Archiv "Adrenerge Therapie der arteriellen Hypertension: Mechanismen, Indikationen und Kontraindikationen" (15.10.1982)

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ÜBERSICHTSAUFSATZ

Einleitung

Die therapeutische Anwendung adrenerger Pharmaka hat explo- sionsartig zugenommen. Mono- graphien und Kongreßberichte be- schäftigen sich in der Regel nur mit einer einzigen Substanzgrup- pe. Hierdurch geraten Unterschie- de von nur marginaler klinischer Bedeutung in den Vordergrund;

dagegen werden Entwicklungen, die geeignet sind, das Indikations- spektrum zu ändern, darüber leicht übersehen.

Adrenerge Pharmaka sind pharmakologisch hoch spezifisch. Die pharmakologische Spezifität ist nicht mit biologischer Spezifität gleichzusetzen. Biologisch gleicht eine Therapie mit adrenergen Pharmaka noch immer einem Ein- griff in ein kaum erforschtes Uni- versum. Beispielsweise läßt sich eine Blutdrucksenkung auf so ver- schiedenen Wegen wie (3-Blocka- de, alpha2-Stimulation oder alpha i -Blockade erreichen. Den- noch spielen mechanistische Überlegungen in der Differential- therapie mit adrenergen Pharma- ka eine zunehmend größere Rolle.

Adrenerge Pharmaka werden ku- rativ (bzw. symptomatisch) bei ko- ronarer Herzkrankheit und Herz-

rhythmusstörungen ((3-Blocker) Asthma bronchiale ((3 2-Agonisten), neuerdings auch beim Opiatent- zug (alpha 2-Agonisten) eingesetzt.

Hauptindikationsgebiet ist jedoch die primäre und sekundäre Prä- vention kardio- und zerebrovasku- lärer Erkrankungen.

Während zwischen der Sekundär- prävention (beispielsweise des Myokardinfarktes) und der Linde- rung, bzw. Beseitigung bestehen- der Beschwerden häufig fließende Übergänge bestehen, stellt die pri- märe Prävention den behandeln- den Arzt vor völlig neue Probleme.

Domäne des primär präventiven Einsatzes adrenerger Pharmaka ist die symptomlose Hypertonie.

Wegen der unter Umständen über Jahrzehnte notwendigen Behand- lungsdauer muß hier die Indika- tion für eine Pharmakotherapie besonders sorgfältig erwogen werden. Eine Pharmakotherapie ist nach allgemeiner Ansicht erst dann indiziert, wenn alle anderen Maßnahmen (Gewichtsabnahme, vermehrte körperliche Bewegung, Kochsalzrestriktion in der Nah- rung, Einstellung von Alkohol- und Nikotinabusus) ausgeschöpft sind, bzw. erfolglos waren.

Es liegt in der Natur des Risiko- konzeptes, daß das angestrebte

Adrenerge Pharmaka sind pharmakologisch hoch spezifisch. Biologisch gleicht eine Therapie mit adrenergen Pharmaka einem Ein- griff in ein kaum erforschtes Universum. Der Blutdruck läßt sich durch [3-Blockade, Stimulation von alpha 2-Re- zeptoren und alpha i -adrenergen Antagonisten sen- ken. Die Differentialthera- piederarteriellen Hyperten- sion mit adrenergen Phar- maka erfordert deshalb in zunehmendem Maße die Kenntnis aller zugrunde liegenden Mechanismen.

Ziel, die Verhinderung oder Hin- auszögerung kardio- und zerebro- vaskulärer Komplikationen, nur bei einem Teil der symptomlosen Hypertoniker erreicht wird. Aus den Daten der Framinghamstudie geht hervor, daß eine konsequente Blutdrucknormalisierung über 30 Jahre bestenfalls jedem 4. der Be-

handelten zugute kommt (10).

Selbst im Idealfall werden 3 von 4 Behandelten subjektive und ob- jektive Einschränkungen des Wohlbefindens hinnehmen müs- sen, ohne von der Behandlung zu profitieren. Diese Fragen werden zur Zeit heftig diskutiert (6, 12).

Wenn eine medikamentöse Sen- kung der symptomlosen Hyperto- nie vorgenommen wird, müssen deshalb auch relative Kontraindi- kationen und scheinbar unerhebli- che subjektive Erscheinungen mit besonderer Sorgfalt verfolgt werden. Hier kann die Kenntnis der Mechanismen hilfreich sein.

Alpha- und Beta-Rezeptoren Die Katecholaminsignale werden von den Körperzellen über alpha- und (3-Rezeptoren empfangen. Re- zeptoren sind Bindungsproteine, die zur Zelloberfläche hin orien- tiert sind (Darstellung 1). Beide

Adrenerge Therapie

der arteriellen Hypertension

Mechanismen, Indikationen und Kontraindikationen

Horst Kather und Friedhelm Schröder

Aus dem Klinischen Institut für Herzinfarktforschung an der Medizinischen Universitätsklinik Heidelberg

(Direktor: Professor Dr. med. Dr. h. ^{c. mult.}Gotthard Schettler)

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Membranoberfläche

I -1

Phospholipid-Stw.

Ca2 +-Transport Adenylat-Cyclase

Ca2+Eilirristrom ATP cAMP

Zytoplasma

I

1.11111111111 11111•11 i111111111111111111iiiIIIMI i 1111.1111

1, 1

' Metroprolol, Atenolol 1 Propranolol

' 1

;1

^{, 1}

,11111111

w

Adrenalin Noradrer

gailiallirafir ill"1981811111111111111211.1 I

1 I

131111111111111■1111111111

Clonidin 1 I

a-Methylnoradrenalin I Salbutamol

I I I

AGONISTEN

11111411111111111111111111•1 Fenoterol Prazosin

.L

Yohimbin Labetalol

Phentolaminl

Darstellung 1: Schematische Darstellung der molekularen Mechanismen, die in die Übermittlung adrenerger Signale eingeschaltet sind (aus Kather et al. [7])

Darstellung 2: Schematische Darstellung der Spezifität von adrenergen Agonisten und Antagonisten. Die Länge der Balken illustriert das Spektrum der pharmakologi- schen Spezifität der einzelnen Substanzen (modifiziert nach Lees [8])

Rezeptorklassen zerfallen in ß,- und ß2 , bzw. alpha l - und alpha2- Subklassen. Die Bindung von Adrenalin und Noradrenalin ist nur der erste Schritt in einer Kette mo- lekularer Ereignisse, die in der zellspezifischen Antwort gipfeln.

Die Weiterleitung ß-adrenerger Si- gnale erfolgt über das Adenylat- Cyclase-System (Darstellung 1).

Auch alpha2-adrenerge Rezepto- ren sind an das Adenylat-Cyclase- System gekoppelt; ihre Erregung führt jedoch im Gegensatz zur ß- adrenergen Aktivierung zu einer Hemmung der cAMP-Bildung (Darstellung 1) (7)*).

Alpha,-Rezeptoren sind dagegen ausnahmslos an andere Effektor- systeme gekoppelt. Möglicherwei- se spielt hier Calcium die Rolle der intrazellulären Mittlersubstanz.

Die Vielfalt adrenerger Mechanis- men hat zur Entwicklung selektiver Pharmaka geführt. Sie ist die Grundlage für eine erst in Umris- sen erkennbare Dynamik und Fle- xibilität in der adrenergen Regula- tion von Körperfunktionen.

Agonisten, Antagonisten, „ISA"

Die adrenergen Pharmaka werden in Agonisten und Antagonisten bzw. Blocker unterteilt (Darstel- lung 2). Die Wirkung der Agoni- sten gleicht ganz oder teilweise der von Adrenalin und Noradrena- lin. Unterschieden werden alpha- und ß-adrenerge Agonisten. Unter den ß-Agonisten haben solche mit selektiver ß2-adrenerger Wirkung, wie Fenoterol (Berotec®) oder Sal- butamol (Sultanol®) einen festen Platz in der Therapie des Asthma bronchiale. Der selektive alpha 2- adrenerge Agonist Clonidin (z. B.

Catapresan®) wird bei Bluthoch- druck eingesetzt.

Durch Besetzung der Adrenozep- toren mit Antagonisten (Blockern) wird die Wirkung von Agonisten

*) Die in Klammern stehenden Zahlen bezie- hen sich auf das Literaturverzeichnis der Sonderdrucke

abgeschwächt oder aufgehoben.

Für die Therapie stehen alpha- und ß-Blocker zur Verfügung.

Nach ihrer Präferenz für die 13-Re- zeptorsubklassen werden (3,-(kar- dioselektive-)Blocker von nicht selektiven Blockern unterschieden (Darstellung 2). Praktisch wichtig

ist, daß die Selektivität von ß-Blok- kern kein „Alles-oder-Nichts"- Phänomen ist, sondern von der Dosis abhängt. Im therapeuti- schen Bereich spielt die Kardiose- lektivität der [3 1 -Blocker kaum noch eine Rolle. Viele der auf dem Markt befindlichen ß-Blocker haben neben ihrer >blockierenden

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Arterielle Hypertension

Wirkung noch eine adrenerge Restaktivität, die im klinischen Sprachgebrauch als "intrinsic sympathomimetic activity (ISA)"

bezeichnet wird. Auch diese Ei- genschaft ist klinisch von unterge- ordneter Bedeutung. Auch sekun- däre Eigenschaften von ß-Biok- kern, wie membranstabilisierende Effekte, Plasmahalbwertszeit, re- nale oder hepatische Mobilisation spielen für die Therapie kaum eine Rolle. Generell ist es wenig sinn- voll, bei Therapieversagen den ß-Biocker zu wechseln oder ver- schiedene ß-Biocker zu kombi- nieren. Alpha-Rezeptorenblocker sind länger bekannt als ß-Biocker.

Die klinische Anwendbarkeit nicht selektiver alpha-Rezeptorenblok- ker wie Phentolamin (Regitin®) war jedoch wegen gravierender Nebenwirkungen auf einige weni- ge Indikationen beschränkt (z. B.

Operationsvorbereitung bei Phäo- chromozytom). Die Situation hat sich durch Einführung selektiver

ß-Biocker

Blutdruck- +*

senkung

periphere Konstriktion Gefäße

Frequenz-

Herz lnotropie-

02-Bedarf- Bronchien Konstriktion

TG + Chol. j insbesondere Intermediär- mit Thiaziddiu- Stoffwechsel retika

Hypoglykämie- neigung

ZNS Anxiolyse

Depression

alpha-Rezeptorenblocker geän- dert. Hier repräsentiert Yohimbin den Prototyp eines alpha₂-selektiven Blockers, während Prazosin (Minipress®) ein höchst selektiver alpha-Biocker ist.

Anders als bei den ß-Biockern hat die fast absolute Spezifität von Prazosin für alpha1-Rezeptoren den breiten klinischen Einsatz der Substanz ermöglicht.

Inzwischen sind Substanzen ver- fügbar, die sowohl alpha-als auch ß-adrenerge Impulse zu blocken vermögen, wie Labetalol (Tranda- te®). Allerdings ist die alpha-blok- kierende Komponente schwach; in der Praxis verhält sich die Sub- stanz wie ein ß-Biocker.

Eine andere Substanz (Urapridil; Ebantril ret.®) vereinigt die Eigen- schaften von Clonidin (alpha₂-Sti- mulation) und von Prazosin (al- pha1-Biockade) miteinander.

alpha1-Biocker alpha2-Agonisten

+ +

Dilatation ±

0 -

0 0

0 ±

Dilatation? 0

0 0

0 eher

Hyperglykämie

Sedation

*

+: Effekt vorhanden; ±:widersprüchliche Angaben; 0: kein Effekt Tabelle 1: Therapeutisch relevante Effekte von ß-Biockern, alpha,-Biockern und alpha₂-Agonisten

Adrenerge Therapie

der arteriellen Hypertension ln Tabelle 1 sind einige therapeutisch relevante Wirkungen der antihypertensiv wirksamen adrenergen Pharmaka zusammengestellt.

~ ß-Biocker verstärken eine be- reits vorhandene Tendenz zu Bronchokonstriktion, erhöhen den Gesamtwiderstand im peripheren Gefäßsystem, verursachen·

eine Bradykardie, vermindern die Kontraktionskraft des Herzens, führen (insbesondere in Kombina- tion mit Thiaziddiuretika) zu einer Erhöhung der Serumtriglyzerid- und Cholesterinspiegel (1, 4, · 9) und erhöhen die Hypoglykämie- neigung bei insulinpflichtigen Dia- betikern unter Verschleierung sympathischer Warnsignale, wie Schweißausbruch und Heiß- hunger.

Das Absetzen der Therapie muß wegen des möglichen Auftretens eines "Absetzsyndroms" aus- schleichend erfolgen. Bei abrup- tem Therapieabbruch sind krisen- hafte Blutdruckanstiege sowie paktanginöse Beschwerden bis hin zum manifesten Infarkt beschrieben worden (15).

~ alpha1-Rezeptorenblocker und ß-Biocker beeinflussen die glatte Muskulatur der peripheren Gefäße und des Bronchialsystems in ant- agonistischer Weise. Die Wirkung der alpha1-Biocker beruht auf einer peripheren Vasedilatation der arteriellen und venösen Strom- bahn. Das Herz wird durch Ver- minderung von Vor-und Nachlast entlastet. Kontraktionskraft und Frequenz des Herzens werden nicht beeinträchtigt. Praktisch wichtige unerwünschte Wirkun- gen von Prazosin sind orthostatische Reaktionen nach Einnehmen der ersten Dosis (sogenannter first dose effect); dieser Effekt kann durch einschleichende Dosierung (Anfangsdosis V2 mg-1 mg) und Einnahme der ersten Dosis vor dem Schlafengehen umgangen werden. Daneben bewirkt das Me- dikament eine Flüssigkeitreten-

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tion, die häufig eine Kombination mit einem Diuretikum notwendig macht. Andere unerwünschte Ef- fekte sind Aggravation einer präe- xistenten Angina sowie selten Kopfschmerz und Übelkeit (2).

..,... alpha₂-adrenerge Agonisten sind Alpha-Methyldopa (Presi- nol®), das im Organismus in den alpha₂-selektiven Agonisten alpha-Methylnoradrenalin umge- wandelt wird, Clonidin (Catapre- san®) sowie das erst seit kurzem erhältliche Guanfacin (Estulic®).

Alpha₂-Agonisten wirken sedie- rend, die Alkoholwirkung wird ver- stärkt. Daneben treten Mundtrok- kenheit, Gesichtsblässe, orthostatische Reaktionen und in selte- nen Fällen (am häufigsten bei alpha-Methyldopa) Impotenz auf.

Diese für den Patienten sehr lästi- gen Beschwerden sollen bei län- gerer Behandlungsdauer zurück- gehen und teilweise ganz ver- schwinden. An gastrointestinalen Wirkungen sind eine Hemmung der Säuresekretion des Magens sowie Obstipation beschrieben. Praktisch wichtig ist die Interak- tion mit trizyklischen Antidepressi- va, die den antihypertensiven Ef- fekt von Clonidin vermindern.

Auch bei Alpha₂-Agonisten kommt es zum Absetzsyndrom. Der Ab- bruch der Therapie muß aus- schleichend erfolgen.

Nebenwirkungen und Kontraindikationen

ln Tabelle 2 sind absolute und relative Kontraindikationen ver- schiedener antihypertensiv wir- kender adrenerger Pharmaka auf- geführt.

..,... f3-Biocker sind kontraindiziert bei primären Regulationsstörun- gen, die mit erhöhter alpha-adrenerger Ansprechbarkeit einherge- hen, sowie bei Erkrankungen, die über f3-adrenerge Mechanismen ganz oder teilweise kompensiert sind. -Zur 1. Gruppe zählen das Asthma bronchiale und die seltene Prinz-Metai-Angina. Vermutlich ist auch das Raynaud-Syndrom, das unter f3-Biockade neu auftreten

1. Kardial:

1.1. Myokard-

insuffizienz (manifest) 1.2. Sinusbrady-

kardie, Siek-Sinus 1.3. AV-Über-

Ieitungs- störungen 2. Periphere

Gefäße:

2.1. Raynaud- Phänomen 2.2. Kältegefühl

in Extre- mitäten 2.3. AVK 3. Bronchial-

system:

3.1. Asthma bronchiale 3.2. Chronische

Atemwegs- obstru ktion anderer Ursache 4. Stoffwechsel:

4.1. Diabetes mellitus 4.2. Hyperlipo-

proteinämie 5. Graviditas:

f3-Biocker

absolut

absolut bei AV- Block II + 111

absolut relativ

?

absolut relativ

relativ relativ?

relativ

alpha,-Biocker alpha₂-

Agonisten

- relativ

-

absolut

- wie ß-Biocker

-

^relativ

- ?

-

^?

- -

- relativ

-

^?

relativ relativ

Tabelle 2: Kontraindikationen für ß-Biocker, alpha₁-Biocker und alpha₂-Agonisten

kann oder aggraviert wird, dieser Gruppe zuzurechnen. - Zur 2.

Gruppe zählen av-Biockierungen 2. und 3. Grades, bradykarde Rhythmusstörungen (< 50/min), das Siek-Sinus-Syndrom, die ma- nifeste Herzinsuffizienz und chro- nisch obstruktive Atemwegser- krankungen. - Der insulinpflichti- ge Diabetiker ist stärker als gesun-

de Personen auf die gegenregula- torische Wirkung von Adrenalin und Noradrenalin angewiesen (11 ). Hier besteht unter f3-Biocka- de die Gefahr gehäufter und ver- längerter Hypoglykämien bei gleichzeitiger Verschleierung sympathischer Warnsignale, wie Heißhunger und Schweißaus- bruch.- Wegen ihrer ungünstigen

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Arterielle Hypertension

Wirkung auf die Serum Iipidspiegei (Zunahme der Serumtriglyzeride und des Serumcholesterins mit Abnahme des HOL-Cholesterins insbesondere in Kombination mit Thiaziddiuretika; 4, 9) wurden ß- Biocker überspitzt als "athero-

gen" bezeichnet. Diese Stoffwech-

selwirkungen sind unter Umstän- den für den präventiven Einsatz bedeutsam. Ihre Relevanz bedarf der weiteren Abklärung.

..,. alpha₁-Biocker und ß-Biocker verhalten sich hinsichtlich ihrer nicht erwünschten Wirkungen komplementär (Tabelle 2). Die Ge- genüberstellung in Tabelle 2 macht deutlich, daß ein Therapie- versuch mit Prazosin bei den mei- sten Patienten erfolgversprechend ist, bei denen ß-Biocker absolut oder relativ kontraindiziert sind.

Hierdurch verschiebt sich das ln- dikationsspektrum.

Der primäre Einsatz von Prazosin wird beim Vorliegen von relativen Kontraindikationen für ß-Biocker wie obstruktive Atemwegserkran- kungen, bradykarde Rhythmusstö- rungen und insulinpflichtiger Dia- betes sinnvoller sein als der Ver- such einer Differentialtherapie mit ß-Biockern, der ohnehin enge Grenzen gesetzt sind. Auch bei gleichzeitig bestehenden FeH- stoffwechselstörungen erscheint der primäre Einsatz von Prazosin zur Zeit sicherer als eine ß-Biok- kertherapie.

..,. alpha₂-Agonisten haben weniger unerwünschte Wirkungen auf den Intermediärstoffwechsel als ß- Biocker.

Auch die ungünstige Wirkung auf den peripheren Gefäßwiderstand entfällt. Die subjektiven Beschwer- den (Müdigkeit, Mundtrockenheit, orthostatische Reaktionen, unter Umständen Impotenz) sind jedoch belastend. Diese Substanzgruppe (vor allem Clonidin) hat deshalb ihren Platz vorwiegend in der Akutbehandlung des Bluthoch- druckes und in der Dauerbehand- lung von schwereren Formen der Hypertonie.

Stellenwert adrenerger Pharmaka. in

der Hypertoniebehandlung Die zur Verfügung stehenden adrenergen Pharmaka sind in ad- äquater Dosierung, allein oder in Kombination mit Saluretika, sämt- lich antihypertensiv wirksam. Die Frage der Einleitung einer Mono- therapie primär mit einem Salure- tikum oder mit adrenergen Phar- maka wurde kürzlich eingehend diskutiert (13) .

..,. ß-Biocker als Medikamente der ersten Wahl in der Hochdruckbe- handlung (2) sind vom Wirkungs- mechanismus her (Erhöhung des peripheren Widerstandes) nicht als ideale Antihypertensiva anzu- sehen. Ihre Wirkung ist jedoch aufgrund langjähriger Erfahrun- gen in großen Studien dokumen- tiert (14). Primär- und Sekundär- prävention müssen strikt getrennt werden. Die Anforderungen an die Sicherheit der Therapie sind bei primär präventiver Indikation un- gleich höher als bei der Sekundär- prävention. Dennoch liefern die faszinierenden Erfolge therapeuti- scher ß-Biockade in der Sekundär- prophylaxe des Myokardinfarktes zusätzliche suggestive Argumente für den primären Einsatz dieser Substanzgruppe {5, 15).

..,. alpha₁-Biocker führen über eine Vasedilatation zur Blutdruck- senkung. Ihr Wirkungsmechanis- mus ist als "physiologischer" an- zusehen als der der ß-Biocker. Die Substanzgruppe ist jünger als die ß-Biocker; es liegen weniger Er- fahrungen vor. Für die Differenti- altherapie der arteriellen Hyper- tension mit adrenergen Pharmaka ist jedoch entscheidend, daß sich alpha₁-Biocker und ß-Biocker hin:

sichtlich ihrer unerwünschten Wir- kungen und Kontraindikationen komplementär verhalten. Hieraus ergibt sich eine Änderung des ln- dikationsspektrums. Der primäre Einsatz von alpha₁-Biockern ist nicht nur dann angezeigt, wenn eine ß-Biockade absolut kontraindiziert ist, sondern auch beim Vor- liegen relativer Kontraindikatio-

nen einschließlich der Hyperlipo- proteinämien. Der Versuch einer Differentialtherapie mit ß-Biok- kern, dem enge Grenzen gesetzt sind, wird hierdurch überflüssig. ..,. alpha₂-Agonisten haben sub- jektiv unangenehme Nebenwir- kunge. Sie haben ihren Platz un- verändert in der Akutbehandlung der Hypertonie und in der Dauer- behandlung schwerer Formen des BI uthochd ruckes.

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Anschrift der Verfasser:

Priv.-Doz. Dr. Horst Kather cand. med. Friedhelm Sehröder Klinisches Institut für

Herzinfarktforschung Bergheimer Straße 58 6900 Heidelberg 1

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