KTUELLE MEDIZIN
DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
Andreas Creutzig
Der Therapie der schweren peripheren arteriellen Verschlußkrank- heit mit Prostanoiden kommt eine zunehmende Bedeutung zu. Sie kann eingesetzt werden, wenn lumeneröffnende Maßnahmen nicht erfolgreich oder möglich sind. Günstige Veränderungen der Makro- und überwiegend der Mikrozirkulation sind hinreichend belegt. In be- stimmten Fällen mit erheblicher Claudicatio intermittens kann eine kli- nisch relevante Verlängerung der Gehstrecke erreicht werden. Ruhe- schmerzen werden vermindert und trophische Störungen zur Abhei- lung gebracht oder Amputationsgrenzen nach distal verschoben.
Therapie der
arteriellen Verschlußkrankheit mit Prostanoiden
D
as therapeutische Regime der chronischen periphe- ren arteriellen Verschluß- krankheit (AVK) umfaßt zunächst die Prävention mit der Auf- deckung und der Behandlung von Risikofaktoren sowie prophylakti- sche Maßnahmen zur Verminderung der Progression der Erkrankung.Bei belastungsabhängigen Be- schwerden (Stadium II nach Fon- taine) ist das Gehtraining die Thera- pie der Wahl. In den fortgeschritte- nen Stadien mit Einschränkung des Aktionsradius des Patienten durch eine deutlich limitierte Gehstrecke (in der Regel unter 100 m bis 200 m) und bei Zeichen der Dekompensati- on der peripheren Durchblutung be- reits unter Ruhebedingungen (Stadi- um III/IV) sind lumeneröffnende Maßnahmen angezeigt. Dabei wer- den die operativen Verfahren durch die perkutane transluminale Angio- plastie, die auch bei älteren und mul- timorbiden Patienten eingesetzt wer- den kann, in hervorragender Weise ergänzt.
Eine medikamentöse Therapie der AVK ist indiziert zur Prophylaxe der Progression der Erkrankung, als begleitende Therapie bei und nach Katheterangioplastie (Thrombozy- tenfunktionshemmer) sowie in den Fällen, in denen eine Revaskularisie- rung nicht möglich oder gewünscht
wird oder nicht zu einem ausreichen- den Erfolg geführt hat. Für diese Pa- tienten in den fortgeschrittenen Sta- dien der AVK kommt heute bevor- zugt eine Therapie mit Prostaglandin E I in Frage (Tabelle 1). Durch die Kombination der verschiedenen Therapieansätze läßt sich heute bei dem überwiegenden Anteil der Pa- tienten mit dekompensierter peri- pherer AVK eine Gliedmaßenampu- tation vermeiden, oder es gelingt, die Amputationsgrenze weit nach distal zu verschieben, was für die Rehabili- tation des Patienten als entschei- dend zu werten ist.
Die Rolle von Prostaglandin
E 1Unter den Prostanoiden wird derzeit dem Prostaglandin E l (zuge- lassen zur intraarteriellen und intra- venösen Applikation in den Stadien III und IV nach Fontaine) die Priori- tät eingeräumt; daneben befinden sich einige stabile Prostacyclinderi- vate wie Iloprost oder Taprosten in der klinischen Prüfung; Iloprost ist seit kurzem für die Behandlung der
Abteilung Angiologie (Direktor:
Prof. Dr. med. Klaus Alexander)
Zentrum Innere Medizin und Dermatologie, Medizinische Hochschule Hannover
Thrombangiitis obliterans zugelas- sen. Prostanoide haben eine Reihe von pharmakologischen Eigenschaf- ten, die diese Substanzklasse für die Therapie von chronischen arteriellen Durchblutungsstörungen als geeig- net erscheinen lassen (Tabelle 2).
Positive Veränderungen der Makrozirkulation während und nach Prostaglandin-E 1 -Gabe konnten du- plexsonographisch und verschluß- plethysmographisch, teilweise in Ab- hängigkeit von der applizierten Do- sis, gesichert werden (34, 38, 41).
Eine Reihe von Untersuchungen belegt, daß es durch Prostaglandin E 1 zu einer Verbesserung der Mikro- zirkulation sowohl der ischämischen Muskulatur als auch des Integumen- tes kommt. Während intraarterieller Applikation von Prostaglandin stiegen die Sauerstoffdruckwerte von der Oberfläche des M. gastrocnemi- us bei Patienten mit arterieller Ver- schlußkrankheit vom Oberschenkel- typ deutlich an, während bei intrave- nöser Gabe die P0 2-Messungen in der Muskulatur keine statistisch si- gnifikanten Veränderungen zeigten (17, 21). Unter Belastungsbedingun- gen wurde mit der Xenon-Clearance- Technik eine Mehrdurchblutung der Wadenmuskulatur von im Mittel 118 Prozent unter intraarterieller Pro- staglandin-E 1 -Gabe beobachtet (Ab- bildung I) (15).
89, Heft 33, 14. August 1992 (41) A1-2697 Dt. Ärztebl.
Verbesserungen der Hautmikro- zirkulation wurden mittels transku- taner Sauerstoffdruckmessung, La- ser-Doppler-Flowmetrie und Kapil- larvideomikroskopie bei intraarte- rieller und intravenöser Gabe von Prostaglandin E l sowie intravenöser Applikation von Iloprost festgestellt, wobei die prognostische Relevanz dieser Parameter fraglich ist (6, 7, 13, 21). Insbesondere die transkuta- ne Sauerstoffdruckmessung konnte sowohl während Prostaglandin-E 1
-als auch Iloprost-Gabe Diversions- phänomene aufzeigen (6, 7). Interes- santerweise stiegen die Hautsauer- stoffdrücke am meisten bei Patien- ten mit diabetischer Mikroangiopa- thie an (Abbildung 2) (10).
Applikationswege
Prostaglandin E l wird rasch bis zu 90 Prozent durch pulmonale Me- tabolisierung transformiert (47). Die Substanz eignet sich deshalb zur di- rekten intraarteriellen Applikation.
Bei Verwendung von Verweilkathe- tern sind allerdings bei einer Lang- zeittherapie lokale Infektionen, An- eurysmabildung und Sepsis aufgetre- ten (26). Wir bevorzugen deshalb die intermittierende Behandlung nach Punktion der A. femoralis mit einer Kanüle der Größe 1 in einer Dosie- rung von 5µg über jeweils 60 Minu- ten mittels Infusomat, ein- oder zweimal täglich (8). Zur Behandlung einer Gangrän kann der intraarte-
Dosis Schwellungen der Extremitä- ten und Schmerzen während der In- fusion beobachtet (45).
Die bei der pulmonalen Trans- formierung von Prostaglandin E l
entstehenden Metabolite, wie 13,14- dihydro-Prostaglandin E 1 (Prosta- glandin E0), sind selbst auch vasoak- tiv wirksam (32, 34), so daß auch ei- ne intravenöse Behandlung durchge- führt werden kann, wenn bei unruhi- gen Patienten oder nach Implantati- on einer aortofemoralen Prothese oder Anlage einer Profundaerweite- rungsplastik mit Dacron eine intraar- terielle Gabe nicht möglich ist. Er- forderlich ist dann eine wesentlich höhere Dosierung (etwa zweimal täglich 40 pg, appliziert über zwei Stunden) (30). Von simultanen im- pedanzkardiographischen und mi- krozirkulatorischen Messungen wis- sen wir, daß Veränderungen im Be- reich der Endstrombahn bereits bei Dosierungen eintreten, - die Herzfre- quenz oder Blutdruck noch nicht be- einflussen (14, 29). Als Nebenwir- kungen der intravenösen Prostaglan- din-E 1-Therapie wurden in bis zu 20 Prozent Übelkeit und Erbrechen, Kopfschmerzen, Flush und throm- bophlebitisartige Venenreizung so- wie Schmerzen in der infundierten Extremität beschrieben (19, 30, 46).
Während längerfristiger Behandlung Tabelle 1: Arterielle Verschlußkrankheit: Therapieprinzipien
■ Sekundärprävention (Stadium I — IV)
Beeinflussung der Risikofaktoren (Nikotinabstinanz, Gewichts- reduktion, Behandlung von Hypertonie, Diabetes mellitus und Hyperlipoproteinämie)
— Verlangsamung der Progression durch Thrombozytenfunktions- hemmer (Acetylsalicylsäure)
— Verhinderung von Rezidiven nach perkutaner transluminaler Angioplastie und Gefäßoperation durch Thrombozytenfunkti- onshemmer oder Antikoagulanzien
■ Ergotherapie (Stadium II)
— Erhöhung der Reservedurchblutung durch Gehtraining vom In- tervalltyp
■ lumeneröffnende Maßnahmen (Stadium II — IV)
— perkutane transluminale Angioplastie
— lokale oder systemische Fibrinolyse
— gefäßchirurgische Therapie
■ Pharmakotherapie
— Sekundärprävention
— wenn lumeneröffnende Maßnahmen nicht möglich sind oder nicht erfolgreich waren (Prostanoide)
— bei Infektzeichen im Stadium IV zusätzlich Antibiotika (intraar- teriell oder intravenös)
riellen Infusion ein Antibiotikum (z. B. Ampicillin, Mezlozillin oder Cefotaxim) mit dem Vorteil sehr ho- her lokaler Wirkkonzentrationen hinzugefügt werden (1). Die gele- gentlich geäußerten Bedenken, daß wiederholte arterielle Punktionen zum Zwecke der Applikation vasoak- tiver Medikamente deletär sein könnten, entbehren einer Grundla- ge, wenn sie vom Geübten durchge- führt werden (37). Als Nebenwir- kungen der intermittierenden in- traarteriellen Therapie wurden in Abhängigkeit von der applizierten
Tabelle 2: Einige pharmakologische Eigenschaften der Prostanoide, die für die Behandlung der AVK als relevant angesehen oder disku- tiert werden (?)
— vasodilatierende Potenz, auch von Kollateralgefäßen (25, 40)
— Hemmung der Thrombozytenaggregation (Iloprost > Prostacyclin
> Prostaglandin E 1 ) (24)
— zusammen mit intravasal generiertem Stickstoffoxid (ERDF) syner- gistische Hemmung der Thrombozytenablagerung auf arterioskle- rotischen Plaques (42)
— Erhöhung der Erythrozytenflexibilität (?) (48)
— Hemmung der Neutrophilen in überschießender Bildung von toxi- schen Sauerstoffradikalen (27)
— Aktivierung der körpereigenen Fibrinolyse durch Erhöhung des ge- websständigen Plasminogenaktivatorkomplexes (?) (44)
— metabolische Effekte in der ischämischen Muskulatur, unter ande- rem mit Umstellung von Fettsäure- auf Glukoseoxydation (38, 43)
A1 -2698 (42) Dt. Ärztebl. 89, Heft 33, 14. August 1992
Abbildung 1: Xenon-133-Clearance bei ei- nem Patienten mit AVK vom Mehretagentyp während Wadenergometrie vor (a) und wäh- rend intraarterieller Applikation von Prosta- glandin E 1 (b). Der mittlere Teil der jeweili- gen Kurve entspricht dem Auswaschen des Xenons während der Ergometrie und zeigt eine Mehrdurchblutung von über 100% wäh- rend der Gabe des Medikamentes (Abszis- se: Sekunden, Ordinate: counts per Minute;
aus 14).
wurde ein klinisch nicht relevanter Anstieg der Thrombozytenzahlen ge- sehen (9).
Auf Grund einer Mitteilung der Arzneimittelkommission der deut- schen Ärzteschaft über unerwünsch- te Herzkreislaufreaktionen während intravenöser Prostaglandin-E 1 -The- rapie (Lungenödem, Linksherzde- kompensation, Hypotonie und Hy- pertonie) soll Prostaglandin E 1 we-
Diabetische Mikroangiopathie
9 771 7
I r I I I I I10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 mm Hg
der intraarteriell noch intravenös bei manifester und medikamentös nicht rekompensierter Herzinsuffizienz oder instabiler Angina pectoris und bei Herzrhythmusstörungen vom Typ Lown III/1V nicht intravenös verabreicht werden. Zur Vermei- dung einer Hyperhydratation soll bei intravenöser Prostaglandin-E 1-Gabe das Infusionsvolumen von Trägerlö- sungen auf 50 bis 100 ml limitiert werden. Darüber hinaus bedürfen Patienten mit rekompensierter Herz- insuffizienz einer besonderen klini- schen Überwachung (2, 28).
Zur Dosierung von Iloprost, das nicht dem pulmonalen Metabolismus unterliegt, bestehen noch Fragen.
Bei täglich sechsstündiger intravenö- ser Gabe mit individuell eingestellter Dosis bis 2 ng/kg Körpergewicht und Minute traten in bis zu 80 Prozent der Fälle in Abhängigkeit von der Dosis Nebenwirkungen wie Flush, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbre- chen, Schwitzen und abdominelle Beschwerden, auf (18). Gelegentlich wurden Nebenwirkungen auch vor Eintritt von Veränderungen der Hautmikrozirkulation gefunden (7).
Studien zur Wirksam- keit der Prostanoide
In den letzten Jahren wurden zahlreiche klinische Studien zur Fra- ge der Wirksamkeit der Prostanoide vorgelegt. Die nachweisbaren deutli- chen Verbesserungen der Muskel- perfusionsverhältnisse unter Pro- staglandin-E 1 -Gabe ließen es folge- richtig erscheinen, diese Substanz bei der schweren, ansonsten thera- pieresistenten Claudicatio intermit- tens anzuwenden (9). In einer pro- spektiven Doppelblindstudie wurde die Wirksamkeit einer intraarteriel- len Infusionsbehandlung mit Pro- staglandin E l gegen ein Gemisch energiereicher Phosphate auf die Gehstrecke von Patienten mit AVK
Abbildung 2: Hautsauerstoffhistogramme vom Vorfuß von fünf Patienten mit diabe- tischer Mikroangiopathie vor und während intraarterieller Gabe von Prostaglandin E 1 : der mediane P0 2 wird verdoppelt (Abszis- se: P0 2 in mmHg, Ordinate 1: Häufigkeit der gemessenen Werte; aus 9).
Dt. Ärztebl. 89, Heft 33, 14. August 1992 (43) A1-2699
vor Ther. 3. Woche 12. Wo. nach
1. Woche 4. Wo. nach 36. Wo. nach
untersucht, bei denen ein Gehtrai- ning erfolglos war und eine lumener- öffnende Maßnahme nicht in Frage kam. Die unter standardisierten Be- dingungen gemessenen beschwerde- freien und maximalen Gehstrecken nahmen während der Behandlung in beiden Gruppen hochsignifikant und klinisch relevant zu. Während der 36wöchigen Nachbeobachtung stabi- lisierten sich in beiden Gruppen die Gehstrecken auf einem hohen Ni- veau. Zwischen beiden Gruppen be- standen allerdings keine signifikan- ten Unterschiede (Abbildung 3) (12).
Auch bei intravenöser Prostaglan- din-E 1-Behandlung wurde eine Stei- gerung der Gehstrecke beobachtet, die jedoch nicht das Ausmaß wie bei intraarterieller Behandlung zeigte (39). Im Vergleich zu einer Medika- tion mit Naftidrofuryl und Pentoxi- fyllin konnte ein signifikant besserer Langzeiteffekt nach drei beziehungs- weise sechs Monaten nachgewiesen werden (19, 31).
In ersten klinischen Studien konnte gezeigt werden, daß die in- traarterielle Therapie mit Prosta- glandin E l die Extremitätenamputa- tion bei Patienten in den Stadien III und IV kurzfristig abwenden kann (45); auch längerfristig wurde eine verminderte Amputationsfrequenz bis 12 Monate nach Ende der Thera- pie berichtet (4).
Umfangreichere Erfahrungen liegen über die intravenöse Behand- lung mit Prostaglandin E l bei Patien- ten mit Ruheschmerzen oder trophi- schen Störungen vor. In einer plaze- bokontrollierten Doppelblindstudie wurde eine signifikante Reduktion des Ruheschmerzscores nachgewie- sen (20). 202 Patienten (darunter 28 Prozent mit Thrombangiitis oblite- rans) im Stadium III und IV, bei de- nen eine operative Gefäßrekonstruk- tion, eine Katheterdilatation oder Thrombolysetherapie nicht möglich oder nicht erfolgreich waren, wurden über durchschnittlich 27 Tage be- handelt. Unmittelbar danach waren Ruheschmerzen in 28 Prozent nicht mehr vorhanden und in 40 Prozent erheblich reduziert. Nekrosen waren in 20 Prozent völlig, in 39 Prozent partiell abgeheilt. Amputationen er- folgten in 20 Prozent. Rund 22 Mo- nate nach erfolgreicher Therapie
Abbildung 3: Ent- wicklung der ma- ximalen Gehstrek- ke (Laufbander- gometrie 3 km/h, 5% Steigung) während und nach einer drei- wöchigen intraar- teriellen Behand- lung mit Prosta- glandin E 1 (je- weils 1. Säule) oder einem Ge- misch energierei- cher Phosphate (jeweils 2. Säule).
Medianwerte mit 1. und 3. Quartil (aus 11).
kam es in 24 Prozent der Fälle zu ei- nem Rezidiv, wovon die Hälfte am- putiert werden mußte (30). Im Ver- gleich zu einer Behandlung mit Pent- oxifyllin wurde eine signifikant bes- sere Ulkusheilung beschrieben (46).
In zwei großen plazebokontrol- lierten Studien im Stadium IV wurde Iloprost in einer individuellen, an den Nebenwirkungen titrierten Do- sis über 28 Tage für täglich sechs Stunden gegeben. Danach wiesen 62 Prozent der Iloprostgruppe und 17 Prozent beziehungsweise 24 Prozent der Plazebogruppe eine partielle oder vollständige Ulkusabheilung auf (p jeweils < 0,05) (5, 18), allerdings ohne Unterschiede in der Amputati- onshäufigkeit nach 12 Monaten (18).
Eine lediglich zweiwöchige Behand- lung erwies sich als ineffektiv (33).
Patienten mit Thrombangiitis oblite- rans in den Stadien III/IV wiesen sechs Monate nach Iloprostbehand- lung in 88 Prozent eine Besserung auf, verglichen mit 21 Prozent der Patienten, die mit Acetylsalicylsäure behandelt wurden (23). Prostaglan- din El und Iloprost wurden bei Pa- tienten mit schwerem Raynaud-Syn-
drom erfolgreich eingesetzt (3, 35, 49). Für beide Substanzen wurde ei- ne Reduktion von Anzahl und Schweregrad der Attacken beschrie- ben. Fingernekrosen heilten bei ei- nem Großteil der Patienten ab. Ka- suistische Mitteilungen berichten von günstigen Effekten des Prosta- glandin E l beim schweren therapie- resistenten Ergotismus sowie im Rahmen der Pharmakoangiographie (11, 16).
Dt. Ärztebl. 89 (1992) A 1 -2697-2700 [Heft 33]
Die Zahlen in Klammem beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonder- druck, anzufordem über den Verfasser.
Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. med. Andreas Creutzig Abteilung Angiologie
Zentrum Innere Medizin und Dermatologie
Medizinische Hochschule Hannover Konstanty-Gutschow-Straße 8 W-3000 Hannover 61
A1-2700 (44) Dt. Ärztebl. 89, Heft 33, 14. August 1992
