KONGRESS-BERICHT
Indikationen, Kontraindikationen und Durchführung der Langzeittherapie mit Antikoagulantien
Bericht über Tagesordnungspunkt III
des IV. Interdisziplinären Forums der Bundesärztekammer
„Fortschritt und Fortbildung in der Medizin"
vom 23. bis 26. Januar 1980 in Köln*)
Hanns G. Lasch
Tagesordnungspunkt III des IV. Interdisziplinären Forums der Bundes- ärztekammer galt dem Thema „Antikoagulantien" Die Diskussion zeigte auf, daß die Therapie mit Antikoagulantien nach wie vor mit Risiken belastet ist, daß aber bei konsequent kontrollierter Dosierung die Vorteile der Therapie nicht in Frage stehen.
Unter „Langzeitbehandlung mit An- tikoagulantien" versteht man eine kontrollierte Senkung des Gerin- nungspotentials des Blutes über Monate und Jahre hinweg zur Ver- hütung von Thrombose und Embolie im arteriellen und venösen Schenkel des Kreislaufes.
Zur Antikoagulation stehen oral wirksame Antikoagulantien vom Cu- marin-Typ und intravenös bezie- hungsweise subkutan applizierbare Antikoagulantien vom Typ des Hepa- rins zur Verfügung.
Wirkungsweise der Cumarine Cumarine wirken als Vitamin-K-Ant- agonisten. Wir wissen heute, daß Vitamin K als Kofaktor einer mikro- somalen Carboxylase der Leber bei der endgültigen Strukturierung des Prothrombins — nämlich der Ausbil- dung einer Gammacarboxylgluta- mat-Gruppe — eine entscheidende Bedeutung hat. An dieser Gamma- carboxylglutamat-Gruppe findet die calciumabhängige Umbildung von Prothrombin zu Thrombin durch An- lagerung von Phospholipiden aus den Plättchen und Mitwirkung der Gerinnungsfaktoren Xa und V statt.
Unter der Gabe von Antikoagulan- tien vom Typ des Cumarins wird die
Vorstufe nicht zum endgültigen Pro- thrombin formiert. Die Vorstufe des Prothrombins kann im immunologi- schen Test im Blut gemessen wer- den.
Heute weiß man, daß die Cumarine in sehr viel komplizierterer Form die Vitamin-K-Wirkung blockieren, als man das früher angenommen hat (Ellen Weber, Heidelberg).
Voraussetzung für den antikoagula- tiven Effekt ist die richtige Dosie- rung der Cumarine. Dabei ist es not- wendig, daß in engmaschiger Kon- trolle der Prothrombinkomplex mit den zur Verfügung stehenden Me- thoden (Quick-Test, Thrombotest) gemessen wird und eine optimale Einstellung der Quickwerte im Blut zwischen 15 und 25 Prozent, Im Thrombotest zwischen 8 und 12 Pro- zent, erreicht wird.
Interaktionen
Für die sachgemäße Einstellung von Patienten auf eine Langzeitantiko- agulation ist es wichtig zu wissen,
*) Der Berichtsband über das IV. Interdiszipli- näre Forum der Bundesärztekammer, in dem die Referate und Diskussionen im Wortlaut veröffentlicht werden, erscheint Ende Juli im Deutschen Ärzte-Verlag.
Kryochirurgie
thode im Gesichtsbereich ist das kosmetische Ergebnis. Hinsichtlich der Narbenbildung zeigt die Kryo- chirurgie ganz ausgezeichnete Re- sultate. Die Narbenbildung ist im all- gemeinen ausgezeichnet und kos- metisch unauffällig. Eine ausgespro- chene Narbenhyperplasie oder so- gar Keloidbildung konnten wir nie- mals beobachten. Die Hautfärbung im Narbenbereich entspricht fast im- mer der der Umgebung.
Zusammenfassung
Die Kryochirurgie hat in den letzten Jahren nahezu in allen chirurgi- schen Disziplinen Eingang gefun- den. Sie hat einen festen Platz in der Behandlung der malignen und be- nignen oberflächlich wachsenden Tumoren der Haut und der Schleim-
haut, und sie hat sich in der Thera- pie stark durchbluteter Tumoren be- währt. Die Kryochirurgie stellt eine wertvolle Ergänzung der bisher übli- chen chirurgischen Verfahren dar und ist sogar in bestimmten Indika- tionsbereichen den herkömmlichen chirurgischen Verfahren überlegen.
Literatur
(1) Arnott, J.: On the treatment of cancer by the regulated application of an anaesthetic tem- perature. J. Churchill, London 1851 — (2) Chilla, R.: Vorteile der kryochirurgischen Behand- lung maligner Hautveränderungen im Bereich der Nase und der Ohrmuschel, Laryng. Rhinol.
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P.: Cryosurgery of skin cancer and cryogenic techniques in dermatology, Thomas, Spring- field 1969
Anschrift der Verfasser:
Privatdozent Dr. med.
Reinhard Chilla
Dr. med. Manfred Opaitz Klinik und Poliklinik für
Hals-, Nasen-, Ohren-Krankheiten der Georg-August-Universität Geiststraße 5/10, 3400 Göttingen
DEUTSCHES ÄRZTEBLATT Heft 28 vom 10. Juli 1980 1763
Aktuelle Medizin
Antikoagulantien
mit welchen anderen Substanzen Antikoagulantien interagieren, wel- che Medikamente die Cumarinwir- kung verstärken und welche sie ab- schwächen. Ohne in diesem Zusam- menhang auf Einzelheiten einzuge- hen, seien nur wenige Medikamente herausgegriffen. Es ist seit langem bekannt, daß Phenylbutazon (Buta- zolidin®) den Effekt der Cumarinde- rivate verstärkt. Wichtigster Effekt dieser Interaktion ist eine Verzöge- rung der Gesamtclearance der Cu- marine durch Butazolidin® in der Niere, woraus die klinisch zu beob- achtende Wirkungsverstärkung re- sultiert.
Weiter weiß man, daß Bezafibrat (wie auch Clofibrat) dosisabhängig die Wirkung von Cumarinen ver- stärkt. Diskutiert wird eine Erhö- hung der Rezeptorenempfindlich- keit gegenüber dem Antikoagulans oder eine Beschleunigung des Ab- baus der Gerinnungsfaktoren, die von Vitamin K abhängig sind.
Auch Cimetidin (Tagamet®) kann ei- ne Erniedrigung der Dosen oraler Antikoagulantien notwendig ma- chen, weil es ihre Verstoffwechse- lung in der Leber hemmt.
Diese wenigen Ausführungen über Interaktionen mögen genügen, um grundsätzlich darauf hinzuweisen, daß eine Antikoagulantientherapie mit Cumarinen nicht unabhängig vom übrigen therapeutischen Spek- trum erfolgen kann, sondern daß sie grundsätzlich vor dem Hintergrund der übrigen Behandlung eingeleitet und fortgeführt werden muß. Katalo- ge über Interaktionen stehen in den Grundsatzarbeiten zur Frage der An- tikoagulantientherapie in ausrei- chender Menge zur Verfügung und werden durch weitere klinisch-phar- makologische Forschung ergänzt, erweitert oder auch reduziert.
Wert der
Antikoagulantienbehandlung Obwohl eine Behandlung mit oralen Antikoagulantien schon seit 1950 weltweit geübt wird, ist ihr Wert noch nicht einheitlich anerkannt.
Befürworter und Gegner einer sol-
chen Therapie stehen sich gegen- über. Bei Durchsicht der Literatur finden sich klinische Studien, die den Wert einer Langzeitbehandlung mit gerinnungshemmenden Mitteln ausweisen, andere Untersuchungen wiederum vermögem eine signifi- kante Senkung von Morbidität und Mortalität nicht nachzuweisen.
Außer Zweifel steht, daß eine Cuma- rinprophylaxe bei rezidivierenden, venösen Thrombosen und Embo- lien, nach Anlage eines aortokor:o- naren Bypasses, bei Vorhofflimmern und Vorhofvergrößerung, bei be- stimmten Formen der Kardiomyo- pathie, nach Herzklappenersatz, nach Herztransplantation und bei bestimmten Formen der peripheren, arteriellen Verschlußkrankheit abso- lut indiziert ist.
Antikoagulation bei Herzinfarkt Im Zentrum der strittigen Diskussion steht nach wie vor der Herzinfarkt.
Während die Antikoagulation in der akuten Phase nach einem Infarkt und während der Rekonvaleszenz im Krankenbett heute weitgehend anerkannt ist, ist die Langzeitbe- handlung zur Prophylaxe des Rezi- divs nach wie vor umstritten. Das gilt genauso für die Prophylaxe eines Erstinfarktes bei bestehender Angi- na pectoris gravis. Die Schwierigkeit ist darin begründet, daß die Patho- genese des Herzinfarktes nicht ein- heitlich ist; neben einer obliterieren- den Thrombose werden auch die ar- teriosklerotischen Wandverände- rungen des Koronargefäßsystems, ferner intramurale Blutungen und Schwellungen und darüber hinaus auch Plättchenaggregationen in der Peripherie der Kcfronarzirkulation als letztlich auslösende Faktoren der Myokardischämie angeschuldigt.
Geht man davon aus, daß bei 90 Pro- zent aller am Herzinfarkt gestorbe- nen Patienten der Pathologe einen partiellen oder totalen thromboti- schen Verschluß einer Koronararte- rie findet, dann scheint der theoreti- sche Hintergrund für eine Antiko- agulation gegeben. Die Diskussion, ob eine solche Koronarthrombose primär einen Herzinfarkt startet, oder sich erst sekundär im Gesche-
hen einer Infarzierung entwickelt und das Ausmaß der Infarzierung bestimmt, setzt hier besondere Ak- zente. Nur bei einem Teil der Patien- ten ist die Thrombose sicher primär der wesentliche, auslösende Faktor.
Neuere Untersuchungen zeigen aber, daß überall dort Thrombosen gefunden werden, möglicherweise sekundärer Genese, wo der Infarkt besonders schwer mit einem kardio- genen Schock verlaufen ist und zum Tode geführt hat. Der plötzliche Herztod, durch Rhythmusstörungen verursacht, wird durch Antiko- agulantien natürlich nicht beein- flußt.
Wie E. Deutsch, Wien, in seinem Re- ferat ausführte, sind zur Frage des Erfolges der Antikoagulantienbe- handlung in letzter Zeit keine neuen grundlegenden Arbeiten erschie- nen, so daß seine Argumentation weiterhin auf den zusammenfassen- den Statistiken aus der Zeit von 1965 bis 1975 beruht. Für Befürworter der Antikoagulation des Infarktes mit Cumarin sind die grundlegenden Ar- beiten Loeligers und seines hollän- dischen Thrombosedienstes ein wichtiger Hintergrund. Aus diesen Arbeiten geht hervor, daß bei ent- sprechend intensiver Dosierung und gekonnter Behandlung sowohl die Zahl der Todesfälle als auch die Zahl der nichttödlichen Rezidivinfarkte eindeutig und signifikant reduziert wird. Dies konnte neuerdings auch für Kranke über 60 Jahre gezeigt werden. Deutsch kommt auf Grund seiner Erfahrungen und der statisti- schen Aufarbeitung zur Überzeu- gung, daß man Patienten unter 55 Jahren grundsätzlich immer, aber auch ältere Patienten einer Lang- zeitbehandlung mit Antikoagulan- tien über die Zeit von 3 bis 5 Jahren zuführen soll. Die Kombination mit
„Betablockern" zur Verhütung der plötzlichen Todesfälle und mit ei- nem Aggregationshemmer wird in näherer Zukunft zu erproben sein.
In diesem Zusammenhang seien abermals die Ausführungen von El- len Weber erwähnt. Englische Stu- dien haben gezeigt, daß die Fälle mit akutem Herztod (sog. „sudden death"-Fälle) durch die Applikation
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Aktuelle Medizin Antikoagulantien
von Acetylsalicylsäure und die damit verbundene Thrombozytenaggre- gationshemmung reduziert werden können. Die bisher vorliegenden Vergleichsstudien zwischen Anti- koagulantien und Aggregations- hemmern lassen noch keine zwei- felsfreie Differenzierung zu einer Monotherapie mit dem einen oder anderen Wirkprinzip zu.
Feststellen läßt sich aber eindeutig, daß das Blutungsrisiko bei der kom- binierten ASS-Antikoagulantienthe- rapie gegenüber der Monotherapie höher liegt, jedoch in Fällen mit einer ausgeprägten Gefährdung durch Thromboembolien vertretbar sein kann. Die anerkannte Indikation für eine Kombination von plättchen- hemmenden Substanzen und einer Antikoagulation mit Cumarin ist die Thrombophlebitis migrans.
Antikoagulation bei
peripheren Gefäßverschlüssen Der Einsatz von Antikoagulantien zur Langzeitbehandlung von peri- pheren, arteriellen Gefäßverschlüs- sen, etwa bei der obliterierenden Gefäßerkrankung im Becken, Ober- schenkel- und Unterschenkelbe- reich kann heute ohne Einschrän- kung empfohlen werden, obwohl ausreichend randomisierte klinische Studien nicht in genügender Anzahl vorliegen. Vergleichende, aber nichtrandomisierte Studien zeigen, daß eine verschlußhemmende Wir- kung der Dauerantikoagulation nachzuweisen ist. Das Fortschreiten der Gefäßstenose ist unter der Anti- koagulantienbehandlung zwar kaum zu verhindern, es treten aber weni- ger Gefäßverschlüsse auf.
Auch nach gefäßchirurgischen Ein- griffen an den Becken- und Ober- schenkelarterien führt eine konse- quente und ausreichende Antiko- agulation zu einer Senkung der Ver- schlußrate von desobliterierten Ge- fäßen oder eingesetzten Prothesen.
Die Amputationsrate und die Morta- lität nehmen nach Antikoagulation eindeutig ab. Patienten mit einer vom Herzen ausgehenden Hirnembo- lie (Mitralstenose, Herzklappenfeh- ler, Herzklappenersatz) bedürfen ei-
ner Langzeitprophylaxe mit Cumari- nen. Bei dieser Indikation ist die Em- bolie- beziehungsweise die Embolie- rezidivquote eindeutig zu senken.
In Übereinstimmung mit der Litera- tur äußerte auch W. Scheidt, Köln, die Überzeugung, daß der Einsatz von Heparin, aber auch von Marcu- mar während der Behandlung des Schlaganfalles nicht nur unzweck- mäßig ist, sondern den Patienten so- gar gefährdet. Die Gefahr der Ein- blutung in ischämisch infarzierte Gehirnregionen ist zu groß. Ganz abgesehen davon, daß nur in einem geringen Teil der Fälle von ischämi- schen Insulten wirklich Thrombosen im arteriellen Bereich als Ursache angeschuldigt werden können, ist auch ein Einfluß der Antikoagulation etwa auf das Fortschreiten von arte- riosklerotischen Prozessen im zere- bralen Zirkulationsgebiet nicht er- wiesen. Hier scheinen die Thrombo- zytenaggregationshemmer, wie sie von Dorndorf bei Kranken mit rezidi- vierenden ischämischen Attacken empfohlen werden, bessere Per- spektiven zu eröffnen.
Kontraindikationen
Voraussetzung jeder Antikoagulan- tientherapie mit Cumarinderivaten ist die Beachtung der Kontraindika- tionen. Bluthochdruck und frische, zur Blutung neigende Ulzerationen im oberen Verdauungskanal sind hier an erster Stelle zu nennen. Aber auch mangelnde oder aus welchen Gründen auch immer nicht vorhan- dene Kooperationsbereitschaft des Kranken ist als relative Kontraindika- tion für eine Langzeitbehandlung anzusprechen.
Die gefährlichste Komplikation der Antikoagulantientherapie ist die gro- ße zerebrale Blutung. Sie hat seit Einführung der Antikoagulantien- therapie zugenommen. F. Loew,
Homburg/Saar, berichtete in der Dis- kussion, daß in seiner Klinik im Mo- nat etwa eine große zerebrale Mar- cumarblutung operativ angegangen werden muß. Zerebrale Blutungen sind dabei häufiger als spinale. In seinem Krankengut machen die Marcumarblutungen 25 bis 50 Pro-
zent aller großen Blutungen im zen- tralen Nervensystem aus. Die vorlie- genden Beobachtungen von Einzel- fällen, aber auch die Aufführung von diagnostischen Reihen aus den Kli- niken lassen nicht mit Sicherheit er- kennen, ob es sich bei den Kranken mit einer antikoagulativen Massen- blutung grundsätzlich immer nur um Patienten gehandelt hat, bei denen die Kriterien für eine Einstellung mit Antikoagulantien auch eingehalten wurden. Nichtbeachtung der Kon- traindikation Hochdruck, ungenü- gende Kontrolle der Quickwerte, fal- sche oder unbeabsichtigte Dosie- rung beziehungsweise Überdosie- rung der Cumarine sind in das Ursa- chenspektrum zumindest als nicht unmittelbar der Therapie anzula- stende Faktoren einzubeziehen.
Zusammenfassung
Unstreitig ist die Therapie mit Anti- koagulantien nach wie vor eine Be- handlung mit Risiken, da nur die konsequente, vom Arzt engmaschig und kontrolliert verordnete Dosis an Hemmstoff eine Einstellung gestat- tet, durch die auf der einen Seite ein ausreichender Schutz gegeben ist, und auf der anderen Seite eine Blu- tung den Vorteil der Therapie nicht in Frage stellt. Nur so gelingt es, das Risiko auf ein vertretbares Maß zu beschränken.
Nach wie vor wird die Therapie mit Antikoagulantien vom Typ des Cu- marins daher eine „Therapie in der Diskussion" bleiben. Es steht zu er- warten, daß die bessere Kenntnis in der Wechselwirkung von Gefäßwand und Gefäßinhalt in Physiologie und Pathophysiologie neue Aspekte auch für therapeutische Konsequen- zen eröffnen mag.
Der Einsatz von thrombozytenag- gregationshemmenden Substanzen vom Typ der Acetylsalicylsäure ist nur ein Weg, der sich hier für die Zukunft abzeichnet.
Professor Dr. Dr. h. c. Hanns G. Lasch Direktor des Zentrums
für Innere Medizin der Universität Gießen Klinikstraße 36, 6300 Gießen
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