybutyrat (BHB) ………...…57
3.5 Statistik…….…….…...….…….…….…….…….…….…….…….…….…….…….…….…….…….…….……..… 57
4 Ergebnisse__________________________________________________________________________59 4.1 Tiere………...………...…...59
4.1.2 Vergleich der Betriebe………..………...60
4.1.2.1 Laktationsnummer der Versuchstiere………..……...60
4.1.2.2 Body Condition Score der Versuchstiere……….………....61
4.1.2.3 Auftreten von peripartalen Erkrankungen………..……….…62
4.1.2.3.1 Ketose………....62
4.1.2.3.2 andere peripartale Erkrankungen ………..……...63
4.1.2.3.3 Auftreten der Ketoseerkrankung in Abhängigkeit d. Laktationsnummer...67
4.2 Einfluss des Faktors Betriebe auf die untersuchten Parameter in Anhängigkeit der Zeit relativ zur Abkalbung und in Abhängigkeit der peripartalen Erkrankungen …...…. 68
4.2.1 somatotrope Achse………..……68
4.2.1.1 Insulin-like Growth Faktor I (IGF-1) ………..…...68
4.2.1.1.1 IGF-1 als Indikator zur Abschätzung d. Erkrankungsrisikos ....……….……69
4.2.1.2 Wachstumshormon (GH) ……….……70
4.2.2 thyreotrope Achse………..……....…71
4.2.2.1 Triiodthyronin (T3) ………..…...…72
4.2.2.1.1 T3 als Indikator zur Abschätzung des Erkrankungsrisikos...72
4.2.2.2 Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH) ………..………...…73
4.3 Einfluss des Faktors Laktationsnummer auf die untersuchten Parameter in Anhängigkeit der Zeit relativ zur Abkalbung bei gesunden Tieren ...75
4.3.1 IGF-1 in Abhängigkeit des Faktors Laktationsnummer bei gesunden Tieren... 75
4.3.2 T3 in Abhängigkeit des Faktors Laktationsnummer bei gesunden Tieren...77
4.3.3 GH in Abhängigkeit des Faktors Laktationsnummer bei gesunden Tieren…...….…..79
4.3.6 BHB in Abhängigkeit des Faktors Laktationsnummer bei gesunden Tieren …...…. 83 4.4 Auswertung von IGF-1 in Abhängigkeit des Faktors Laktationsnummer: alle Tiere…..…85
4.4.1 Veränderung von IGF-1 in Abhängigkeit der Zeit relativ zur Abkalbung unter Einbezug des Faktors Ketose... 85 4.4.2 Veränderung von IGF-1 in Abhängigkeit der Zeit relativ zur Abkalbung unter
Einbezug des Faktors erkrankt... 89 4.5 Auswertung von T3 in Abhängigkeit des Faktors Laktationsnummer: alle Tiere.…...……94
4.5.1 Veränderung T3 in Abhängigkeit der Zeit relativ zur Abkalbung unter Einbezug des Faktors Ketose..……...94 4.5.2 Veränderung T3 in Abhängigkeit der Zeit relativ zur Abkalbung unter Einbezug des Faktors erkrankt..……...……...…98 4.6 Auswertung von GH in Abhängigkeit der Laktationsnummer: alle Tiere….………...103
4.6.1 Veränderung GH in Abhängigkeit der Zeit relativ zur Abkalbung unter Einbezug des Faktors Ketose...103 4.6.2 Veränderung GH in Abhängigkeit der Zeit relativ zur Abkalbung unter Einbezug des Faktors erkrankt ...107 4.7 Auswertung von TSH: alle Tiere……....………...111
4.7.1 Veränderung TSH in Abhängigkeit der Zeit relativ zur Abkalbung unter Einbezug des Faktors Ketose...111
4.7.2 Veränderung TSH in Abhängigkeit der Zeit relativ zur Abkalbung unter Einbezug des Faktors erkrankt ...112 4.8 Auswertung von BCS in Abhängigkeit der Laktationsnummer: alle Tiere……... 114
4.8.1 Veränderung BCS in Abhängigkeit der Zeit relativ zur Abkalbung unter Einbezug des Faktors Ketose...114 4.8.2 Veränderung BCS in Abhängigkeit der Zeit relativ zur Abkalbung unter Einbezug des Faktors erkrankt ...118
5 Diskussion________________________________________________________________________ 123
5.1 Erkrankungshäufigkeiten ………...………....…...…………123
5.1.1 Ketoseerkrankung……….……….………..………..….……124
5.1.2 peripartale Erkrankungen……….……….………..………128
5.1.3 Unterschiede der Betriebe……….……….…………..…….………131
5.2 Ketoseinzidenz in Abhängigkeit der Laktationsnummer………….………..……...……136
5.3 somatotrope Achse: IGF-1 und GH...138
5.4 thyreotrope Achse: T3 und TSH……….…...………149
5.5 Body Condition Score ………...………..158
6 Zusammenfassung_______________________________________________________________ 163 7 Summary__________________________________________________________________________166 8 Literaturverzeichnis______________________________________________________________169 9 Anhang____________________________________________________________________________182 10 Danksagung_____________________________________________________________________191
Kurzformen verwendet:
a.p. antepartum Abb. Abbildung
ALS acid labile subunit AU Allgemeinuntersuchung BCS Body Condition Score/Scoring bGH bovines GH
BHB Betahydroxybutyrat BPE Blutprobenentnahme bTSH bovines TSH
DIO Selendeiodase
DIT Hormonvorstufe der Schilddrüsenhormone: 3,5-Diiodtyrosin E. coli Escherichia coli
EDTA Ethylendiamintetraacetat
ELISA Enzym-Linked Immunosorbent Assay ENTZ infektiöse/entzündliche Erkrankung et al. et alii/ et aliae / et alia (und andere) GbR Gesellschaft bürgerlichen Rechts
GH Wachstumshormon (engl. Growth Hormone) GHIH Growth Hormone Inhibiting Hormone
GHR Wachstumshormon Rezeptor (engl. Growth Hormone Receptor) GHRH Growth Hormone Releasing Hormone
GM Frischmasse
HF Holstein Friesian Milchkühe
IGF insulin-ähnlicher Wachstumsfaktor (engl. Insulin-like Growth Factor) IGF-1R IGF-1 Rezeptor
IGFBP Bindungsproteine des Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktors
IRMA Immunradiometrischer Assay kDa Kilodalton
KET Ketoseerkrankung KF Kraftfutter
l Liter
LAVES Landesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit
m männlich
MIT Hormonstufe der Schilddrüsenhormone: 3-Monoiodtyrosin ml Milliliter
MLF Milchleistungsfutter mmol Millimol
mRNA messenger Ribonukleinsäure
n number (Anzahl)
NEB negative Energiebilanz NEFA nicht veresterte Fettsäuren NEL Netto-Energie-Laktation
ng Nanogramm
NIS Natrium-Iodid-Symporter nXP nutzbares Rohprotein p.p. postpartum
RIA Radioimmunoassays RNB ruminale Stickstoffbilanz
rT3 reverses Triiodthyronin/3,3’,5’-Triiodthyronin STE Stoffwechselerkrankung
T3 Triiodthyronin
T4 Thyroxin
Tab. Tabelle
TGB Thyroxin-bindendes Globulin
TM Trockenmasse
TMR Totale Mischration
TSH Thyroidstimulierendem Hormon/Thyreotropin TTR Transthyretin
UDP pansenbeständiges Protein UZP Untersuchungszeitpunkt UZP1 28 (± 4) Tage antepartum UZP2 14 (± 4) Tage antepartum UZP3 7 (± 4) Tage postpartum UZP4 14 (± 4) Tage postpartum UZP5 21 (± 4) Tage postpartum VK Variationskoeffizienten vs. versus (im Gegensatz zu)
w weiblich
Abbildungsverzeichnis
Abb. 3.1: Schematische Darstellung des zeitlichen Ablaufs der Untersuchungen auf den vier
Betrieben... 49 Abb. 4.1: IGF-1-Konzentrationen der gesunden Tiere in Abhängigkeit des Faktors
Laktationsnummer an den unterschiedlichen Untersuchungszeitpunkten...77 Abb. 4.2: T3-Konzentrationen der gesunden Tiere in Abhängigkeit des Faktors Laktationsnummer an den unterschiedlichen Untersuchungszeitpunkten...79 Abb. 4.3: GH-Konzentrationen der gesunden Tiere in Abhängigkeit des Faktors Laktationsnummer
an den unterschiedlichen Untersuchungszeitpunkten... 80 Abb. 4.4: TSH-Konzentrationen der gesunden Tiere in Abhängigkeit des Faktors Laktationsnummer an den unterschiedlichen Untersuchungszeitpunkten... 81 Abb. 4.5: Body Condition Score (BCS) der gesunden Tiere in Abhängigkeit des Faktors
Laktationsnummer an den unterschiedlichen Untersuchungszeitpunkten... 83 Abb. 4.6: Betahydroxybutyrat (BHB)-Konzentrationen der gesunden Tiere in Abhängigkeit des
Faktors Laktationsnummer an den unterschiedlichen Untersuchungszeitpunkten... 84 Abb. 4.7 Verlauf der IGF-1-Konzentrationen der Tiere in der 2. Laktation über die unterschiedlichen
Untersuchungszeitpunkte bei gesunden und an Ketose erkrankten Tieren...87 Abb. 4.8: Verlauf der IGF-1-Konzentrationen der Tiere in der 3. Laktation über die unterschiedlichen
Untersuchungszeitpunkte bei gesunden und an Ketose erkrankten Tieren... 88 Abb. 4.9: Verlauf der IGF-1-Konzentrationen der Tiere in der 4. Laktation über die unterschiedlichen
Untersuchungszeitpunkte bei gesunden und an Ketose erkrankten Tieren... 88 Abb. 4.10: Verlauf der IGF-1-Konzentrationen der Tiere in der >4. Laktation über die
unterschiedlichen Untersuchungszeitpunkte bei gesunden und an Ketose
erkrankten Tieren ...89 Abb. 4.11: Verlauf der IGF-1-Konzentrationen der Tiere in der 2. Laktation über die unterschiedlichen
Untersuchungszeitpunkte bei gesunden und erkrankten Tieren... 92 Abb. 4.12: Verlauf der IGF-1-Konzentrationen der Tiere in der 3. Laktation über die unterschiedlichen
Untersuchungszeitpunkte bei gesunden und erkrankten Tieren... 92 Abb. 4.13: Verlauf der IGF-1-Konzentrationen der Tiere in der 4. Laktation über die unterschiedlichen
Untersuchungszeitpunkte bei gesunden und erkrankten Tieren... 93 Abb. 4.14: Verlauf der IGF-1-Konzentrationen der Tiere in der >4. Laktation über die
unterschiedlichen Untersuchungszeitpunkte bei gesunden und erkrankten Tieren... 93
Untersuchungszeitpunkte bei gesunden und an Ketose erkrankten Tieren... 97 Abb. 4.17: Verlauf der T3-Konzentrationen der Tiere in der 4. Laktation über die unterschiedlichen
Untersuchungszeitpunkte bei gesunden und an Ketose erkrankten Tieren... 97 Abb. 4.18: Verlauf der T3-Konzentrationen der Tiere in der >4. Laktation über die unterschiedlichen
Untersuchungszeitpunkte bei gesunden und an Ketose erkrankten Tieren... 98 Abb. 4.19: Verlauf der T3-Konzentrationen der Tiere in der 2. Laktation über die unterschiedlichen
Untersuchungszeitpunkte bei gesunden und erkrankten Tieren... 101 Abb. 4.20: Verlauf der T3-Konzentrationen der Tiere in der 3. Laktation über die unterschiedlichen
Untersuchungszeitpunkte bei gesunden und erkrankten Tieren... 101 Abb. 4.21: Verlauf der T3-Konzentrationen der Tiere in der 4. über die unterschiedlichen
Untersuchungszeitpunkte bei gesunden und erkrankten Tieren... 102 Abb. 4.22: Verlauf der T3-Konzentrationen der Tiere in der >4. Laktation über die unterschiedlichen
Untersuchungszeitpunkte bei gesunden und erkrankten Tieren... 103 Abb. 4.23: Verlauf der GH-Konzentrationen bei Tieren der 2. Laktation über die unterschiedlichen
Untersuchungszeitpunkte bei gesunden und an Ketose erkrankten Tieren... 105 Abb. 4.24: Verlauf der GH-Konzentrationen bei Tieren der 3. Laktation über die unterschiedlichen
Untersuchungszeitpunkte in bei gesunden und an Ketose erkrankten Tieren...106 Abb. 4.25: Verlauf der GH-Konzentrationen bei Tieren der 4. Laktation über die unterschiedlichen
Untersuchungszeitpunkte bei gesunden und an Ketose erkrankten Tieren... 106 Abb. 4.26: Verlauf der GH-Konzentrationen bei Tieren der >4. Laktation über die unterschiedlichen
Untersuchungszeitpunkte bei gesunden und an Ketose erkrankten Tieren... 107 Abb. 4.27: Verlauf der GH-Konzentrationen der Tiere in der 2. Laktation über die unterschiedlichen
Untersuchungszeitpunkte bei gesunden und erkrankten Tieren...109 Abb. 4.28: Verlauf der GH-Konzentrationen der Tiere in der 3. Laktation über die unterschiedlichen
Untersuchungszeitpunkte bei gesunden und erkrankten Tieren...109 Abb. 4.29: Verlauf der GH-Konzentrationen der Tiere in der 4. Laktation über die unterschiedlichen
Untersuchungszeitpunkte bei gesunden und erkrankten Tieren...110 Abb. 4.30: Verlauf der GH-Konzentrationen der Tiere in der >4. Laktation über die unterschiedlichen
Untersuchungszeitpunkte bei gesunden und erkrankten Tieren...110
Abb. 4.31: Verlauf der TSH-Konzentrationen an den unterschiedlichen Untersuchungszeitpunkten bei gesunden und an Ketose erkrankten Tieren... 112 Abb. 4.32: Verlauf der TSH-Konzentrationen an den unterschiedlichen Untersuchungszeitpunkten
bei gesunden und erkrankten Tieren...113 Abb. 4.33: Verlauf des Body Condition Score bei Tieren in der 2. Laktation über die unterschiedlichen Untersuchungszeitpunkte bei gesunden und an Ketose erkrankten Tieren...116 Abb. 4.34: Verlauf des Body Condition Score bei Tieren in der 3. Laktation über die unterschiedlichen Untersuchungszeitpunkte bei gesunden und an Ketose erkrankten Tieren...117 Abb. 4.35: Verlauf des Body Condition Score bei Tieren in der 4. Laktation über die unterschiedlichen Untersuchungszeitpunkte bei gesunden und an Ketose erkrankten Tieren... 117 Abb. 4.36: Verlauf d. Body Condition Score bei Tieren in der >4. Laktation über die unterschiedlichen
Untersuchungszeitpunkte bei gesunden und an Ketose erkrankten Tieren... 118 Abb. 4.37: Verlauf des Body Condition Score der Tiere in der 2. Laktation über die unterschiedlichen
Untersuchungszeitpunkte bei gesunden und erkrankten Tieren...120 Abb. 4.38: Verlauf des Body Condition Score der Tiere in der 3. Laktation über die unterschiedlichen Untersuchungszeitpunkte bei gesunden und erkrankten Tieren...121 Abb. 4.39: Verlauf des Body Condition Score der Tiere in der 4. Laktation über die unterschiedlichen
Untersuchungszeitpunkte bei gesunden und erkrankten Tieren... 121 Abb. 4.40: Verlauf des Body Condition Score der Tiere in der >4. Laktation über die unterschiedlichen
Untersuchungszeitpunkte bei gesunden und erkrankten Tieren...122
Kennzahlen ...43 Tab. 3.2: Übersicht zur Benotung der Management-Kriterien der beprobten Betriebe anhand des
Managementscores ... 44 Tab. 4.1: Übersicht der Tiere mit unterschiedlichen Laktationsnummern in den verschiedenen
Betrieben... 61 Tab. 4.2: Body Condition Score der Versuchstiere in Abhängigkeit der Betriebe an den
unterschiedlichen Untersuchungszeitpunkten... 62 Tab. 4.3: Übersicht über die Ketoseinzidenzen im Betriebsvergleich ...63 Tab. 4.4: Übersicht über den Gesundheitszustand der beprobten Tiere im Betriebsvergleich... 64 Tab. 4.5 Übersicht über das Auftreten von entzündlichen/infektiösen und metabolischen
Erkrankungen im Betriebsvergleich... 64 Tab. 4.6: Übersicht über Anzahl der Kühe mit peripartalen Erkrankungen im Betriebsvergleich... 65 Tab. 4.7: Übersicht über das Auftreten von Stoffwechselerkrankungen (STE) im Betriebsvergleich... 65 Tab. 4.8: Übersicht über das Auftreten von infektiösen/entzündlichen Erkrankungen (ENTZ) im
Betriebsvergleich... 66 Tab. 4.9: Übersicht über die Verteilung der Ketoseerkrankung in Abhängigkeit der
Laktationsnummer ...67 Tab. 4.10: Übersicht über die IGF-1 Konzentrationen an den Untersuchungszeitpunkten relativ zur
Abkalbung und abhängig vom Betrieb... 69 Tab. 4.11: Übersicht über die IGF-1 Konzentrationen an den Untersuchungszeitpunkten relativ zur
Abkalbung und in Abhängigkeit vom Gesundheitszustand Ketose, gesund und krank außer Ketose... 70 Tab. 4.12: Übersicht über die GH Konzentrationen an den Untersuchungszeitpunkten relativ zur
Abkalbung und abhängig vom Betrieb... 70 Tab. 4.13: Übersicht über die GH Konzentrationen an den Untersuchungszeitpunkten relativ zur
Abkalbung und in Abhängigkeit vom Gesundheitszustand Ketose, gesund und krank außer Ketose... 71 Tab. 4.14: Übersicht über die T3 Konzentrationen an den Untersuchungszeitpunkten relativ zur
Abkalbung und abhängig vom Betrieb... 72
Tab. 4.15: Übersicht über die T3 Konzentrationen an den Untersuchungszeitpunkten relativ zu Abkalbung und in Abhängigkeit vom Gesundheitszustand Ketose, gesund und krank außer Ketose... 73 Tab. 4.16: Übersicht über die TSH Konzentrationen an den Untersuchungszeitpunkten relativ zur
Abkalbung und abhängig vom Betrieb... 74 Tab. 4.17: Übersicht über die TSH Konzentrationen an den Untersuchungszeitpunkten relativ zu
Abkalbung und in Abhängigkeit vom Gesundheitszustand Ketose, gesund und krank außer Ketose... 75 Tab. 4.18: IGF-1-Konzentrationen der gesunden Tiere in Abhängigkeit des Faktors Laktationsnummer an den unterschiedlichen Untersuchungszeitpunkten... 76 Tab. 4.19: T3-Konzentrationen der gesunden Tiere in Abhängigkeit des Faktors Laktationsnummer
an den unterschiedlichen Untersuchungszeitpunkten... 78 Tab. 4.20: GH-Konzentrationen der gesunden Tiere in Abhängigkeit des Faktors Laktationsnummer
an den unterschiedlichen Untersuchungszeitpunkten... 79 Tab. 4.21: TSH-Konzentrationen der gesunden Tiere in Abhängigkeit des Faktors Laktationsnummer
an den unterschiedlichen Untersuchungszeitpunkten... 81 Tab. 4.22: Body Condition Score der gesunden Tiere in Abhängigkeit des Faktors Laktationsnummer
an den unterschiedlichen Untersuchungszeitpunkten... 82 Tab. 4.23: Betahydroxybutyrat (BHB)-Konzentrationen der gesunden Tiere in Abhängigkeit des
Faktors Laktationsnummer an den unterschiedlichen Untersuchungszeitpunkten... 83 Tab. 4.24: Vergleich der IGF-1-Konzentrationen in Abhängigkeit des Faktors Laktationsnummer an
den verschiedenen Untersuchungszeitpunkten bei gesunden und an Ketose erkrankten Tieren... 86 Tab. 4.25: Vergleich der IGF-1-Konzentrationen in Abhängigkeit des Faktors Laktationsnummer an
den verschiedenen Untersuchungszeitpunkten bei gesunden und erkrankten Tieren... 89 Tab. 4.26: Vergleich der T3-Konzentrationen in Abhängigkeit des Faktors Laktationsnummer an den
verschiedenen Untersuchungszeitpunkten bei gesunden u. an Ketose erkrankten Tieren... 95 Tab. 4.27: Vergleich der T3-Konzentrationen in Abhängigkeit des Faktors Laktationsnummer an den
verschiedenen Untersuchungszeitpunkten bei gesunden und erkrankten Tieren... 99 Tab. 4.28: Vergleich der GH-Konzentrationen in Abhängigkeit des Faktors Laktationsnummer an den
verschiedenen Untersuchungszeitpunkten bei gesunden u. an Ketose erkrankten Tieren.. 104
gesunden und an Ketose erkrankten Tieren... 111
Tab. 4.31: Vergleich der TSH-Konzentrationen an den verschiedenen Untersuchungszeitpunkten bei gesunden und erkrankten Tieren... 113
Tab. 4.32: Vergleich des Body Condition Score in Abhängigkeit des Faktors Laktationsnummer an den verschiedenen Untersuchungszeitpunkten bei gesunden u. an Ketose erkrankten Tieren. 115 Tab. 4.33: Vergleich des Body Condition Score in Abhängigkeit des Faktors Laktationsnummer an den verschiedenen Untersuchungszeitpunkten bei gesunden und erkrankten Tieren...119
Tab. 9.1 Zusammensetzung der Ration laktierende Kühe Betrieb A... 182
Tab. 9.2 Inhaltsstoffe der Ration laktierende Kühe Betrieb A ...182
Tab. 9.3 Zusammensetzung der Ration laktierende Kühe Betrieb A ... 183
Tab. 9.4 Zusammensetzung der Ration laktierende Kühe Betrieb B ...183
Tab. 9.5 Inhaltsstoffe der Ration laktierende Kühe Betrieb B... 183
Tab. 9.6 Zusammensetzung der Ration laktierende Kühe Betrieb B... 184
Tab. 9. 7: Zusammensetzung Milchleistungsfutter deuka Kompopur 393 Betrieb B... 184
Tab. 9.8 Zusammensetzung der Ration frischmelkende Kühe Betrieb C ...185
Tab. 9.10 Inhaltsstoffe der Ration frischmelkende Kühe Betrieb C ...185
Tab. 9.11 Zusammensetzung der Ration altmelkende Kühe Betrieb C... 186
Tab. 9.12 Inhaltsstoffe der Ration altmelkende Kühe Betrieb C ... 186
Tab. 9.13 Zusammensetzung der Ration trockenstehende Kühe und Rinder Betrieb C ...186
Tab. 9.14 Inhaltsstoffe der Ration trockenstehende Kühe und Rinder Betrieb C ...187
Tab. 9.15: Zusammensetzung Milchleistungsfutter DEUKA MK 194-Spezial Betrieb C ... 187
Tab. 9.16: Zusammensetzung Milchleistungsfutter DEUKALAC BALANCE 44 Betrieb C... 187
Tab. 9.17 Zusammensetzung der Ration frischmelkende Kühe Betrieb D... 188
Tab. 9.18 Inhaltsstoffe der Ration frischmelkende Kühe Betrieb D... 188
Tab. 9.19 Zusammensetzung der Ration altmelkende Kühe Betrieb D... 189
Tab. 9.20 Inhaltsstoffe der Ration altmelkende Kühe Betrieb D... 189
Tab. 9.21 Zusammensetzung der Ration trockenstehende Kühe und Rinder Betrieb D ...190
Tab. 9.22 Kuh-Aufnahmeprotokoll ...190
Tab. 9.23 Blutprobenentnahmeprotokoll ...190
Einleitung
__________________________________________________________________
1 Einleitung
Entscheidend für die Leistungsfähigkeit und Gesundheit einer Kuh ist die notwendige Anpassung des Stoffwechsels an die metabolischen Anforderungen während der Trächtigkeit, Trockenstehphase und Laktation. Die Transitperiode, die den Zeitraum von 3 Wochen antepartum (a.p.) bis 3 Wochen postpartum (p.p.) beschreibt, ist besonders wichtig für Gesundheit, Reproduktion und Profitabilität der Milchleistungskuh (DRACKLEY 1999). Auch, und vor allem, weil in dieser Periode die meisten gesundheitlichen Probleme bei Leistungskühen auftreten und mindestens die Hälfte der Kühe in diesem Zeitraum erkranken (CONTRERAS et al. 2018). Ursächlich dafür wird eine negative Energiebilanz (NEB) angenommen, die zum Beginn der Laktation einer Milchkuh auftritt, da die, in Bezug auf die rasch steigende und energieverbrauchende Milchleistung, Trockenmasseaufnahme im peripartalen Zeitraum zu gering ist (GRUMMER 1995, STÖBER 2006, HAYIRLI 2006).
Wenn die physiologischen Mechanismen für die Adaptation des Stoffwechsels an die NEB nicht adäquat verlaufen, können metabolische Erkrankungen wie Ketose und Leberverfettung auftreten (HERDT 2000). Dies liegt einerseits an einer nicht ausreichenden hepatischen Glukoneogeneseleistung und andererseits an einer nicht adäquaten Nutzung der bei der Mobilisierung körpereigener Fettdepots (Lipolyse) freigesetzten nicht veresterte Fettsäuren (NEFA) (HERDT 2000). Dabei kann eine überschießende Depotfettmobilisierung über eine hohe laktationsbedingte Belastung der Leber zu Leberverfettung und Bildung von Ketonkörpern führen (STÖBER 2006). Neben den metabolischen Erkrankungen, wie Ketose, Leberverfettung Milchfieber und Labmagenverlagerung, treten auch infektiöse Erkrankungen, wie Metritis und Mastitis, vermehrt in der Transitperiode auf (PAYNE 1972, DRACKLEY 2006, HERDT 2006, ALERI 2016, MALLARD et al. 1998). Die Auswirkungen dieser Erkrankungen erstecken sich weit über den peripartalen Zeitraum in die nächste Laktation indem sie die Gesundheit und Wirtschaftlichkeit der Kuh herabsetzen (MULLIGAN et DOHERTY 2008).
Demnach ermöglicht ein besseres Verständnis der Physiologie der Transitperiode das Auftreten von Produktionserkrankung der Milchkuh zu verhindern und die Wirtschaftlichkeit von Milchkühen zu erhöhen (DRACKLEY 1999).
Im Zuge dieser Dissertation soll durch Blutprobenuntersuchungen ein besseres Verständnis der endokrinologischen Veränderungen und Regelmechanismen in der Transitperiode einer Milchkuh geschaffen werden. Dabei spielen die somatotrope Achse und die thyreotrope Achse eine besondere Rolle bei der individuellen Anpassungsfähigkeit der Milchkuh an veränderte metabolische Situationen (RENAVILLE et al. 2002, HUBER 2015). Von großer Bedeutung ist dabei die Anwendbarkeit bestimmter Blutparameter zur frühzeitigen Prognose eines Risikos für die Entstehung peripartaler Erkrankungen.
Bisher wurden bereits Arbeiten publiziert (PIECHOTTA et al. 2012, PIECHOTTA et al. 2015) in denen gezeigt wurde, dass a.p. gemessene Insulin-like Growth Faktor (IGF)-1 Konzentrationen Rückschlüsse auf die postpartale Ketoseinzidenz bei Milchkühen erlauben.
Kühe, die in der Transitperiode erkrankten, wiesen bereits drei bis vier Wochen vor dem errechneten Geburtstermin niedrigere IGF-1-Konzentrationen auf als Tiere die gesund blieben (PIECHOTTA et al. 2012). In einer späteren Studie konnte auch ein pathophysiologischer Zusammenhang zwischen a.p. gemessenen IGF-1-Konzentrationen und einer p.p.
auftretenden Ketoseerkrankung gezeigt werden, bei dem ebenfalls bei erkrankten Tieren a.p.
niedrigere IGF-1 Konzentrationen nachgewiesen werden konnten (PIECHOTTA et al. 2015).
Es gibt darüber hinaus einen Zusammenhang des Schilddrüsenhormonstatus und dem Auftreten von Ketosen und anderen Erkrankungen. Zum Beispiel wurden erniedrigte Konzentrationen von Thyroxin (T4) und Triiodthyronin (T3) bei ketosekranken Tieren festgestellt (DJOJOVIC, SAMANAC, BOJKOVSKI & FRATRIC, 2010; DJOKOVIC, 2009).
Obwohl bereits bekannt ist, dass der Schilddrüsenhormonstatus und auch die somatotrope Achse bei der Stoffwechseladaptation der Milchkuh beteiligt sind und beide Hormonsysteme bereits untersucht worden sind, ist dennoch nicht ausreichend geklärt inwieweit sich die beiden Hormonsysteme in der Trockenstehzeit und der frühen postpartalen Phase auf den Gesundheitsstatus und den Metabolismus der Milchkuh auswirken.
Ziel der vorliegenden Arbeit ist es deshalb, die oben genannten Parameter der somatotropen und thyreotropen Achse in der Transitperiode zu untersuchen, diese in Bezug zum Gesundheitsstatus der Tiere zu setzen um zu untersuchen, ob diese Biomarker für eine Prognose des postpartalen Erkrankungsrisikos geeignet sind.
Literatur
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2 Literatur
2.1 Transitperiode der Milchkuh
Die meisten metabolischen Erkrankungen einer Milchkuh, wie Milchfieber, Ketose und Labmagenverlagerung, treten nach Goff und Horst (1997) innerhalb der ersten zwei Wochen der Laktation auf. Auch die Mehrheit der bei der Milchkuh auftretenden infektiösen Erkrankungen, insbesondere Mastitiden, sind in eben diesen ersten beiden Laktationswochen am häufigsten anzutreffen. Grummer (1995), Mallard (1998), Drackley (1999), Mulligan und Doherty (2008) bezeichnen den Zeitraum von drei Wochen vor bis drei Wochen nach der Kalbung als Transitperiode. Obwohl es große Fortschritte im Verständnis der Transitperiode und der Physiologie der Frühlaktation der Milchkuh gibt sowie viele fortschrittliche Methoden im Bereich der Fütterung, Gesunderhaltung und Management angewendet werden, so erkranken doch mindestens die Hälfte der Milchkühe in der Transitperiode und die Hälfte der Abgänge ereignen sich in der ersten Laktationswoche (CONTRERAS et al. 2018). Entscheidend für die Leistungsfähigkeit, Profitabilität und Gesundheit einer Kuh ist die notwendige adäquate Anpassung des Stoffwechsels an die metabolischen Anforderungen während der Trächtigkeit, Trockenstehphase und Laktation. Obwohl die Inzidenz des Auftretens von Produktionserkrankungen in der Transitperiode am höchsten ist, erstrecken sich die Auswirkungen dieser Erkrankungen weit in die nächste Laktation indem sie die Gesundheit und Wirtschaftlichkeit der Kuh herabsetzen (MULLIGAN et DOHERTY 2008). Ein besseres Verständnis der Physiologie und Biologie der Transitperiode ermöglicht es, das Auftreten von Produktionserkrankungen der Milchkuh zu verhindern und die Wirtschaftlichkeit von Milchkühen zu erhöhen (DRACKLEY 1999).
Da die endokrinologischen Veränderungen und Regelmechanismen während der Transitperiode für die hier beschriebene Arbeit von großer Bedeutung sind, wird im Folgenden näher auf die Stoffwechselvorgänge und Risikofaktoren, die diese Phase mit sich bringt, eingegangen. Darüber hinaus sollen auch kurz einige ausgewählte, in der Literatur erwähnte,
Managementstrategien zur Prävention von Produktionserkrankungen angesprochen werden, da diese teilweise und in unterschiedlicher Methodik in den beprobten Betrieben anzutreffen sind.
2.1.1 Negative Energiebilanz und Stressoren in der Transitperiode
Die Futteraufnahme der Milchkuh ist üblicherweise in den letzten drei Trächtigkeitswochen um dreißig bis fünfunddreißig Prozent erniedrigt (GRUMMER 1995). Diese in Bezug auf die rasch steigende und energieverbrauchende Milchleistung zu niedrige Trockenmasseaufnahme nach dem Kalben bedingt eine negative Energiebilanz (NEB) bei der Milchkuh (HAYIRLI 2006, GRUMMER 1995). Somit ergibt sich zum Laktationsbeginn für die Milchkuh ein abrupter Wechsel von anaboler zu kataboler Stoffwechsellage (STÖBER 2006).
Kühe in der Transitperiode müssen sich nicht nur der NEB stellen, sondern auch vielfach der Herausforderung eines gleichzeitig auftretenden gestörten Energie- und Nährstoffstoffwechsels (aufgrund von Leberverfettung, Ketose, Pansenazidose), gestörter Mineralstoffverwertung (Milchfieber, subklinischer Hypocalcämie) und verminderter Immunfunktion (ESPOSITO et al. 2014). Scheinbar kann die steigende Inzidenz für um die Geburt auftretende Erkrankungen teilweise auf eine suboptimale Immunantwort und eine Herabsetzung der angeborenen und erworbenen Abwehrmechanismen zurückgeführt werden (MALLARD et al. 1998, ESPOSITO et al. 2014). Faktoren, die zu einem dysadaptierten Immunsystem beitragen sind die Kalbung an sich, eine Verminderung der Leukozytenaktivität und die Effekte von Kolostrogenese und Laktogenese, welche mit Risikofaktoren der Hochträchtigkeit und Frühlaktation wie Hypocalcämie und NEB einhergehen (MALLARD et al.
1998, ALERI 2016).
Neuere Studien belegen, dass hohe Konzentrationen von nicht veresterten Fettsäuren (NEFA, siehe 2.2.1), wie sie in der frühen Laktation auftreten, die Funktion von Immunzellen beeinträchtigen (LACASSE 2018) und so wiederum die Anfälligkeit für Infektionen und metabolische Erkrankungen wie Ketose und Leberverfettung erhöhen. Auch Contreras et al.
(2018) sehen als größten Risikofaktor für die Entwicklung von Labmagenverlagerung, Ketose, Leberverfettung und Metritis die exzessive Lipolyse zur Beginn der Laktation mit der einhergehenden Freisetzung von NEFA aus dem Fettgewebe. Die Lipolyse ist mit einer
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Erhöhung von humoraler und zellvermittelter Entzündungsantwort und einer Veränderung der Zusammensetzung der Immunzellen und der Extrazellularmatrix des Fettgewebes assoziiert. Eine inflammatorische Reaktion im Fettgewebe kann, vor allem bei Milchkühen mit genetischen Prädispositionen für überschießende Lipolyse, die Lipolyse und damit die Freisetzung von NEFA zusätzlich aufrechterhalten (CONTRERAS et al. 2018).
Esposito et al. (2014) verdeutlicht, dass die Risikofaktoren wie NEB, Infektionen, Entzündungen und Verschlechterung der Immunantwort nach dem Ursache-Wirkungs-Prinzip eng miteinander assoziiert sind, da das Auftreten der Erkrankungen die Trockenmasseaufnahme der Milchkuh, die letztlich ausschlaggebend ist für das Auftreten der negativen Energiebilanz, erniedrigt und dadurch die negative Energiebilanz zusätzlich verstärkt wird.
2.1.2 Managementstrategien zur Prävention von Erkrankungen in der Transitperiode Im Prinzip sollten die Managementstrategien zur Prävention von Erkrankungen in der Transitperiode darauf abzielen oben genannte Risikofaktoren des peripartalen Zeitraums zu verhindern oder zumindest zu minimieren. Goff und Horst (1997) halten es für besonders wichtig, drei physiologische Funktionen während der peripartalen Phase aufrecht zu erhalten und zu optimieren: die Fähigkeit des Pansens sich an die hochenergetische Ration anzupassen, Aufrechterhaltung der Normocalcämie und Förderung einer guten Immunantwort. Mulligan und Doherty (2006) entwickelten einen ähnlichen Ansatz für die Verminderung und Prävention des Auftretens von Produktionserkrankungen. Die Basis für diese Methode bilden, wie auch bei Mulligan und Doherty, das Management von Pansengesundheit und die Aufrechterhaltung von Normocalcämie und Spurenelementstatus. Darüber hinaus ist die Überwachung der Körperkondition mittels Body Condition Scoring (BCS) und die Minimierung der NEB essentiell (MULLIGAN et DOHERTY 2006). Die Kriterien sollten laut der Autoren zunächst für sich betrachtet werden und dann in Bezug zueinander gestellt werden, um eine Einschätzung von klinischen und subklinischen Erkrankungen zu ermöglichen.
Grundsätzlich spielt die für den energetischen Bedarf der Milchkuh zu niedrige Futteraufnahme und die dadurch entstehende NEB eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von peripartal auftretenden Erkrankungen. Demnach gibt es drei Strategien die es zu optimieren gilt:
1. Steigerung der Futteraufnahme und/oder Aufbesserung der Nährstoffdichte, 2. Verminderung des energetischen Bedarfs der Milchkuh und
3. Verbesserung der Widerstandsfähigkeit der Kuh gegen Risikofaktoren und Erkrankungen
Im Bereich der Fütterung in der Transitperiode gibt es unzählige Veröffentlichungen, die allerdings teilweise widersprüchlich sind. Nach Grummer (1995) ist die Futteraufnahme antepartum positiv mit der Futteraufnahme postpartum korreliert. Demnach sollte eine möglichst hohe Trockenmasseaufnahme vor der Kalbung angestrebt werden. Doepel (2002) konnte zeigen, dass eine a.p, möglichst energiedichte Ration einen vorteilhaften Effekt auf die p.p. Futteraufnahme und den Proteinstoffwechsel hat, wohingegen bei der Milchleistung kein nennenswerter Effekt erzielt werden konnte.
Neuere Untersuchungen zeigen, dass keine positive Korrelation von a.p. und p.p.
Trockenmasseaufnahme besteht (DANN et DRACKLEY 2005). Außerdem hat die a.p.
Trockenmasseaufnahme nach Dann und Drackley (2005) keinen Effekt auf die p.p.
metabolische Stoffwechsellage oder den Milchertrag. Wichtiger als die Steigerung der Futteraufnahme ist das Verhindern der peripartalen Erkrankungen und eine Verminderung der Ketoseinzidenz, da diese Faktoren sich erwiesener Maßen negativ auf den metabolischen Status und den Milchertrag in den ersten 14 Tagen nach dem Kalben auswirken (DANN et DRACKLEY 2005). In diesem Zusammenhang konnte gezeigt werden, dass nicht die Menge der a.p. Futteraufnahme entscheidend ist, sondern vielmehr die Zusammensetzung der Futterration in der Transitperiode, welche sich in hohem Maße auf die Inzidenz der Produktionserkrankungen auswirkt (MANN et al. 2015). In einer Studie zeigten Kühe, die in der Trockenstehphase rohfaserreich und energiearm gefüttert wurden p.p. deutlich bessere Energiebalancen und eine deutliche geringere Hyperketonämie als Kühe, die im gleichen Zeitraum energiereicher gefüttert wurden (MANN et al. 2015). Die Blutkonzentrationen von
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Betahydroxybutyrat (BHB) und NEFA waren in der Gruppe der energiearm gefütterten Kühe ebenfalls am niedrigsten.
Die Imbalanz zwischen Nährstoff-/Energieangebot und Nährstoff-/Energiebedarf könnte nach Lacasse (2018) aber auch dadurch reduziert werden, den Bedarf an Nährstoffen und Energie in der Frühlaktation vorübergehend zu vermindern. Dabei scheint es besonders vielversprechend zu sein, die Milchleistung bzw. Milchmenge durch nur partielles Ausmelken in den ersten Tagen nach der Kalbung gering zu halten und damit die metabolischen Anforderungen und die Immunsuppression zu vermindern, ohne dabei die Produktivität der Hochleistungskühe zu gefährden (LACASSE 2018). Dabei wird die negative Energiebilanz vermindert und der Erhöhung der NEFA-Konzentration in der Frühlaktation wird entgegengewirkt. Dadurch würde auch die Widerstandskraft gegen Infektionen verbessert, da, wie bereits erwähnt, hohe NEFA-Konzentrationen, wie sie bei der Lipolyse entstehen, die Funktion von Immunzellen beeinträchtigen und dadurch das Auftreten von entzündlichen Erkrankungen fördern (LACASSE 2018, CONTRERAS et al. 2018). Die Verschlechterung der Immunantwort ist einer der wichtigsten Risikofaktoren bei der Entwicklung von Produktionserkrankungen (ESPOSITO et al. 2014). Neben der Verminderung des Energiebedarfs kann die Lipolyse auch durch andere Managementstrategien möglichst geringgehalten werden (CONTRERAS et al. 2018). Dies kann durch bestimmte Zusammensetzung der ante- und postpartalen Futterration erreicht werden.
Fütterungsergänzungen wie z.B. Monensin, Niacin und pansenstabiles Methionin und Cholin sollen darüber hinaus in der Lage sein, die NEFA-Freisetzung aus dem Fettgewebe in die Blutzirkulation zu vermindern (CONTRERAS et al. 2018).
Nach Aleri et al. (2016) sind Strategien wie Optimierung der Fütterung zu kurzfristige Methoden zur Verbesserung von Gesundheit und Wohlergehen der Milchkuh in der Transitperiode. Neben der Fütterungsoptimierung sei es viel wichtiger über genetische Selektion gezielt Tiere zu selektieren und zu züchten, die über eine gesteigerte Robustheit, Widerstandsfähigkeit und Belastbarkeit gegenüber Infektionen verfügen. Diese Tiere wären besser in der Lage, mit den hohen metabolischen Anforderungen der Milchproduktion umzugehen und hätten eine deutlich höhere Nutzungsdauer. Außerdem sollten
Managementstrategien darauf abzielen, den Tieren zu ermöglichen, ihr genetisches Potential vollends zu entfalten.
2.2 Produktionserkrankungen
Produktionserkrankungen sind definiert als Erkrankungen, welche durch das Management und die Zucht im Zusammenhang mit einer intensiven Landwirtschaft eine erhöhte Prädisposition aufweisen (HERDT 2006). Wie bereits beschrieben treten diese Erkrankungen durch die oben beschriebenen Risikofaktoren bevorzugt in der Transitperiode auf (DRACKLEY 1990, DEGRADIS et LEAN 2008, MULLIGAN et DOHERTY 2008). Die in diesem Zeitraum auftretenden Erkrankungen umfassen für gewöhnlich metabolische Erkrankungen wie Ketose, Milchfieber und Leberverfettung sowie Labmagenverlagerung, Nachgeburtsverhaltung und infektiöse Erkrankungen wie Metritis und Mastitis (PAYNE 1972, DRACKLEY 2006, HERDT 2006, ALERI 2016, MALLARD et al. 1998).
Da die Ketoseerkrankung und ihre Folgen für die vorliegende Dissertation eine große Bedeutung hat, soll diese im folgenden Abschnitt genauer beschrieben werden.
2.2.1 Ketose
Ketose und Leberverfettung treten ein, wenn die physiologischen Mechanismen für die Adaptation des Stoffwechsels an die NEB nicht adäquat verlaufen (HERDT 2000). Dies liegt einerseits an einer nicht ausreichenden hepatischen Glukoneogeneseleistung und andererseits an einer nicht adäquaten Nutzung der durch Lipolyse freigesetzten NEFA (HERDT 2000). Dabei kann eine überschießende Depotfettmobilisierung und eine hohe laktationsbedingte Belastung der Leber zu einer Leberverfettung und Bildung von Ketonkörpern führen (STÖBER 2006).
Eine Schlüsselrolle in der Entwicklung einer Leberverfettung und Ketose spielt die enorme Bevorzugung der fetalen und mammären Geweben in Bezug auf Bereitstellung von Metaboliten gegenüber den anderen Geweben sowie der herabgesetzten Sensitivität und Ansprechbarkeit von leberfremden Geweben auf Insulin (Insulinresistenz) (HAYIRLI 2006).
Literatur
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Wegen der engen Verknüpfung vom Auftreten der Ketose mit Hochträchtigkeit, Abkalbung und Puerperium, Milchleistung, Fütterung und Haltung sowie anderen peripartalen Erkrankungen und der späteren Fruchtbarkeit ist die Ketose eine wirtschaftlich bedeutsame Erkrankung (STÖBER 2006), deren Pathophysiologie, Klinik und Bedeutung im Folgenden im Detail dargestellt wird.
2.2.1.1 Pathomechanismus der Ketose
Die erniedrigte Futteraufnahme zum Laktationsbeginn und die in Bezug auf die rasch ansteigende und energieverbrauchende Milchleistung nicht adäquat schnell genug steigende Trockenmasseaufnahme bedingt vor allem in der Woche nach dem Kalben eine NEB (GRUMMER 1995, HAYIRLI 2006, RUKKWAMSUK et al. 1999, BERTICS et al. 1992) bzw. einen abrupten Wechsel von anaboler zu kataboler Stoffwechsellage (STÖBER 2006).
Als leicht mobilisierbare Energieform sind Kohlenhydrate nur bedingt geeignet, da sie überwiegend der laufenden Glukoneogenese entnommen werden müssen, die auf intraruminalen Anfall von Propionat und metabolischer Freisetzung von glukogenen Aminosäuren, Glyzerin und Laktat angewiesen ist und daher bei plötzlich steigenden Energiebedarf nicht in ausreichender Menge verfügbar sind. Geeignete Energieträger sind die körpereigenen Fettdepots, die normalerweise bis zu einem Drittel des Energieflusses bewerkstelligen und bei übermäßiger Belastung bis zu vier Fünftel des gesamten Energieflusses bewältigen können (STÖBER 2006).
Als Anpassung an den erhöhten Energiebedarf wird vermehrt körpereigenes Fett durch Lipolyse in NEFA und Glyzerin abgebaut (STÖBER 2006, RUKKWAMSUK 1999). Die der Leber über das Blut zugeführten NEFA werden im Weiteren zu Acetylkoenzym A abgebaut, in Anwesenheit von Oxalacetat unter Energiefreisetzung im Zitratzyklus verstoffwechselt (Beta- Oxidation) und dienen in Leber, Milchdrüse und anderen Organen als Energiequelle (ADEWUYI et al. 2005, BAUMAN et CURRIE 1980, STÖBER 2006). Dabei anfallende Fettsäurereste werden in der Leber zu Triglyceriden resynthetisiert, an Apolipoproteine gebunden als Very-low- densitiy-Lipoproteine in die Blutbahn sezerniert und dienen dort Verbrauchergeweben zur Energiegewinnung (STÖBER 2006, RUKKWAMSUK 1999, ADEWUYI et al. 2005).
Bei Hochleistungsmilchkühen besteht die Gefahr, dass es zu einer sehr gesteigerten Lipolyse bei peripartal eintretender NEB kommt. Dann konkurriert die energieliefernde Depotfettmobilisierung mit der laktationsbedingt hohen Glukoneogeneserate in der Leber, welche ebenfalls Oxalacetat benötigt und so in Konkurrenz zur Oxidation der NEFA steht (BAIRD 1968). Da das Oxalacetat vorrangig in der Glukoneogenese genutzt wird, sind die Vorräte an Oxalacetat für die Fettmobilisation bald erschöpft und die NEFA werden bei einem Mangel von Oxalacetat nur unvollständig genutzt und in der Leber zurückgehalten oder zu Ketonkörper (Acetat, Acetoacetat und Betahydroxybutyrat (BHB)) umgewandelt (VAN KNEGSEL 2005, STÖBER 2006, BAIRD 1968). Ein Teil der Fettsäuren kann auch als Triglyceride (gebunden an Apolipoprotein) wieder ins Blut abgegeben werden. Bei deutlicher Lipolyse ist diese Fähigkeit der Eiweißbildung und Ausschleusung in der Leber jedoch auch limitiert und es kommt zur Einlagerung von Triglyceriden in die Leber (STÖBER 2006), sodass es zur Leberverfettung kommt (GRUMMER 1993, RUKKWAMSUK 1999).
Wenn die Bildung der Ketonkörper die Fähigkeit der Verstoffwechselung zur Energiegewinnung oder der Ausscheidung überschreitet, akkumulieren diese Stoffwechselprodukte im Körper und es kann zu einer metabolischen Ketose kommen (BERGMAN 1971).
Man unterscheidet zwischen ruminaler Ketogenese, bei der das Ausgangsprodukt die bei der Vormagenverdauung anfallende Buttersäure ist, aus welcher im Epithel der Vormagenschleimhaut BHB gebildet wird, und der hepatischen Ketogenese, bei der aus den NEFA in der Leber Acetoacetat entsteht (BERGMAN 1971, STÖBER 2006). Acetoacetat kann in extrahepatischen Geweben zur Energiegewinnung oder Fettsynthese genutzt werden (Citratzyklus), wobei das aus Acetoacetat unter Kohlendioxid-Abspaltung entstehendes Aceton teils energetisch verwertet und teils ausgeschieden wird. Beim normoketonämischen Rind macht BHB den Hauptanteil der im Blut kreisenden Ketonkörper aus (BERGMAN 1971);
bei Hypoketonämie verschiebt sich das Verteilungsmuster letzterer dagegen zugunsten von Azetoazetat und Azeton (STÖBER 2006).
Übersteigt nun die Bildung der Ketonkörper deren Verbrauch und Ausscheidung, kommt es zu subklinischer und schließlich klinisch manifester Hyperketonämie. Dies tritt ein, wenn – infolge bevorzugter Verwendung in der Glukoneogenese – nicht mehr genügend Oxalazetat
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zur oxidativen Verbrennung der Ketonkörpervorstufen verfügbar ist (Überwiegen der hepatischen Ketogenese) oder wenn die Nahrung, insbesondere Silage, abnorm viel Buttersäure enthalt (Überwiegen der ruminalen Ketogenese).
Etwa zehn Prozent der vom Organismus gebildeten Ketonkörper werden ausgeschieden, und zwar v.a. über Harn und Milch, in geringem Umfang auch über Atemluft und Körperausdünstung. In Urin bzw. Milch beträgt ihr Gehalt etwa die Hälfte bzw. das Vierfache des jeweiligen Blutspiegels (STÖBER 2006).
2.2.1.2 Symptome der Ketose
Milchkühe, die ihr laktationsbedingtes Energiedefizit mit Hilfe körpereigener Reserven weitgehend auszugleichen vermögen, zeigen bei entsprechender Kontrolle zwar nicht selten eine über das normale Maß hinausgehende Zunahme des Ketonkörpergehalts von Blut, Milch und/oder Harn, aber keine der bei manifester Ketose zu beobachtenden Symptome außer Gewichtsabnahme, mitunter auch Milchrückgang sowie Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit (STÖBER 2006, FOX 1971, BAIRD 1982). In diesem Fall spricht man von einer subklinischen Ketose, eine bedeutsame und verbreitete Erkrankung der frühlaktierenden Milchkuh (DUFFIELD 2000). Es besteht ein deutlich erhöhtes Risiko, dass betroffene Tiere an anderen peripartalen Krankheiten wie Labmagenverlagerung, Nachgeburtsverhaltung, Metritis, Endometritis oder Mastitis erkranken (DUFFIELD 2000, DOHOO 1984, BAIRD 1982, LEBLANC 2010). Der Zustand der subklinischen Ketose kann in klinisch ausgeprägte Ketose übergehen, weshalb der Erkennung der subklinischen Ketose heute zunehmende Aufmerksamkeit gilt. Vor allem wenn die subklinische Ketose unentdeckt bleibt, zieht sie enorme Einschränkungen in der Produktivität (Milchleistung, Reproduktion) nach sich (BAIRD 1982).
Während das Allgemeinbefinden bei subklinischer Ketose unbeeinträchtigt bleibt, treten bei manifester Ketose Störungen der Verdauung und auch solche des Sensoriums und der Lokomotorik auf. Ein frühes Symptom der Ketose ist eine Indigestion, die sich in mangelnder oder wechselnder Fresslust, vermindertem oder ausbleibendem Wiederkauen, herabgesetzter Vormagenmotorik, Obstipation (dunkler, geballter, schleimüberzogener Kot), später mitunter auch Diarrhoe äußert. Die Inappetenz ist oft zunehmend und es kommt zu deutlichem Gewichtsverlust. Damit einhergehend lässt auch die Milchleistung nach (STÖBER
2006, FOX 1971, FRERKING, 1995). Zudem kann auch das Sensorium beeinträchtigt sein, wobei die Tiere in leichteren Fällen lediglich apathisch bis teilnahmslos oder somnolent erscheinen und in schwereren dagegen entweder komatös oder im Falle einer nervösen Ketose periodisch wiederkehrend Erregungszustände zeigen (STÖBER 2006, FOX 1971, FRERKING, 1995). Die nervöse Form der Ketose tritt mit Erscheinungen wie Überköten, schwankender Gang, Lecksucht und leeres Kauen auf (FRERKING, 1995). Kennzeichnend ist der abstoßend süßlich- fade, an überreifes Obst erinnernde Ketonkörpergeruch von Atemluft, Rumpfoberfläche und Harn der Tiere.
Bei der sekundären Ketose wird die Fresslust und/oder Vormagenverdauung durch eine anderweitige, peripartal eintretende Primärerkrankung beeinträchtigt, sodass eine NEB entsteht oder aufrechterhalten wird (STÖBER 2006). Auslöser für eine sekundäre Ketose sind z.B. nutritiver Stress durch abrupten Futterwechsel, Umweltstress durch Umgruppierung oder Transport, Geburtsstress oder andere Primärerkrankungen wie Labmagenverlagerung, Mastitis, Klauenerkrankungen oder ähnliches. Die klinische Symptomatik der sekundären Ketose ist mit der der primären Ketose vergleichbar. Nicht selten stehen jedoch die Symptome der Primärerkrankung im Vordergrund des klinischen Bildes (STÖBER 2006).
Ketose kann nach Absinken der Milchleistung durch damit einhergehender Minderung des Energiebedarfs selbstlimitierend sein. Anderenfalls kann die Erkrankung unter rasch zunehmender Abmagerung zur Unwirtschaftlichkeit des Tieres führen oder infolge hepatosteatosebedingter Leberinsuffizienz puerperales Leberkoma mit hepatogener Enzephalopathie auslösen, welche in der Regel tödlich endet (STÖBER 2006).
2.2.1.3 Vorkommen und Bedeutung
Nach einer Studie von Dohoo (1984) an 32 Kuhherden treten 92 % der Ketoseerkrankungen in den ersten 65 Tagen postpartum auf. Dabei beträgt die Prävalenz der Ketoseerkrankung 12,1
% bzw. in den einzelnen Herden zwischen 0 und 33,9 %. In einer Studie von Asl (2011) wurden zwei, vier und sechs postpartum Untersuchungen an 100 Tieren durchgeführt, wobei Ketoseprävalenzen von 59 % bis 63 % vorlagen. Als Schwellenwert für ketose-positive Tiere wurde eine NEFA-Konzentration von >0,26 mmol/L festgelegt. Dabei waren über den gesamten Zeitraum der sechs Wochen 97 % der Tiere mindestens einmalig als subklinisch
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erkrankt erkannt und 30 % der Tiere konnten in allen drei Untersuchungen als erkrankt bestätigt werden.
Nach Rukkwamsuk (1999) ist vor allem eine Überkonditionierung durch zu energiereiche Fütterung vor der Kalbung Grund für Leberverfettung und Ketose. Die NEB bedingt Veränderungen in biochemischen, endokrinologischen und metabolischen Stoffwechselwegen die für Gesundheit, Reproduktion und Milchleistung der Milchkuh wichtig sind. Die hohen NEFA-Konzentrationen durch vermehrte Lipolyse beeinträchtigen das Immunsystem und machen die Kuh für Infektionen anfälliger (RUKKWAMSUK et al. 1999). So betreffen dem Ketosegeschehen der Milchkuh zwangsläufig zuzurechnende Folgen, die erheblich zu seiner wirtschaftlichen Bedeutung beitragen, das Fortpflanzungsgeschehen in Form von vermehrter Neigung zu Nachgeburtsverhaltung und/oder puerperalen Infektionen, verspätetes Auftreten oder schwache Ausprägung der ersten Brunst nach dem Kalben sowie erhöhter Besamungsindex und verlängerte Zwischenkalbezeit (STÖBER 2006, VAN KNEGSEL 2005).
Nach Duffield et al. (2009) und Dohoo (1984) haben Kühe mit Hyperketonämie in den ersten beiden Wochen postpartum ein deutlich höheres Risiko an Erkrankungen wie Labmagenverlagerung oder Metritis zu erkranken. Darüber hinaus ist auch die Milchleistung durch hohe Ketonkörperwerte stark beeinträchtigt.
Van Knegsel et al. (2005) sieht vor allem die Beeinträchtigung der Reproduktionsleistung der Milchkuh als bedeutsamste Folge der Ketoseerkrankung an. Er konnte zeigen, dass hohe Konzentrationen von NEFA und BHB die Reproduktionsleistung der Kuh erheblich beeinträchtigen. Vor allem die unerkannt gebliebene subklinische Ketose ist mit enormen Einbußen der Produktivität einer Milchkuh verbunden, sei es in der Milchleistung oder der Reproduktionsfähigkeit (BAIRS 1982).
Zusammenfassend stellt die Ketose also eine wirtschaftlich hoch bedeutsame Erkrankung der Milchkuh dar, die es durch ihre Auswirkungen auf Kuhgesundheit, Milchleistung und Reproduktionsfähigkeit der Tiere durch präventive und therapeutische Maßnahmen zu vermindern gilt.
2.3 Hypothalamus-Hypophysen-Wachstumshormon-Achse - die Somatotrope Achse
Wie bereits beschrieben spielen in der Transitperiode endokrinologische Regelmechanismen und die individuelle Anpassungsfähigkeit an veränderte metabolische Situationen eine entscheidende Rolle. Der Stoffwechsel von Säugetieren wird von vielen verschiedenen Hormonen über komplexe Feedback- und Kontrollmechanismen reguliert. Dabei spielt laut Renaville et al. (2002) die somatotrope Achse, wesentlich bestehend aus dem Wachstumshormon (engl. growth hormone, GH), dem insulin-ähnlichen Wachstumsfaktor 1 (engl. Insulin-like growth factor, IGF-1), deren zugehörige Transport- und Bindungsproteine sowie deren Rezeptoren, eine wesentliche Rolle bei der Regulation von Stoffwechselvorgängen und physiologischen Abläufen. Innerhalb dieser Achse gibt es andere Hormone wie Insulin, Leptin, Glukokortikoide oder Schilddrüsenhormone, die zum einen direkt, zum anderen aber auch über eine Modulation von GH und/oder der IGF-1-Synthese und deren Verfügbarkeit an der Stoffwechselregulation beteiligt sind (RENAVILLE et al. 2002) Die somatotrope Achse ist für Regulationsmechanismen und Signale des systemischen Wachstums und des Metabolismus von der Fetalperiode an bis in die postnatale Entwicklung wichtig. Bei erwachsenen Tieren sind GH und die IGFs an der Aufrechterhaltung des metabolischen Gleichgewichts, der Zellintegrität und an der Geweberegeneration beteiligt (FRAGO et CHOWEN 2005).
Da die somatotrope Achse ein wesentlicher Bestandteil dieser Arbeit ist, werden im Folgenden ihre Bestandteile, ihre Regulation und die Bedeutung der somatotropen Achse und ihrer Komponenten in der Transitperiode und bei der Entstehung von Produktionserkrankungen genauer erläutert.
2.3.1 Wachstumshormon; Growth hormone (GH)
GH wird fast ausschließlich im Hypophysenvorderlappen gebildet. Es handelt sich um ein aus 191 Aminosäure bestehendes Peptidhormon (FRAGO et CHOWEN 2005). Das Wachstumshormon kann im Mäusefetus schon am Tag 18 nachgewiesen werden, wobei die Konzentration bis zur Geburt zunehmend ansteigt. Im präpuberalen Zeitraum ist die GH-
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Konzentration relativ gering, zum Zeitpunkt der Pubertät ist dann eine signifikante Gehaltserhöhung von GH in der Hypophyse messbar. Von diesem Zeitpunkt an steigt die Konzentration kontinuierlich an (FRAGO et CHOWEN 2005).
Die Sekretion von GH aus dem Hypophysenvorderlappen erfolgt pulsatil (GLUCKMAN et al.
1987, FRAGO et CHOWEN 2005), wobei das Muster der Ausschüttung abhängig ist von Alter und Geschlecht. Es konnte nachgewiesen werden, dass die pulsatile Ausschüttung von GH aus der Hypophyse bei Ratten und Menschen ein auffälliges geschlechtsgebundenes Muster aufweist. Die pulsatile Ausschüttung von GH ist grundlegend für seinen physiologischen Effekt im Organismus.
Das Zusammenspiel von GH und IGF-1 ist komplex. Die Wirkung von GH und IGF-1 können im Metabolismus auch einander entgegenwirken (KAPLAN et COHEN 2007). Während z.B. die Lipolyse und Glukoneogenese von GH gefördert wird, fördert das von GH stimulierte IGF-1 die Lipogenese und unterdrückt die Glukogenese. GH kann darüber hinaus sowohl insulin- ähnliche als auch insulin-antagonistische Wirkung entfalten.
2.3.1.2 Sekretion von GH aus dem Hypophysenvorderlappen
Die Synthese und Ausschüttung von GH wird vom Hypothalamus kontrolliert. Dabei stimuliert das Neuropeptid Growth hormone-releasing hormone (GHRH) die Synthese und Ausschüttung, während sie vom Neuropeptid Growth hormone-inhibiting hormone (GHIH, auch Somatostatin) inhibiert wird (MCMAHON et al. 2001). Die Pulsatilität der GH Ausschüttung wird durch ein Zusammenspiel dieser beiden Hormone gesteuert: bei GHRH- Ausschüttung erhöht sich die GH-Konzentration, bei GHIH-Ausschüttung erniedrigt sich diese.
Dabei gibt es eine Menge neuroendokriner Faktoren (z.B. Norepinephrin, Leptin oder Dopamin) die die Sekretion von GH über eine Veränderung von GHRH- und/oder GHIH- Sekretion regulieren (MCMAHON et al. 2001)
GH selbst hat einen negativen Feedback Mechanismus auf den Hypothalamus: Bei hohen GH- Werten wird die Ausschüttung von GHIH erhöht und die von GHRH inhibiert.
Darüber hinaus spielen auch andere im Blut zirkulierende Faktoren, wie IGF-1, Leptin, NEFA und Insulin eine Rolle in der Regulation der GH-Sekretion. So konnten Sheppard und Bala
(1986) nachweisen, dass hohe IGF-1 Werte durch einen negativen Feedback-Mechanismus die Ausschüttung und die Bildung von GH im Hypophysenvorderlappen deutlich vermindert.
Daher ist die Konzentrationsmessung von IGF-1 im Serum ein nützlicher Index bei der Untersuchung von GH-Hypersekretion bei Akromegalie und/oder anderen Wachstumsbeeinträchtigungen (DAUGHADAY 2000).
2.3.1.3 Der GH Rezeptor
Der GH-Rezeptor (GHR) ist ein aus 620 Aminosäuren bestehendes Glykoprotein. Die Expression der GHR messenger Ribonukleinsäure (mRNA) konnte bisher in allen untersuchten Geweben nachgewiesen werden, wobei Leber, Fettgewebe, Muskulatur und Niere die höchsten Expressionsraten aufzeigen. Die mRNA des GHR liegt in drei verschiedenen Formen vor: GHR1A, 1B und 1C, wobei GHR1A-mRNA leberspezifisch ist und um den Geburtszeitpunkt vorübergehend vermindert ist (RADCLIFF et al. 2003).
Erhöhte GH-Plasmakonzentrationen fördern die Lipidmobilisation aus dem Fettgewebe, bei gleichzeitig erniedrigten Konzentrationen von IGF-1. Studien von Rhoads et al. (2004) konnten zeigen, dass Insulin (mittels Infusion verabreicht) in der Lage ist, die Plasmakonzentrationen von IGF-1, die hepatischen Level von IGF-1 mRNA und die GHR mRNA-Expression in Leber und auch in Fettgewebe erheblich zu erhöhen. Demzufolge gehen die Autoren davon aus, dass Insulin die GH-Wirkung über eine Regulation der GHR in Leber und Fettgewebe modulieren kann (RHOADS et al. 2004).
Im Brunstzyklus der Milchkuh unterliegt die Expression von GHR in der Leber auch den Serum- Konzentrationen von Östradiol (PIECHOTTA et al. 2015). Dabei führen erhöhte Östradiolwerte vor der Ovulation zu erhöhter hepatischen GHR mRNA Expression.
2.3.1.4 Wirkungen von GH
Die am meisten erforschten Aufgaben von GH betreffen das Längenwachstum und den Stoffwechsel. In jüngerer Zeit konnten jedoch auch neuromodulatorische Funktionen wie die Vitalität von Neuronen und Beteiligung an Erinnerungsvermögen und Wahrnehmung aufgezeigt werden (FRAGO et CHOWEN 2005). Die Effekte von GH auf Wachstum und
Literatur
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Metabolismus, wie Proteinsynthese, Kohlenhydrat- und Proteinstoffwechsel, treten in vielen Geweben auf. Gluckman et al. (1987) fanden heraus, dass einige Wirkungen von GH, vor allem seine anabolen Wirkungen, über IGF-1 vermittelt werden. Folglich kann man GH charakterisieren als anabol, lipolytisch und diabetogen. Die insulin-ähnlichen Effekte von GH umfassen eine vorübergehende Erhöhung von Glucose- und Aminosäuretransport, Lipogenese und Proteinsynthese. Die Verminderung von Körperfett durch GH ist durch eine Verminderung der Lipogenese und gleichzeitiger Erhöhung der Lipolyse bedingt.
In einem Versuch, in dem GH exogen appliziert wurde, konnten McDowell et al. (1987) nachweisen, dass GH die Milchleistung, den Milchfettgehalt, den Milcheiweißgehalt und den Laktosegehalt in der Milch bei Kühen erhöht. Darüber hinaus konnte ein erhöhter Blutfluss Richtung Milchdrüsengewebe, erhöhte Glukosegehalte im Blut und eine Verminderung der Glukose-Aufnahme vom Muskelgewebe nachgewiesen werden. McDowell et al. (1987) schlossen daraus, dass GH den Nährstoffzufluss und die Nährstoffaufnahme in unterschiedlichen Geweben beeinflussen kann. Im Endeffekt werden also die begrenzten Energie- und Aminosäurereserven für die Milchsynthese genutzt und Fettreserven bevorzugt als Energiequelle genutzt (BEIER et al. 1991; MCDOWELL et al. 1987). Darüber hinaus führen fortgesetzte GH-Gaben über zwei bis drei Wochen zu einer erhöhten Futteraufnahme, was wiederum eine Aufrechterhaltung der erhöhten Milchleistung ermöglicht (MCDOWELL 1991).
Vicini et al. (1991) konnten feststellen, dass die Wirkung von GH auf IGF- und Insulin- Konzentrationen abhängig ist vom Laktationsstadium, und zwar vor allem deshalb, weil die Verfügbarkeit von Glucose und anderen Nährstoffen bei einer positiven Energie- und Nährstoffbilanz, wie sie in der Trockenstehphase und der Spätlaktation anzutreffen ist, am höchsten ist. Demzufolge waren die Konzentrationen von IGF-1 und Insulin in der Phase der Frühlaktation am niedrigsten, obwohl GH-Konzentrationen gerade in dieser Phase am höchsten waren.
Erhöhte GH-Plasmakonzentrationen fördern die Lipidmobilisation aus dem Fettgewebe, gehen aber bei der Milchkuh paradoxerweise mit erniedrigten Konzentrationen von IGF-1 einher. Eine Studie von Rhoads et al. (2004) konnte zeigen, dass Insulin (mittels Infusion verabreicht) in der Lage ist, die Plasmakonzentrationen von IGF-1, die hepatischen Level von IGF-1 mRNA und die GHR-Expression in Leber und in Fettgewebe erheblich zu erhöhen.
Demzufolge kann man davon ausgehen, dass Insulin wahrscheinlich in der Lage ist, die Effizienz der GH-Wirkung über eine Regulation der GHR in Leber und Fettgewebe zu steuern (RHOADS et al. 2004).
2.3.2 Insulin-like growth factors (IGFs)
Im Jahr 1957 fand man heraus, dass die Einlagerung von Sulfaten in Knorpelgewebe bei Ratten nicht direkt durch GH stimuliert wird, sondern vielmehr über die Wirkung eines Serumfaktors vermittelt wird (FRAGO et CHOWEN 2005, DAUGHADAY 2000). Man nannte diesen Faktor zunächst Sulfatierungs-Faktor, später Somatomedin und letztlich Insulin-like growth factor-1 und 2. Erst zwanzig Jahre später wurde IGF-1 charakterisiert. Die Terminologie „Insulin- ähnlich“ wurde benutzt, da diese Faktoren in der Lage sind, die Glucoseaufnahme in Fett- und Muskelgewebe zu stimulieren und da sie eine etwa 50%ige Homologie mit Insulin aufweisen.
Es konnte gezeigt werden, dass GH, nachdem es an seinen transmembranen Rezeptor bindet, eine Signalkaskade aktiviert, welche die Transkription von IGF-1 und anderen Zielgenen herbeiführt. Zunächst wurde angenommen, dass das systemische Wachstum von GH gefördert wird, indem es hauptsächlich in der Leber die IGF-1 Produktion stimuliert und IGF-1 dann über die Blutzirkulation an die Zielgewebe gelangt, wo es Mechanismen von Gewebeproliferation, -wachstum und -metabolismus aktiviert. Man ging in der Humanmedizin davon aus, das IGF-1 lediglich in der Leber gebildet wurde, weil Patienten mit chronischen Leberleiden eine deutlich erniedrigte IGF-1-Konzentration aufwiesen (MOLLER et BECKER 1990). Mittlerweile konnte aber gezeigt werden, dass GH auch unabhängig von IGF-1 wirkt und dass die Bildung von IGF-1 in vielen verschiedenen Geweben neben der Leber, zum Beispiel auch im Gehirn, stattfindet. Demzufolge ist davon auszugehen, dass IGF-1 überwiegend lokal, entweder direkt auf die Ausgangszelle (autokrine Regulation) oder auf benachbarte Zellen (parakrine Regulation) wirkt (D’ERCOLE et al. 1984, LE ROITH et al. 2001).
