Archiv "Behandlung der arteriellen Hypertonie mit Diuretika" (07.04.1988)

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DEUTSCHES ÄRZTEBLATT

Eine medikamentöse Behandlung der milden Hypertonie sollte erst nach einer sorgfältigen Sicherung der Diagno- se und Ausschöpfung diätetischer Maßnahmen erfolgen.

Andere kardiovaskuläre Risikofaktoren sollten immer mitbehandelt werden. Bei Beachtung der Nebenwirkun- gen bleiben die Diuretika ein Mittel der ersten Wahl.

Behandlung

der arteriellen Hypertonie mit Diuretika

Kuno B. G. Sprenger

D

er letzte Beweis, daß eine Therapie die Langzeitprognose einer lebensbedroh- lichen Erkrankung verbessert, ist die Senkung der Mor- talität. Zur Klärung dieser Frage für die Behandlung der milden Hyper- tonie wurde in den letzten zwanzig Jahren eine Vielzahl prospektiver Langzeituntersuchungen durchge- führt. Die Ergebnisse der zahlenmä- ßig größten kontrollierten Studien zeigen insgesamt eine eindeutige Abnahme der Mortalität in der behandelten Gruppe (1-10). Statisti- sche Signifikanz erreicht die Diffe- renz nur in den Studien mit mehr als 1000 Patienten und hier nur bei Männern (Tabelle 1).

Die weitere Analyse ergab, daß die Reduktion der Gesamtmortalität vor allem durch den starken Rück- gang der zerebrovaskulären Mortali- tät bedingt war. Betrachtet man dagegen ausschließlich die durch koronare Herzerkrankung und plötz- lichen Herztod verursachte Mortali- tät, finden sich keine sicheren Un- terschiede. In der Oslo- und Medi- cal-Research-Council-Studie fällt sogar eine steigende Tendenz in der behandelten Gruppe, besonders bei Frauen, auf (Tabelle 2).

Mit einer Ausnahme hatte man in allen Untersuchungen initial ein

Diuretikum eingesetzt (Tabelle 3).

Die generelle Wirksamkeit der Di- uretikatherapie bei Hypertonie darf somit als gesichert gelten. Allerdings erhebt sich nun die Frage, warum die kardiovaskuläre Mortalität nicht in gleichem Maße durch die Blut- drucknormalisierung gesenkt werden konnte.

Eine denkbare Möglichkeit ist, daß Nebenwirkungen der verwand- ten Antihypertensiva hierfür verant- wortlich sein könnten. Von den Di-

Risikosteigerung trotz Behandlung

Seit der Framingham-Studie (19) und dem Multiple Risk Factor Intervention Trial (20) ist klar, daß schon relativ geringe Änderungen der Fettspiegel — unabhängig von der Höhe des Ausgangswertes — aus- reichen können, um den positiven Effekt einer Blutdrucksenkung auf das Risiko einer koronaren Herzer- krankung zum größten Teil wieder- aufzuheben.

Ein Beispiel soll dies verdeut- lichen (Tabelle 5): Die Wahrschein- Medizinische Abteilung für Nephrologie (Leiter: Professor Dr. med. Bernd Grabensee) der Universität Düsseldorf

uretika — aber auch von den Beta- Blockern — ist bekannt, daß sie den Fettstoffwechsel ungünstig beein- flussen (Tabelle 4). Die Thiazid-Di- uretika erhöhen das Gesamt-Chole- sterin und LDL-Cholesterin um fünf bis acht Prozent und die Triglyceride um fünfzehn bis fünfundzwanzig Prozent (10-13). Dagegen reduzieren die Beta-Blocker das HDL-Cho- lesterin bis zu zehn Prozent und stei- gern Triglyceride bis zu dreißig Pro- zent (14-18).

lichkeit eines 35jährigen Mannes mit einem systolischen Blutdruck von 165 mmHg und einem Serum-Chole- sterin von 210 mg% , in den nächsten sechs Jahren eine koronare Herz- krankheit zu entwickeln, beträgt ein Prozent. Wird der Blutdruck auf 135 mmHg erniedrigt und der Choleste- rinspiegel konstant gehalten, redu- ziert sich das Risiko auf 0,7 Prozent.

Steigt hingegen das Cholesterin gleichzeitig auf 235 mg% , verringert sich das Risiko nur auf 0,9 Prozent.

Senkt andererseits die Therapie den Blutdruck nur auf 150 mmHg und geht aber mit der gleichen Zunahme des Cholesterinspiegels einher, so würde sich das KHK-Risiko sogar auf 1,1 Prozent vergrößern. Das heißt, führt die antihypertensive Be- handlung zu einem scheinbar irrele- A-932 (36) Dt. Ärztebl. 85, Heft 14, 7. April 1988

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Hypertension-Stroke

Cooperative Study (1974) 4/233 7/219 n. s.

5/635 6/391 n. s.

Göteborg-Trial (1978)

Oslo-Study (1980) 6/406 2/379

Tabelle 2: Mortalität durch koronare Herzerkrankung und plötzlichen Herztod

Therapie- gruppe

Kontroll- gruppe

Studie (publi-

ziert) p

Veterans Administration Cooperative Study on Anti- hypertensive Agents diast. RR: 115-129 mmHg diast. RR: 90-114 mmHg

U.S. Public Health Service

Mild Hypertension Trial (1977) 2/193 2/196 n. s.

Hypertension Detection

and Follow-up Program (1979) 131/5485 148/5455 n. s.

Australian Therapeutic

Trial in Mild Hypertension (1980) 2/1721 8/1706 n. s.

Medical Research Council Trial

(1985)

d

^88/4523

9

18/4177 (1967)

(1970)

0/73 6/186

1/70 11/194

87/4525 10/4129

Tabelle 1: Inzidenz der Gesamtmortalität in verschiedenen Hoch- druck-Studien

vanten Cholesterinanstieg, wird trotz Blutdrucknormalisierung die Wahrscheinlichkeit, eine koronare Herzerkrankung zu bekommen, nicht verringert, sondern kann sich — im Gegenteil — noch erhöhen (21).

Außerdem ist zu beachten, daß die Diuretika eine Glukosetoleranz- störung verursachen können, die ebenfalls einen KHK-Risikofaktor darstellt. In mehreren Multi-Center- (22-24) und Langzeit-Studien (25, 26) fand man eine deutliche Zunah- me des Nüchternblutzuckers bezie- hungsweise einen pathologischen Toleranztest. Dabei bestand ein en- ger Zusammenhang zwischen der Abnahme der Glukosetoleranz und dem Abfall des Serum-Kaliums.

Neuere Untersuchungen zeigten nun, daß tatsächlich keine Ver- schlechterung der Glukosetoleranz bei Thiazid-Diuretikatherapie ein- trat, wenn der Kaliumverlust durch entsprechende Substitution verhin- dert wurde (27, 28).

Ein weiterer Grund, den Serum- Kalium-Spiegel nicht unter die Normgrenze sinken zu lassen, sind kürzlich erhobene Befunde, daß die diuretikainduzierte Hypokaliämie an der Auslösung kardialer Ar- rhythmien und des plötzlichen Herz- todes beteiligt sein könnte. So war in der Medical-Research-Council- Langzeitstudie die Zahl an ventriku- lären Extrasystolen in der Thiazid- Gruppe signifikant höher als in der Placebogruppe (29). In der Multi- ple-Risk-Factor-Intervention-Trial- Studie (30) starben wesentlich mehr Hypertoniker mit initial pathologischem Ruhe-EKG in der Interven- tionsgruppe an plötzlichem Herztod als in der Kontrollgruppe.

Annähernd zwei Drittel der di- uretikabehandelten Patienten mit Hypokaliämie entwickelten in einer anderen Untersuchung gehäufte ventrikuläre Extrasystolien, die mit der Korrektur des Kaliumspiegels größtenteils wieder verschwanden (31). Ferner konnte man zeigen, daß besonders Patienten mit höherem Alter oder bekannter Herzerkran- kung zü diesen Rhythmusstörungen neigen (32).

Obwohl keine dieser Studien allein einen kausalen Zusammenhang zwischen Hypokaliämie und Ar-

Veterans Administration Cooperative Study on Anti- hypertensive Agents diast. RR: 115-129 mmHg diast. RR: 90-114 mmHg Studie

Hypertension-Stroke Cooperative Study

U.S. Public Health Service Mild Hypertension Trial Göteborg-Trial

Hypertension Detection and Follow-up Program Australian Therapeutic Trial in Mild Hypertension Oslo-Study

Medical Research Council Trial

(publi- ziert)

(1967) (1970)

(1974)

(1977) (1978)

(1979)

(1980) (1980)

(1985)

d

^157/4523

9

91/4177 Therapie-

gruppe

349/5485 26/233

21/635 0/73 10/186

10/406 2/193

9/1721

Kontroll- gruppe

181/4525 72/4129 419/5455

4/70 21/194

24/219

24/391

19/1706 2/196

9/379

< 0,05

< 0,01

< 0,05 n. s.

n. s.

p

A-934 (38) Dt. Ärztebl. 85, Heft 14, 7. April 1988

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Tabelle 3: Antihypertensive Behandlung in der Therapie-Gruppe

1. Stufe 2. Stufe 3. Stufe

Studie

Veterans Administration Coope- rative Study on Antihypertensive Agents

Hypertension-Stroke Coopera- tive Study

U.S. Public Health Service Mild Hypertension Trial

Göteborg-Trial

Hypertension Detection and Follow-up Programm

Australian Therapeutic Trial in Mild Hypertension

Olso-Study

Hydrochloro- thiazid

Beta-Blocker

Chlorthalidon

Hydrochloro- thiazid

Hydrochloro- thiazid Medical Research Council Trial

Bendroflumethiazid/Propanolol

Reserpin Dihydralazin

Diuretikum

Reserpin/

Methyldopa

Methyldopa/

Propanolol

Dihydralazin

Dihydralazin/

Clonidin

Methyldopa/Propanolol Hydrochlorothiazid-Reserpin-Kombination

Hydrochlorothiazid-Rauwolfia-Kombination

rhythmie oder Herztod beweist, scheint es insgesamt doch ange- bracht zu sein, bis zur Klärung dieser Frage die Hypokaliämie als einen Risikofaktor anzusehen.

elche praktische Konsequenz kann aus diesen neuen Untersu- chungsergebnissen für die Hyperto- niebehandlung mit Diuretika gezo- gen werden?

Eine medikamentöse Hyperto- niebehandlung darf wegen mög- licher Nebenwirkungen erst begonnen werden, wenn die Diagnose gesichert ist. In den placebokontrol-

fierten Studien, wie zum Beispiel dem Australian Therapeutic Trial on Mild Hypertension- (7) und der Me- dical Research Council Working Party on Mild to Moderate Hyper- tension (33) -Studie normalisierte sich der Blutdruck ohne aktive The- rapie im weiteren Verlauf bei vielen Personen mit initial erhöhten Wer- ten.

Zur sicheren Diagnose eines Hypertonus sind wiederholte Blut- druckmessungen über einen länge- ren Zeitraum erforderlich. Nach neuesten Empfehlungen (34) wird mit der Behandlung erst begonnen, wenn im Abstand von vier Wochen bei zwei verschiedenen Kontrollen der diastolische Blutdruck über 100 mmHg liegt. Bei Werten im Mittel

unter 100 mmHg wird der Blutdruck über weitere drei Monate kontrol- liert. Bestätigt sich ein mittlerer Blutdruck über 95 mmHg, wird me- dikamentös behandelt. Patienten mit Werten zwischen 90 und 95 mmHg, werden nochmals über drei Monate beobachtet und danach lediglich nicht^-medikamentös behandelt.

■ Das Ziel ist immer eine Sen- kung des diastolischen Blutdruckes unter 90 mmHg. Während der Kon- trollperiode sollten jedoch stets be- reits diätetische Maßnahmen wie Reduktion des Salzkonsums und

Übergewichts eingeleitet werden.

In vielen Fällen kann der Blut- druck allein mit der nicht-medika- mentösen Behandlung dauerhaft normalisiert werden.

Konsequenzen

liw

^- aus den Studien

Dt. Ärztebl. 85, Heft 14, 7. April 1988 (41) A-935

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Tabelle 6: Gleichrangige Behandlung aller KHK-Risikofaktoren

Hypertonie

+ Hypercholesterinämie (> 220 mg/dl) + Nikotinabusus

+ Übergewicht

Beta- Blocker Thidzid-

Diuretika

I 5-8 5-8 T 15-25 Gesamt-Cholesterin (%)

HDL-Cholesterin (%) LDL-Cholesterin (%) Triglyceride (%)

Tabelle 4: Auswirkungen von Antihypertensiva auf den Fettstoffwechsel

1

¹⁰

I 30

Tabelle 5: Wahrscheinlichkeit einer koronaren Herzkrankheit (KHK) nach Ablauf von 6 Jahren bei einem 35jährigen Mann (Framingham- Studie)

Cholesterin (mg/dl)

210 235

Systolischer Blutdruck (mmHg) 120 135 150 165 0,5 0,7 0,8 1,0 0,8 0,9 1,1 1,4 Wahrscheinlichkeit einer KHK

Tabelle 7: Geschätztes Infarkt-Risiko eines 50jährigen Hypertonikers Diast. RR

(mmHg)

Cholesterin (mg/dl)

Herzinfarkt- Risiko*) (%)

Reduktion (%) keine Therapie

cholesterinarme Diät Thiazid-Diuretikum Thiazid-Diuretikum

+ cholesterinarme Diät

100 220 21

202 14

100 18

Behandlung

90 90

238 220

17 15

19 29

*) nach 20 Jahren

Grundsätzlich sollte die Hyper- toniebehandlung auf die individuelle Konstellation jedes einzelnen Hoch- druckpatienten abgestellt werden.

Die Therapie darf sich nicht auf die Hypertonie beschränken, sondern muß alle kardiovaskulären Risiko- faktoren gleichrangig umfassen (Ta- belle 6). Das heißt, man muß versu- chen, das erhöhte Risiko einer koronaren Herzerkrankung durch die gleichzeitige Therapie weiterer beim Patienten nachgewiesener Risiko- faktoren wie Hypercholesterinämie, Nikotinabusus und Übergewicht zu reduzieren.

Bei der Entscheidung für ein Di- uretikum als erstes Hochdruckmedi- kament müssen Alter und Ge- schlecht des Patienten, kardiovasku- lärer Status und potentielle Interak- tionen mit anderen Risikofaktoren berücksichtigt werden. Wird die Be- handlung mit einem Diuretikum begonnen, sollte als Begleittherapie eine fettarme Diät eingehalten werden. Der günstige Einfluß solch einer Kombinationstherapie auf das Herzinfarkt-Risiko, etwa eines 50jährigen Nichtrauchers mit milder Hypertonie, läßt sich mit Hilfe einer theoretischen Vergleichsuntersu- chung der Behandlungsformen ver- deutlichen (Tabelle 7). Die alleinige Diuretikabehandlung senkt das Risi- ko im Vergleich zu einer choleste- rinarmen Diät nur unwesentlich von 18 Prozent auf 17 Prozent. Dagegen führt die Kombinationstherapie zu einer eindeutigen Verbesserung der Langzeitprognose (35).

Eine medikamentöse Behand- lung der Hypercholesterinämie ist nur in Ausnahmefällen indiziert.

Hier muß bei der Gabe von Cole- styramin (Quantalan®) oder Colesti- pol (Cholestabyl®) beachtet werden, daß beide Stoffe die Resorption von Thiazid-Diuretika und Beta-Blok- kern beeinträchtigen.

Ferner sollte bei einer Diureti- katherapie das Auftreten einer Hy- pokaliämie vermieden werden. Zum einen kann man damit der Gefahr potentieller Glukosetoleranzstörun- gen vorbeugen. Zum anderen wird auch das mögliche Risiko, daß die diuretikainduzierte Hypokaliämie vital gefährdende Arrhythmien aus- lösen könnte, beseitigt. Dies bedeu-

tet jedoch nicht, daß generell schon primär eine Kombination mit kaliumsparenden Diuretika oder Kali- um-Präparaten erfolgen soll. Nach dem derzeitigen Kenntnisstand ist dies nur indiziert bei:

■ gleichzeitiger Digitalisthera- pie, bekannter Tachyarrhythmie, häufigen ventrikulären Extrasysto-

len, pathologischem Ruhe-EKG wie Linkshypertrophie oder KHK-Zei- chen und einem Serum-Kalium von unter 3,5 mmo1/1 (Tabelle 8).

Außerdem sollte bei eingetrete- ner Hypokaliämie daran gedacht werden, daß meist gleichzeitig dann auch eine Hypomagnesiämie be- steht. Diese kann nicht nur die nega- A-936 (42) Dt. Ärztebl. 85, Heft 14, 7. April 1988

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Tabelle 8: Indikationen für die Kombination von Thiazid-Diuretika mit kaliumsparenden Diuretika oder Kalium-Präparaten

gleichzeitige Digitalistherapie bekannte Tachyarrhythmie häufige ventrikuläre Extrasystolen

pathologisches Ruhe-EKG Serum-Kalium < 3,5 mmolll

tiven Auswirkungen der Hypokali- ämie verstärken, sondern auch die Kalium-Repletion erschweren (636).

Es ist somit empfehlenswert, vor und im Verlauf einer Diuretika- Therapie die folgenden Laborpara- meter regelmäßig zu kontrollieren:

Kalium, (Magnesium), Cholesterin, Triglyceride, Blutzucker und Harn- säure.

In der Vergangenheit wurden die Diuretika häufig in hoher Dosie- rung eingesetzt, um noch monothe- rapeutisch eine Einstellung des Blut- drucks zu erreichen. Mit diesem

Vorgehen wird jedoch — wie wir jetzt wissen — das Risiko der kardiovasku- lären Mortalität nicht verringert. Bei Patienten mit milder Hypertonie ge- nügen aber in mehr als der Hälfte der Fälle schon kleine Diuretika- Dosen, um den Blutdruck zu norma- lisieren (37). Hierbei muß man allerdings berücksichtigen, daß der maxi- male antihypertensive Effekt erst nach etwa vier Wochen erzielt wird (38). Außerdem ist bei einer Tages- dosis, die 50 mg Hydrochlorothiazid entspricht, durch eine Dosiserhö- hung nur noch eine geringe Zunah- me der blutdrucksenkenden Wir- kung, aber eine starke Zunahme der Nebenwirkungsrate zu erwarten (39). Bei unzureichendem Effekt ist anstelle einer Dosiserhöhung die

Kombination mit einem anderen Antihypertensivum vorzuziehen.

Von besonderer Bedeutung ist also, daß die Diuretika in der Hoch- drucktherapie möglichst niedrig do- siert werden. Dies gilt vor allem für ältere Patienten. Auf diese Weise können die kritischen Nebenwirkun- gen wie Cholesterinanstieg und Kali- umabfall gering gehalten werden. In diesem Fall werden die Diuretika auch zukünftig das Mittel der ersten Wahl bei älteren Patienten, Patien- ten mit bekannter Herzinsuffizienz und Patienten mit Kontraindikatio- nen für Beta-Blocker bleiben.

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, zu beziehen über den Verfasser.

(Herrn Prof. Dr. med. H. E. Franz, Leiter der Sektion Nephrologie, Universität Ulm, zum 60. Geburtstag gewidmet)

Anschrift des Verfassers:

Privatdozent

Dr. med. Kuno B. G. Sprenger Oberarzt der Medizinischen Abteilung für Nephrologie der Universität Düsseldorf Moorenstraße 5

4000 Düsseldorf 1

I ^Diuretika

richtig dosieren!

Schilddrüseninsuffizienz beim älteren Menschen

Die mildeste Form der Hypo- thyreose manifestiert sich in einer isolierten TSH-Erhöhung. Etwa fünf Prozent der Bevölkerung und 15 Prozent der Frauen über 60 Jahre haben diesen „subklinischen Hypo- thyroidismus" , meist basierend auf einer Hashimoto-Thyreoiditis. Die Arbeit hatte als Ziel, Kriterien zur Voraussage einer Behandlungsbe- dürftigkeit zu entwickeln.

Die Thyrotropin-Spiegel waren in Serenproben von 13,2 Prozent von 258 gesunden älteren Personen auf über 4,0 mU/L (µU/m1) erhöht.

Zur Feststellung des Verlaufs der progressiven Schilddrüseninsuffi- zienz wurden bei 26 dieser Personen mit erhöhten TSH-Spiegeln über

vier Jahre regelmäßige Schilddrü- senfunktionsmessungen durchge- führt. Bei einem Drittel dieser Pa- tienten entwickelte sich in dieser Zeit eine biochemische Schilddrü- seninsuffizienz (Thyroxin-Spiegel <

58 nmo1/1— 4,5 .g/dl). Alle Personen mit Anfangs-TSH-Spiegel über 20 mU/1 (µU/ml) sowie 80 Prozent je- ner mit einem hohen antimikroso- malen Antikörpertiter der Schild- drüse (ungeachtet des Anfangs- TSH-Spiegels) wurden eindeutig hy- pothyroid. Im Vergleich mit Perso- nen mit einem hohen Antikörperti- ter hatten jene mit einem Antikör- pertiter unter 1:1600 einen niedrige- ren TSH- und einen höheren Thyro- xin-Spiegel; eine Schilddrüseninsuf-

FUR SIE REFERIERT

fizienz entwickelte sich während der Studie bei keinem von ihnen.

Diese Ergebnisse weisen darauf hin, daß von den älteren Patienten mit isolierten Erhöhungen des TSH- Spiegels lediglich diejenigen, die einen wesentlich erhöhten TSH-Spie- gel oder einen hohen Titer antimi- krosomaler Antikörper aufweisen, prophylaktisch mit einer Levothyro- xin-Natrium-Substitution behandelt werden sollten. Lng

Rosenthal, M. J. et al.: Thyroid Failure in the Elderly, JAMA, Vol. 258 (1987) 209-213

Dr. Mark J. Rosenthal, Geriatrie Re- search, Education, and Clinical Center/11 E, Veterans Administration Medical Center, 16111 Plummer St., Sepulveda, CA 91343, USA

Dt. Ärztebl. 85, Heft 14, 7. April 1988 (45) A-937