DEUTSCHES
ÄRZTEBLATT
KONGRESSBERICHT
iom 2. bis 5. Juli 1992 hielt die V Menopausegesellschaft deutsch- sprachiger Länder ihre Jahrestagung in Arosa ab. Themen waren der posi- tive Einfluß der Östrogene auf im- munologische Parameter, auf die zerebrale Sekretion der Opiate und der Wachstumshormone. Weitere Diskussionspunkte waren der Ein- fluß auf Lipide und die kardiale Pro- tektion einschließlich der Beeinflus- sung des Prostazyklin-Thromboxan- Regelkreises. In den Referaten wur- de nochmals festgestellt, daß natürli- che Östrogene in Substitutionsdosen den Blutdruck senken und keine Ge- wichtszunahme bewirken. Von Inter- esse ist die Feststellung, daß Östro- gene, auf vollen Magen eingenom- men, besser resorbiert werden und wirken als bei Einnahme mit leerem Magen (höhere Blutspiegel und Zweigipfeligkeit der Konzentrations- maxima). Eine neue Bewertungsska- la für Wechseljahresbeschwerden wurde vorgestellt, die eine spezifi- schere und besser absehbare Erfas- sung der Symptome ermöglicht. Wei- tere Themen waren: Ultraschallmes- sungen bei Osteoporose, der positive Einfluß von Tamoxifen auf Osteopo- rose und Lipidstoffwechsel, die Sti- mulierung des Endometriums und die Effekte an der Brust, schließlich Anabolika- und Androgenwirkungen bei Osteoporose, Östrogene und Ve- nen, Östrogene und Porphyrie.
In einer ausgiebigen Diskussion aller Teilnehmer wurde zu einigen offenen oder strittigen Fragen der Ostrogen-Gestagensubstitution Stel- lung genommen. Das Ergebnis wur- de in einem Consensus-Papier for- muliert:
Konsensus der
Menopausegeseilschaft deutschsprachiger Länder r---
Zur Frage
der Beipackzettel
Der Beipackzettel hat die Auf- gabe, die Patientin über das Präpa- rat, das sie einnehmen soll, gut ver- ständlich zu informieren. Die gegen- wärtig den Packungen beiliegenden Beipackzettel für Östrogene und Ge- stagene erfüllen aber mit ihrem Text in keiner Weise den beabsichtigten Zweck. Sie stellen im Gegenteil eine krasse Fehlinformation für die Ver- braucher dar. Die praktische Erfah- rung zeigt zunächst, daß die Pak- kungsbeilagen in der vorliegenden Form für Laien weitgehend unver- ständlich sind. Schlimm ist, daß sie vielfach Verunsicherung und unbe- gründete Ängste wecken. Dadurch schrecken sie viele Frauen von der verordneten Einnahme ab. Ein be- deutender Anteil der Hormonpräpa- rate wird aus diesem Grunde nach Lesen des Beipackzettels gar nicht verwendet und landet im Abfall oder wird nur unter großen Bedenken kurzzeitig eingenommen. Dies kann für die Patientinnen erhebliche nachteilige Folgen haben und bedeu- tet zudem eine sinnlose Vergeudung privater und öffentlicher Gelder. Bei den Ärzten und bei einsichtigen Pa- tientinnen haben die oben genann- ten Tatsachen daher Ärger und Un- mut hervorgerufen.
Es ist ein Unsinn, daß die Bei- packzettel alle Angaben enthalten
müssen, die für die gesamte Gruppe von Hormonen zusammengetragen wurden, auch wenn sie tatsächlich für das betreffende Präparat nicht von Belang sind. Das betrifft und in- teressiert die Patientinnen nicht. Die Information sollte sich vielmehr nur auf das in der Packung enthaltene spezielle Ostrogen oder Gestagen und ausschließlich auf die gegebene Dosisempfehlung sowie auf die vor- gesehene Anwendungsart (oral, transdermal, intramuskulär oder lo- kal) beziehen. Dies ist deshalb einzig sinnvoll, weil verschiedene Östroge- ne (zum Beispiel Estradiol, Östriol, konjugierte Östrogene oder Ethinyl- estradiol) ganz unterschiedliche Ei- genschaften und Wirkungsspektren haben.
Zudem sind die Wirkungen und Nebenwirkungen eindeutig dosisab- hängig. Verschiedene Applikations- Arten führen zu ganz unterschied- lich zu beurteilenden Wirkungen und Nebenwirkungen. Dies wird aber in den Beipackzetteln nicht oder zu wenig berücksichtigt. Mögli- che, aber auch für die Substitution unbewiesene Nebenwirkungen wer- den dagegen meist ganz unkritisch von Beobachtungen bei der Pille für Substitutionspräparate mit natürli- chen Östrogenen übernommen, ob- wohl ein solcher Vergleich unerlaubt und irreführend ist. Die Nebenwir- kungen erhalten zudem in den Bei- packzetteln teilweise eine Gewich- tung, die ihnen nach den tatsächlich vorliegenden Ergebnissen gar nicht zukommt.
Die zahlreichen positiven Aspekte einer Östrogenmedikation kommen dagegen zu kurz. Neue, wichtige und gesicherte Indikationen und Ergebnisse der klinischen For- schung (insbesondere die präventi- ven Wirkungen), die seit Jahren ein Hauptargument für eine langzeitige Verschreibung darstellen, wie zum Beispiel Verhütung von Osteoporose und Myokardinfarkt, werden gar nicht erwähnt. Sie sollten jeweils baldmöglichst in die Beipackzettel aufgenommen werden. Die Zeit, bis dies geschieht, ist gegenwärtig jeden- falls viel zu lang.
Die Östrogene und Gestagene anbietenden Firmen müssen die Freiheit und den Mut haben, die
Hormonsubstitution in der Menopause
Jahrestagung 1992
der Menopausegesellschaft deutschsprachiger Länder, Arosa
A1-968 (58) Dt. Ärztebl. 90, Heft 13, 2. April 1993
jetzt von den Experten erarbeiteten neuen Monographien nunmehr tat- sächlich für die Formulierung der Beipackzettel zu verwenden. Eine rasche Umsetzung dieser Forderun- gen ist nötig, da ab 1. Januar 1993 mit dem Stichtag der Errichtung des Binnenmarktes der einheitliche eu- ropäische Beipackzettel realisiert werden muß. Beipackzettel sind in den anderen Ländern größtenteils viel kürzer, unkomplizierter und rea- litätsbezogener. In einigen Ländern gibt es sie gar nicht.
Grundsätze des Gestagenzusatzes zum Ostrogen
Endometrium uteri:
Grundsätzlich ist bei der lang- zeitigen Östrogensubstitution von Frauen in der Perimenopause der Zusatz eines Gestagens zu empfeh- len, sofern ein Uterus vorhanden ist.
Bei der Sequenztherapie soll der Ge- stagenzusatz sich über mindestens 12 Tage in der zweiten Einnahmehälfte erstrecken, um eine völlige sekretori- sche Umwandlung des Endometri- ums herbeizuführen. Zweck des Ge- stagenzusatzes ist somit die Erzie- lung regelmäßiger Blutungen und die Verhinderung einer Endometri- umhyperplasie. Verringert wird da- mit auch die Häufigkeit irregulärer Blutungen und die Gefahr der Ent- stehung eines Endometriumkarzi- noms bei einer Östrogen-Monothe- rapie.
Durch die kombinierte kontinu- ierliche Östrogen-Gestagenzufuhr soll bei postmenopausalen Frauen die bereits bestehende Amenorrhoe, soweit möglich, erhalten bleiben.
Diese wird nach einer anfänglichen Phase von Durchbruchsblutungen dadurch erreicht, daß die ununter- brochene Gabe von Ostrogen und Gestagen in fester Kombination all- mählich zu einer Atrophie des Endo- metriums führt. Bei Fehlen des Ute- rus ist ein Gestagenzusatz zum Östrogen nicht unbedingt erforder- lich, da die oben genannten Argu- mente, nämlich Verhinderung von Hyperplasie und Endometriumkarzi- nom, fortfallen.
Die Brust:
Auch die Brust ist ja ein Zielor- gan für Östrogene und Gestagene.
Es ist daher zu fragen, ob Gestagen- zusatz zum Östrogen nicht ebenfalls für die Brust in Analogie zum Uterus zu fordern ist. Tatsächlich scheint Gestagenzusatz die Entstehung un- erwünschter gutartiger Brustverän- derungen zu hemmen.
Östrogene allein in nicht zu ho- hen Dosen führte, auch langzeitig gegeben, nicht zu einer Zunahme des Risikos für die Entstehung eines Mammakarzinoms. Was den Einfluß eines Gestagenzusatzes zum Östro- gen betrifft, so ist für die Brust die Konsequenz nicht so klar wie für das Endometrium. Die Mehrzahl der vorliegenden prospektiven und re- trospektiven Untersuchungen läßt auf einen Schutzeffekt des Gesta- gens mit Risikominderung von 20 bis 40 Prozent für die Entstehung eines Mammakarzinoms schließen. Zwei Studien, deren Verläßlichkeit jedoch aus mehreren Gründen als unsicher beurteilt wurde, gaben an, eine mä- ßige Zunahme an Mammakarzino- men bei Gestagenzusatz beobachtet zu haben. Diese Aussage war jedoch statistisch nicht zu sichern und wur- de nachträglich von den Verfassern auch mehrfach abgeschwächt und re- lativiert. Weitere Untersuchungen sind also erforderlich, um zu einer si- cheren und endgültigen Aussage zur Frage Gestagenzusatz und Mamma- karzinom zu gelangen. Auf jeden Fall würde ein etwa vorhandenes Ri- siko durch die günstigen Wirkungen auf die kardiovaskulären Erkrankun- gen und die Osteoporose bei weitem aufgewogen.
Verträglichkeit der Gestagene:
Manche Frauen vertragen orale Gestagene nicht, fühlen sich unter Gestagenzusatz schlechter oder zei- gen unerwünschte Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Müdigkeit, de- pressive Verstimmungen, Brustspan- nung. Für solche Patientinnen ist im ärztlichen Gespräch die Entschei- dung zu fällen, ob auf einen Gesta- genzusatz verzichtet werden kann.
Als Kompromißvorschlag wurde empfohlen, alle 3 bis 6 Monate ein-
mal 12 Tage lang ein orales Gestagen zu verordnen, um das Endometrium sekretorisch umzuwandeln und (falls es durch Östrogene hoch aufgebaut ist) gegebenenfalls mit einer Blutung zur Abstoßung zu bringen. Ist das Endometrium durch die Ostrogen- einnahme nicht proliferiert, so wird die Gestagenentzugsblutung ausblei- ben.
Ultraschallkontrolle:
Es ist darauf hinzuweisen, daß eine Östrogen-Monotherapie (ohne Gestagenzusatz) das Risiko für die Entstehung eines Endometriumkar- zinoms um ein Mehrfaches erhöht, und daß bisher nicht nachgewiesen wurde, daß eine in Abständen (von 3 bis 6 Monaten) gegebene Gestagen- zufuhr das Risiko der Entstehung ei- nes Endometriumkarzinoms in glei- cher Weise reduziert, wie das für die allmonatliche sequentielle Östrogen- Gestagen-Substitution nachgewiesen und für die kombinierte Ostrogen- Gestagenzufuhr angenommen wer- den darf.
In solchen Fällen ist die Über- wachung des Endometriums mit der Messung der Dicke der Gebärmut- terschleimhaut durch Ultraschall ei- ne wertvolle Hilfe. Ist die Schleim- haut übermäßig hoch, so muß ein Gestagen über 12 Tage verabfolgt werden, um das Endometrium umzu- wandeln und abzustoßen. Eine mo- natliche Gestagengabe ist dann zu empfehlen: Ist das Endometrium hoch und in der Struktur irregulär oder treten atypische verstärkte und verlängerte Blutungen auf, so ist eine Abrasio erforderlich.
Krebsverhütung durch Gestagene
Gestagene sind die ersten Hor- mone und überhaupt die ersten Me- dikamente, mit denen eine wirksame Krebsverhütung bei östrogensensib- len Karzinomen der Zielorgane Ute- rus und Ovarien möglich ist. Eine krebsverhütende Wirkung durch Ge- stagenzusatz zum Östrogen ist für das Endometriumkarzinom und das Ovarialkarzinom bei Gestagenzusatz in Sequenz (12 Tage) oder in Kombi- nation beider Hormone gut belegt.
Dt. Ärztebl. 90, Heft 13, 2. April 1993 (59) A1-969
Für das Mammakarzinom haben mehrere Arbeiten eine Reduktion des Krebsrisikos durch Gestagenzu- satz gefunden. Da aber zwei abwei- chende Ergebnisse veröffentlicht wurden, sind weitere Untersuchun- gen erforderlich.
Tamoxifen: Antiöstrogen und schwaches Östrogen
Tamoxifen ist als Adjuvans und Therapeutikum bei Brustkrebs post- menopausaler Frauen wirksam und wird über Jahre hin eingenommen.
Es wird gemeinhin als ein Antiöstro- gen bezeichnet. Es ist aber zugleich ein schwaches Ostrogen. Dies zeigt sich auch an der unter Tamoxifen- einnahme eintretenden östrogenen Proliferation des Scheidenepithels und des Endometriums. Erste Fälle von Endometriumkarzinom nach Ta- moxifen wurden beschrieben. Entge- gen der Befürchtung, daß eine als Antiöstrogen bezeichnete Substanz die Entwicklung einer Osteoporose fördern könne, haben Langzeitun- tersuchungen gezeigt, daß Tamoxi- fen vielmehr die Osteoporoseentste- hung zu verhindern vermag. Interes- santerweise scheint Tamoxifen auf Lipoproteinparameter und die Häu- figkeit kardiovaskulärer Erkrankun- gen ähnlich günstige Wirkungen zu entfalten, wie wir sie von den Ostro- genen kennen. Die günstigen anti- karzinogenen Effekte an der Brust- drüse werden dadurch erklärt, daß Tamoxifen dort spezielle antiprolife- rative Wirkungen entfaltet.
Osteoporose
Gegenwärtig wird die Knochen- dichtemessung mancherorts mit nicht ausreichend präzisen und zu- verlässigen Verfahren und bei unzu- reichender Indikation durchgeführt, und es werden aus dem erhobenen Befund oftmals zu weitgehende dia- gnostische und therapeutische Schlußfolgerungen gezogen. Eine Knochendichtebestimmung mit niedrigen Werten ist aber noch keine End-Diagnose. Eine weitere diffe- rentialdiagnostische Abklärung ist erforderlich. Die Knochendichtebe- stimmung sollte zudem im Interesse
der Patientinnen nur an solchen Un- tersuchungsstellen durchgeführt werden, die eine genügende Qualifi- kation nachweisen können. Solche Kriterien müssen erarbeitet werden und sollten eine allgemein verbindli- che Geltung erhalten. Neuere Unter- suchungen sprechen dafür, daß Östrogene (und Gestagene) bei Ost- eoporose nicht nur vorbeugend wirk- sam sind, sondern daß auch eine be- stehende Osteoporose anspricht, und zwar auch bei Frauen im Alter über 70 Jahre und an allen Stellen des Ske- letts, so daß auch ältere Frauen mit manifester Erkrankung von einer Be- handlung profitieren können.
Sind pflanzliche Präparate in der Behandlung von Wechsel- jahresbeschwerden wirksam?
Natürliche Heilmittel haben zur Zeit in der öffentlichen Meinung ei- nen besonderen Stellenwert. Nicht wenige Frauen in den Wechseljahren fragen den Arzt nach der Wirksamkeit und der Möglichkeit der Verordnung pflanzlicher Mittel zur Behandlung ihre klimakterischen Beschwerden, wenn in der Sprechstunde eine Östro- gensubstitution erörtert wird. Sie wol- len aufgrund einer gegenwärtig weit verbreiteten Einstellung keine „Che- mie". Dabei vergessen sie, daß alles Leben Chemie, Biochemie ist. Sie sind.
der Meinung, daß pflanzliche Präpa- rate vermutlich „natürlicher" und un- schädlicher seien.
Pflanzliche Präparate sind aber gegen klimakterische Beschwerden nicht deutlich über Plazebowirkung hinaus wirksam, außer wenn sie tat- sächlich pflanzliche Östrogene ent- halten. Diese Östrogene sind aber sogenannte Stilbene (zum Beispiel das Rhaponticin). Die Stilbene wur- den aber als krebserzeugende Sub- stanzen vor einigen Jahren aus dem Handel gezogen. Dabei hat man die pflanzlichen Östrogene, die Stilbene sind, bisher übersehen. Diese pflanz- lichen Östrogene sind darüber hin- aus von den beim Menschen vorkom- menden ovariellen Östrogenen strukturell vollkommen verschieden.
Daß Pflanzen nicht immer „gesund"
sind, zeigen viele Beispiele, man denke an den Knollenblätterpilz, die Tollkirsche, den Schierling, den Fin-
gerhut, den Tabak. Pflanzen enthal- ten im übrigen häufiger krebserzeu- gende Stoffe und sind zudem viel- fach mit Umweltgiften belastet. Dies schließt nicht aus, daß manche Pflanzen nützliche arzneiwirksame Substanzen enthalten, die aber meist ihre beste Wirkung entfalten, wenn sie vom Pharmazeuten als Reinsub- stanzen dargestellt wurden. Auf je- den Fall sind pflanzliche Östrogene für die heute empfohlene, so wichti- ge Langzeitbehandlung der Frau in der Postmenopause mit dem Ziel der Vorbeugung von Osteoporose und Atherosklerose nicht geeignet, da sie in dieser Hinsicht wirkungslos sind.
Was die vom Arzt verordneten Östrogene betrifft, so sind sie „na- türliche Hormone", das heißt, sie kommen beim Menschen oder höhe- ren Tierarten (zum Beispiel trächti- gen Stuten) als natürliche Substan- zen vor. Das in Tabletten, Pflastern, Salben oder Spritzen verabfolgte Estradiol ist mit dem bei der Frau in den Eierstöcken gebildeten Estradi- ol absolut identisch. Es ist gleichzei- tig aber auch wie Progesteron ein Präparat pflanzlicher Herkunft, da es aus einer Pflanze im mexikani- schen Urwald, der Cabaza de negro, einer schwarzen Knollenwurzel, ge- wonnen werden kann. Fast alle vor- liegenden Untersuchungen über eine Substitution in den Wechseljahren, auf die sich die Wissenschaft stützt, wurden mit diesen natürlichen Hor- monen gewonnen.
Künstliche (artefizielle) Hormo- ne wie Ethinylestradiol werden in der Pille, nicht aber bei der Substitu- tion in den Wechseljahren verwen- det. Sie sind mit natürlichen Hormo- nen nur bedingt vergleichbar, da sie eine Reihe unerwünschter Neben- wirkungen ausüben, die natürlichen Hormonen nicht eigen sind. Die Be- handlung von Wechseljahresbe- schwerden mit Ethinylestradiol wird daher von der Menopausegesell- schaft deutschsprachiger Länder nicht empfohlen.
Prof. Dr. med. Christian Lauritzen em. Ärztlicher Direktor
der Universitäts-Frauenklinik und Poliklinik, Vorsitzender der Menopausegesellschaft
Prittwitzstraße 43 • W-7900 Ulm A1 -970 (60) Dt. Ärztebl. 90, Heft 13, 2. April 1993
