Diagnostik und Therapie operationsbedingter Schmerzen bei Hund und Katze

(1)

Aus der

Klinik für kleine Haustiere

der Tierärztlichen Hochschule Hannover

Diagnostik und Therapie

operationsbedingter Schmerzen bei Hund und Katze

HABILITATIONSSCHRIFT ZUR ERLANGUNG DER VENIA LEGENDI

AN DER

TIERÄRZTLICHEN HOCHSCHULE HANNOVER

vorgelegt von

Dr. med. vet. Sabine Kramer

H a n n o v e r

2003

(2)

nichtöffentliche wissenschaftliche Aussprache: 19.04.2004

(3)

Meinen Eltern in

Dankbarkeit

(4)

(5)

INHALTSVERZEICHNIS SEITE A. Einleitung

B. Literaturübersicht 1

1 Pathophysiologie des Schmerzes sowie Aspekte der

Schmerztherapie 1

1.1 Definition Schmerz / Nozizeption 1

1.2 Pathophysiologie des Schmerzes 2

1.2.1 Periphere Sensibilisierung 2

1.2.2 Zentrale Sensibilisierung 3

1.3 Auswirkungen des Schmerzes auf den Organismus

/ Ziele der Schmerztherapie 7

1.4 Präventive Schmerztherapie 9

1.5 Multimodale Schmerztherapie 12

1.6 Risiken postoperativer Schmerztherapie 14

2 Schmerzbeurteilung bei Hund und Katze 16

2.1 Intraoperative Schmerzbeurteilung 16

2.1.1 Physiologische Schmerzindikationen 16

2.1.2 Elektroenzephalogramm (EEG) 17

2.1.2.1 Konventionelles EEG und Frequenzbänder 17

2.1.2.2 Verarbeitetes EEG (pEEG) und EEG-Kenngrößen 18

2.1.2.3 Einfluss der Anästhetika auf EEG und pEEG 20

2.1.2.4 Weitere Einflussfaktoren auf EEG und pEEG 21

2.2 Postoperative Schmerzbeurteilung 22

2.2.1 Verhalten 22

2.2.2 Deskriptive und numerische Schmerzbeurteilungssysteme (SDS, NRS) 23 2.2.3 Visuell analoges Schmerzbeurteilungssystem (VAS) 23

2.2.4 Mechanisch nozizeptive Schwelle 24

2.2.5 Physiologische Schmerzindikatoren 24

2.2.6 Neuroendokrine Stressantwort 25

(6)

C. Eigene Untersuchungen 27 Material, Patientengut und Methoden

1 Studie 1: Das verarbeitete EEG (pEEG) als zusätzlicher

Parameter des Anästhesiemonitorings beim Hund 27

1.1 Patienten 27

1.2 Allgemeinanästhesie 30

1.2.1 Inhalationsanästhesie mit Isofluran 30

1.2.2 Injektionsanästhesie mit Propofol 30

1.3 Monitoring 31

1.3.1 pEEG 31

1.3.2 Herzfrequenz 32

1.3.2 Blutdruck 32

1.3.3 Sauerstoffsättigung (SaO2) 32

1.3.4 Endexspiratorische Kohlendioxidkonzentration (etCO₂) 32 1.3.5 In- und endexspiratorische Isoflurankonzentration 33

1.3.6 Körperinnentemperatur 33

1.3.7 Tiefenschmerz 33

1.3.8 Statistik 33

2 Studie 2: Placebokontrollierte Blindstudie zur postoperativen Schmerztherapie mit Carprofen, Levomethadon und Buprenorphin bei der Katze

nach Frakturversorgung 34

2.1 Patienten 34

2.3 Versuchsaufbau 35

2.4 Erhebung der Messdaten 36

2.4.1 Schmerzskalen 38

2.4.3 Lahmheitsgrad der operierten Gliedmaße 41

2.4.4 Sedationsskalen 41

2.4.5 Systolischer arterieller Blutdruck 42

2.4.6 Atemfrequenz, Herzfrequenz, Körperinnentemperatur 42

2.4.7 Hauttemperatur 43

2.4.8 Blutgase, Säure-Basen-Status, hämatologische,

klinisch-chemische und endokrinologische Blutuntersuchungen 43 2.4.9 Futter- und Wasseraufnahme, Kot- und Urinabsatz 43

2.4.10 Statistik 43

(7)

3 Studie 3: Placebokontrollierte Blindstudie zur postoperativen Schmerztherapie mit Carprofen, Levomethadon und

Buprenorphin beim Hund nach Frakturversorgung (Studie 3a)

und Weichteiloperationen (Studie 3b) 44

3.1 Patienten 44

3.4.1 Schmerzskalen 50

3.4.4 Sedationsskalen 53

3.4.5 Systolischer arterieller Blutdruck 53

klinisch-chemische und endokrinologische Blutuntersuchungen 54 3.4.9 Futter- und Wasseraufnahme, Kot- und Urinabsatz 54

3.4.10 Statistik 54

4 Studie 4: Blindstudie zur präventiven, multimodalen Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung: Einfluss der präoperativen Gabe von Carprofen sowie unterschiedlicher lokalanästhetischer Techniken auf die Entwicklung der postoperativen Analgesie sowie Einfluss von

Carprofen auf Nierenfunktion und Blutgerinnung 55

4.1 Patienten 55

4.4.1 Intraoperatives Monitoring 60

4.4.2 Prä- und postoperatives Monitoring 60

4.4.3 Schmerzgrad 60

4.4.6 Sedationsgrad 63

4.4.7 Systolischer arterieller Blutdruck (SAD) 63

klinisch-chemische und endokrinologische Blutuntersuchung 63

4.4.11 Harnuntersuchung 63

4.4.12 Bestimmung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) 64 4.4.13 Durchführung der SDS-Page Urinelektrophorese 64

4.4.14 Messung der kapillären Blutungszeit 65

4.4.15 Messung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT)

sowie der Prothrombinzeit (PT) 65

(8)

4.4.16 Messung der Thrombozytenaggregation 66 4.4.17 Futter- und Wasseraufnahme, Kot- und Urinabsatz 67

4.4.18 Statistik 67

4.4.19 Referenzwerte 68

5 Ergebnisse 69

5.1 Schmerzbeurteilung und Beeinflussung postoperativer Schmerzen 69 5.1.1 Intraoperative Schmerzbeurteilung (Studie 1:

Das verarbeitete EEG (pEEG) als zusätzlicher Parameter des

Anästhesiemonitorings beim Hund) 69

5.1.1.1 Vergleichbarkeit der Anästhesiebedingungen in den 4 Gruppen

der Studie 1 (intraoperatives EEG-Monitoring) 69

5.1.1.2 Quantitative EEG-Variable 73

5.1.1.3 Reflexe 81

5.1.1.4 Tiefenschmerz 81

5.1.1.5 Individuelle Narkoseverläufe 82

5.1.2 Postoperative Schmerzbeurteilung bei der Katze sowie Beeinflussung postoperativer Schmerzen nach Frakturversorgung durch Carprofen, Levomethadon oder Buprenorphin (Studie 2) 90

5.1.2.1 Vergleichbarkeit des Gesamttraumas 90

5.1.2.2 Visuell analoges Schmerzbeurteilungssystem (VAS) 90 5.1.2.3 Numerisches Schmerzbeurteilungssystem (NRS) 92

5.1.2.4 Mechanisch nozizeptive Schwelle 94

5.1.2.5 Lahmheitsgrad der operierten Gliedmaße 96

5.1.2.6 Physiologische Schmerzindikatoren 97

5.1.2.7 Neuroendokrine Stressantwort 100

5.1.2.8 Hauttemperatur des traumatisierten Gewebes 103 5.1.2.9 Wundheilung und Schwellung im Operationsgebiet 104

5.1.2.10 Weißes Blutbild 104

5.1.3 Postoperative Schmerzbeurteilung beim Hund sowie Beeinflussung postoperativer Schmerzen nach Frakturversorgung durch Carprofen, Levomethadon oder Buprenorphin (Studie 3a) 106

5.1.3.8 Hauttemperatur des traumatisierten Gewebes 117 5.1.3.9 Wundheilung / Schwellung im Operationsgebiet 118

(9)

5.1.3.11 Alter und Gewicht der Patienten 119

5.1.4 Postoperative Schmerzbeurteilung beim Hund sowie Beeinflussung postoperativer Schmerzen nach Weichteiloperationen (Thorakotomien und Oberbauchoperationen) durch Carprofen, Levomethadon oder

Buprenorphin (Studie 3b) 120

5.1.4.1 Vergleichbarkeit des Gesamtraumas 120

5.1.5 Postoperative Schmerzbeurteilung beim Hund und Einfluss der präoperativen Gabe von Carprofen sowie unterschiedlicher

lokalanästhetischer Techniken auf die Entwicklung der postoperativen Analgesie nach Frakturversorgung (Studie 4) 131

5.1.5.2 Visuell analoges Schmerzbeurteilungssystem (VAS) 131 5.1.5.3 Zusätzliche Analgetikagaben in der postoperativen Phase 134

5.1.5.12 Endexspiratorische Isoflurankonzentration 149

5.2 Nebenwirkungen 150

5.2.1 Nebenwirkungen von Carprofen, Levomethadon und Buprenorphin während eines 5tägigen postoperativen Behandlungszeitraums

bei der Katze nach Frakturversorgung (Studie 2) 150 5.2.1.1 Visuell analoge Beurteilung des Sedationsgrades (VAS) 150 5.2.1.2 Numerische Beurteilung des Sedationsgrades (NRS) 150

5.2.1.3 Rotes Blutbild 153

5.2.1.4 Leberenzymaktivität 153

5.2.1.5 Harnstoff- und Kreatininkonzentration 154

5.2.1.6 Gesamteiweißkonzentration 154

(10)

5.2.1.7 Blutgase, Säure-Basen-Status 155

5.2.1.8 Klinisch relevante Nebenwirkungen 155

beim Hund nach Frakturversorgung (Studie 3a) 157 5.2.2.1 Visuell analoge Beurteilung des Sedationsgrades (VAS) 157 5.2.2.2 Numerische Beurteilung des Sedationsgrades (NRS) 158

beim Hund nach Weichteiloperationen (Studie 3b) 164 5.2.3.1 Visuell analoge Beurteilung des Sedationsgrades (VAS) 164 5.2.3.2 Numerische Beurteilung des Sedationsgrades (NRS) 164

5.2.4 Nebenwirkungen von prä- und postoperativ verabreichtem Carprofen sowie verschiedener lokalanästhetischer Techniken beim Hund nach Frakturversorgung, während eines 5tägigen postoperativen

Untersuchungszeitraumes (Studie 4) 171

5.2.4.1 Visuell analoge Beurteilung des Sedationsgrades(VAS) 171

5.2.4.4 Gesamteiweiß- und Gesamtbilirubinkonzentration 175

5.2.4.5 Nierenfunktion 176

5.2.4.6 Blutgerinnung 187

(11)

D. Diskussion 196 1. Intraoperative Schmerzbeurteilung beim Hund mittels pEEG

(Studie 1) 196

2. Postoperative Schmerzbeurteilung bei Hund und Katze

(Studien 2 und 3) 204

3. Einfluss von Carprofen, Levomethadon und Buprenorphin auf die postoperative Analgesie bei Katze und Hund

(Studien 2 und 3) 212

4. Einfluss der präoperativen Gabe von Carprofen sowie unterschiedlicher lokalanästhetischer Techniken auf die Entwicklung der postoperativen

Analgesie beim Hund (Studie 4) 220

5 Nebenwirkungen von Carprofen, Levomethadon und Buprenorphin während eines 5tägigen postoperativen Behandlungszeitraumes bei Katze und Hund (Studien 2, 3 und 4)

sowie von präoperativ verabreichtem Carprofen (Studie 4) 226

5.1 Sedation 227

5.2 Kardiopulmonale Nebenwirkungen 229

5.3 Gastrointestinale Nebenwirkungen 229

5.4 Einfluss auf die Leberfunktion 231

5.5 Einfluss auf die Blutgerinnung 232

5.6 Einfluss auf die Nierenfunktion 235

E. Schlussbetrachtung 239

F. Zusammenfassung 241

G. Summary 247

H. Literaturverzeichnis 252

I. Anhang Tabellen 311

(12)

Abkürzungsverzeichnis A

A. Arterie

Abb. Abbildung

ACTH adrenokortikotropes Hormon

ADH antidiuretisches Hormon

ADP Adenosindiphosphat

AF Atemfrequenz

ALT Alanin-Amino-Transferase

Am. Amerikanischer

AMPA α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol-propionsäure

anorg. anorganisch

AP Alkalische Phosphatase

aPTT aktivierte partielle Thromboplastinzeit ASA American Society of Anesthesiologists Austr.Schäferhd. Australischer Schäferhund

B

Beard. Collie Bearded Collie

Belg. Schäferhd. Belgischer Schäferhund Berner Sennhd. Berner Sennenhund

bzw. beziehungsweise

C

cAMP zyklisches Adenosinmonophosphat

°C Grad Celsius

Ca ²⁺ Kalzium

COX Cyclooxygenase

D

DAD diastolischer arterieller Blutdruck

d. h. das heißt

dl Deziliter

DSH Deutscher Schäferhund

Dt. Deutscher

E

EEG Elektroenzephalogramm

EKG Elektrokardiogramm

Ery/l Erythrozytenzahl pro Liter

etCO2 endexspiratorische Kohlendioxidkonzentration G

G Gauge

g Gramm

x g Erdbeschleunigung

GABA Gamma-Aminobuttersäure

GFR glomeruläre Filtrationsrate

ggr. geringgradig

GLDH Glutamat-Dehydrogenase

(13)

H

h Stunde

H ⁺ Wasserstoff

Hd. Hund

hgr. hochgradig

HF Herzfrequenz

Hrsg. Herausgeber

Hz Herz

I

ionis. ionisiert

Ir. Setter Irischer Setter J

Jack Russ. T. Jack Russel Terrier K

K ⁺ Kalium

Kanad. Schäferhd. Kanadischer Schäferhund

kap. kapillär

KBZ kapilläre Blutungszeit

keV Kiloelektronenvolt

kg Kilogramm

KM Körpermasse

KΩ Kiloohm

Ktz. Katze

L

l Liter

LHT Langhaarteckel

M

µg Mikrogramm

µl Mikroliter

µmol Mikromol

µV Mikrovolt

MAC minimale alveoläre Konzentration MAD mittlerer arterieller Blutdruck

Mg ⁺⁺ Magnesium

mg Milligramm

mgr. mittelgradig

min Minute

ml Milliliter

mm Millimeter

mm Hg Millimeter Quecksilbersäule N

n Stichprobenumfang

N Newton

Na ⁺ Natrium

(14)

NaCl Natriumchlorid

NMDA N-Methyl-D-Aspartat

NRS numerical rating scale n. s. nicht signifikant

NSAID nichtsteroidales Antiphlogistikum NSAIDs nichtsteroidale Antiphlogistika O

Op Operation

P

pEEG verarbeitetes Elektroenzephalogramm

PFP plättchenfreies Plasma

PRP plättchenreiches Plasma

PT Prothrombinzeit

R

Rhod. Ridg. Rhodesian Ridgeback

RHT Rauhaarteckel

S

s Standardabweichung

SAD systolischer arterieller Blutdruck SDS simple descriptive scale

SDS-Page Sodium Dodecyl Sulfat-Polyacrylamid-Gradientengel

sec Sekunden

SEF spektrale Eckfrequenz

SMF spektrale Medianfrequenz

SpO2 arterielle Sauerstoffsättigung

SPSS statistical packages for the social sciences

SSL Scheitel-Steiß-Länge

STH somatotropes Hormon

T

T. Terrier

Tab. Tabelle

U

u. a. unter anderem

U/l Units pro Liter

U _Krea : P _Krea Urin/Plasma-Kreatinin-Quotient U Prot : U Krea Urin Protein/Kreatinin-Quotient

u. U. unter Umständen

V

VAS visuell analogue scale

Vol.-% Volumenprozent

(15)

X

x mal

Z

z. B. zum Beispiel

Sonderzeichen

< kleiner

≤ kleiner gleich

arithmetischer Mittelwert

% Prozent

α Alpha

β Beta

δ Delta

κ Kappa

θ Theta

µ Mü

(16)

Bezeichnung der Gruppen in den vier Studien

Studie 1 (intraoperatives EEG-Monitoring) Gruppe 1 (Isofluran/Orthopädie)

Gruppe 2 (Isofluran/Weichteile) Gruppe 3 (Propofol/Orthopädie) Gruppe 4 (Propofol/Weichteile)

Studie 2 (postoperative Schmerztherapie bei der Katze nach Frakturversorgung) Gruppe Carprofen

Gruppe Levomethadon Gruppe Buprenorphin Gruppe Placebo

Studie 3a (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) Gruppe FC (Carprofen)

Gruppe FL (Levomethadon) Gruppe FB (Buprenorphin) Gruppe FP (Placebo)

Studie 3b (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Weichteiloperationen) Gruppe WC (Carprofen)

Gruppe WL (Levomethadon) Gruppe WB (Buprenorphin) Gruppe WP (Placebo)

Studie 4 (präventive und multimodale Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung)

Cpost Carprofen post OP Cprä Carprofen 1h prä OP

LCpost Lokalanästhesie prä OP, Carprofen post OP LCprä Lokalanästhesie prä OP, Carprofen prä OP

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A. EINLEITUNG

Seit vielen Jahren werden in der Veterinärmedizin insbesondere Hunde- und Katzenpatienten zunehmend aufwendigeren und damit oft auch schmerzhafteren chirurgischen Eingriffen unterzogen. Je nach Schwere des Gewebetraumas ist bei solchen Patienten nicht nur eine Analgesie während der Operation, sondern auch eine postoperative Schmerztherapie zwingend erforderlich (WATSON et al. 1996; WATERMAN-PEARSON 1997). Schmerz führt nämlich im Rahmen einer endokrinen Stressantwort zu einer starken Beeinträchtigung kardiopulmonaler und gastrointestinaler Funktionen sowie zu einer deutlich verminderten Immunantwort, die in Wundheilungsstörungen und einer erhöhten Infektanfälligkeit gipfelt.

Diese negativen Auswirkungen des Schmerzes können entsprechend die Rekonvaleszenzphase des Patienten gefährden (THURMON et al. 1996; FAGELLA 1997).

Das zunehmende Wissen um die komplexen Schmerzentstehungsmechanismen sowie um die pathophysiologischen Veränderungen, die am Nervensystem ablaufen, führte zu einer Reform der Schmerztherapie (KEHLET u. DAHL 1993; WOOLF u. CHONG 1993). So ist der klinische oder auch pathologische Schmerz, der durch ein Operationstrauma gesetzt wird, gekennzeichnet durch eine erhöhte Sensitivität des Nervensystems. Zwei Mechanismen, die periphere und die zentrale Sensibilisierung, sind an der Entstehung dieser erhöhten Sensitivität des Nervensystems im Rahmen des entzündlichen Schmerzes maßgeblich beteiligt. So können infolge peripherer Sensibilisierung der Schmerzrezeptoren bereits unterschwellige Reize zu einer Erregung ehemals hochschwelliger Nozizeptoren führen, und im Rahmen der zentralen Sensibilisierung kommt es zu einer Veränderung der sensorischen Verarbeitung von Impulsen im Dorsalhorn, so dass bereits taktile Reize als schmerzhaft gedeutet werden und es zudem zu einer Ausdehnung des rezeptiven Feldes kommt (WOOLF u. KING 1990; LaMOTTE et al. 1991; LEVINE u. REICHLING 1999).

Da die periphere und die zentrale Sensibilisierung des Nervensystems zu einer beachtlichen Verstärkung des Schmerzerlebnisses führen, muss Ziel der Schmerztherapie die Schmerzprophylaxe sein (präventive Analgesie). Daher wird die Analgetikatherapie schon vor Stattfinden des operativen Traumas empfohlen. Dadurch soll das Ausmaß der Sensibilisierung des Nervensystems deutlich verringert und somit der postoperativ zu erwartende Schmerzgrad gesenkt und die postoperativ erforderlichen Analgetikadosen drastisch reduziert werden.

(WOOLF u. CHONG 1993; BRIDENBAUGH 1994; TVERSKOY et al. 1994; AGUILAR et al. 1996; FLETCHER et al. 1996; PEDERSON et al. 1996; ROCKEMANN et al. 1996;

MUIR u. WOOLF 2001).

Da bei der Schmerzentstehung viele verschiedene Mechanismen beteiligt sind, ist häufig die Monotherapie mit nur einem Analgetikum nicht effektiv oder mit zu großen Nebenwirkungen verbunden (KEHLET 1989). Im Rahmen der „multimodalen Schmerztherapie“ werden daher verschiedene Analgetika unterschiedlicher Klassen kombiniert, um dadurch einen synergistischen und potenzierenden Effekt der Substanzen auszunutzen (KEHLET u. DAHL 1993).

Obwohl die Notwendigkeit einer optimalen intra- und postoperativen Schmerztherapie inzwischen auch beim Tier allgemein anerkannt wird, ist vor allem die postoperative

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Behandlung von Schmerzen oftmals noch keine Selbstverständlichkeit. Dies liegt nicht zuletzt daran, dass beim Tier immer noch große Schwierigkeiten bei der Beurteilung des Schmerzes gerade in der postoperativen Phase bestehen. So können insbesondere postoperativ nur subjektive Bewertungskriterien wie z.B. Verhalten und Agitation des Patienten herangezogen werden. Dazu müssen jedoch einerseits die speziesspezifischen Verhaltensmuster bekannt sein, die mit Schmerz in Verbindung gebracht werden können und andererseits müssen große individuelle, spezies- und rassespezifische Unterschiede in der Reaktion auf den Schmerz berücksichtigt werden (WATERMAN u. KALTHUM 1988; DODMAN et al. 1992;

WATERMAN u. KALTHUM 1992; LASCELLES et al. 1994b; SMITH et al. 1996;

WATERMAN-PEARSON 1997; WOOLF und DECOSTERD 1999). Außerdem muss die Möglichkeit, dass Tiere ihren Schmerz nicht zeigen oder der Mensch die Anzeichen nicht richtig interpretiert, immer in Betracht gezogen werden (JOHNSON 1991; MATHEWS 2000).

Aber auch im Rahmen der Allgemeinnarkose ist das Monitoring der optimalen Narkosetiefe und der Schmerzfreiheit häufig schwierig. Eine optimale Narkosetiefe mit ausreichender Analgesie ist aber von entscheidender Bedeutung auch für die postoperative Phase, da andernfalls infolge der ungehinderten Sensibilisierung des Nervensystems hohe postoperative Schmerzgrade resultieren würden. So wird bisher primär den Reflexen und der Veränderung physiologischer Parameter Beachtung geschenkt. Das Gehirn jedoch als Zentralorgan der Narkose wird in der Analytik des Schmerzes bisher nicht oder kaum berücksichtigt (MOOTE 1993; SMILER 1993; WOOLF u. CHONG 1993; BRIDENBAUGH 1994; TVERSKOY et al.

1994; AGUILAR et al. 1996; FLETCHER et al. 1996; PEDERSON et al. 1996;

ROCKEMANN et al. 1996). Da das Roh-EEG aufgrund seiner enormen Datenfülle für das Routinemonitoring während der Anästhesie ungeeignet erscheint, ist erst durch die Entwicklung computergestützter Verfahren zur numerischen Darstellung komplexer EEG- Daten durch Spektralanalyse eine schnelle Interpretation durch vereinfachte Datendarstellung möglich und damit die Voraussetzung für einen routinemäßigen Einsatz des EEGs im Rahmen des Narkosemonitorings gegeben (PICHLMAYR u. JECK-THOLE 1990; OTTO et al. 2000).

Die Ziele der hier vorgestellten Untersuchungen waren einerseits die Entwicklung verbesserter Beurteilungssysteme zur Erkennung intra- und postoperativer Schmerzen bei Hund und Katze sowie die Etablierung einer adäquaten perioperativen Schmerztherapie bei diesen Spezies. So sollte in Studie 1 überprüft werden, ob das verarbeitete EEG als zusätzlicher Parameter des Narkosemonitorings neben Reflexprüfung und Hämodynamik eine zuverlässigere Einschätzung der Narkosetiefe und damit auch der Analgesie ermöglicht, um so mangelhafte intraoperative Analgesiestadien, mit ungehinderter Ausbildung peripherer wie zentraler Sensibilisierung und den damit verbundenen negativen Auswirkungen auf den postoperativen Schmerzgrad, zu verhindern. Darüber hinaus sollten in den Studien 2 und 3 geeignete Verfahren zur postoperativen Schmerzerkennung bei Katze und Hund nach Frakturversorgung und Weichteiloperationen entwickelt und außerdem verschiedene Analgetika (das nichtsteroidale Antiphlogistikum (NSAID) Carprofen, der Opioid-Agonist

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Levomethadon und der partielle Opioid-Agonist/Antagonist Buprenorphin) auf ihre Effizienz und Sicherheit überprüft werden. Bislang liegen vergleichbare placebokontrollierte Blindstudien über einen 5tägigen postoperativen Untersuchungszeitraum nicht vor. In Studie 4 wurde schließlich am Hund erarbeitet, ob durch die präoperative Gabe von Carprofen und/oder eine präoperativ durchgeführte Lokalanästhesie im Rahmen einer präventiven und multimodalen Schmerztherapie bei Frakturpatienten der postoperativ zu erwartende Schmerzgrad weiter gesenkt und damit die postoperative Schmerztherapie effizienter gestaltet werden könnte. Da bei allen Frakturpatienten infolge des Traumas schon ein beachtliches Schmerzerlebnis in Verbindung mit einer Sensibilisierung des Nervensystems vor Einsetzen der Schmerztherapie vorlag, sollte hier der Frage nachgegangen werden, ob bei diesen Patienten überhaupt ein präventiver Effekt der Schmerztherapie zu erzielen ist.

Außerdem sollte untersucht werden, ob die präoperative Gabe des NSAID Carprofen an Traumapatienten zu einer klinisch relevanten Beeinträchtigung der Nierenfunktion sowie der Blutgerinnung führt. Bislang existieren nur Untersuchungen zum präoperativen Einsatz von NSAIDs bei organisch gesunden Tieren. Da aber gerade Traumapatienten mit teilweise multiplen Frakturen auch in der Veterinärmedizin eine wichtige Patientengruppe für eine Schmerztherapie darstellen, erschien es wichtig, gerade für diese Patienten eine geeignete und sichere perioperative Schmerztherapie zu etablieren.

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(21)

B. LITERATURÜBERSICHT

1 Pathophysiologie des Schmerzes sowie Aspekte der Schmerztherapie 1.1 Definition Schmerz /Nozizeption

In Anlehnung an die Definition der internationalen Gesellschaft für Schmerzforschung wird Schmerz beim Menschen als ein unangenehmes Sinnes- oder Gefühlserlebnis in Assoziation mit tatsächlichen und/oder möglichen Gewebeschäden beschrieben (MERSKEY 1979). Im Gegensatz dazu bezeichnet Nozizeption nur das Erkennen spezifischer Signale der Nozizeptoren, die Informationen in Verbindung mit Gewebeschäden aufnehmen und weiterleiten. Die Nozizeption bezeichnet demnach den neuroanatomischen Weg der zentralen Weiterleitung einer Noxe, unabhängig vom Gefühlserlebnis, das beim Tier auch nur schwer beurteilbar ist (LOESER u. COUSINS 1990). Beide Begriffe werden beim Tier oft synonym benutzt.

WOOLF (1987) unterscheidet darüber hinaus zwischen physiologischem und pathologischem bzw. klinischem Schmerz, den er wiederum in entzündlichen und neuropathischen unterteilt.

Der physiologische Schmerz wird durch transiente nozizeptive Stimuli ausgelöst, die aber nicht zu einer Verletzung des Gewebes führen. Es gibt eine feste Reiz-Wirkungs-Beziehung, und darüber hinaus löst der physiologische Schmerz verschiedene Schutzreflexe aus. Er nimmt damit eine protektive Rolle wahr und weist des Weiteren wichtige Warn- und Lernfunktionen auf (LaMOTTE et al. 1983; WILLER 1987; WOOLF 1989). Im Gegensatz dazu resultiert der pathologische oder klinische Schmerz immer aus einer Verletzung von Gewebe (entzündlicher Schmerz) oder Nervengewebe (neuropathischer Schmerz) und geht mit einer Sensibilisierung des Nervensystems einher, so dass eine repetitive Stimulation immer zu einem verstärkten Schmerzerlebnis führt, und es somit infolge einer pathologischen Hypersensibilität keine feste Reiz-Wirkungs-Beziehung mehr gibt (WOOLF 1987; LEVINE u. REICHLING 1999; WOOLF u. DECOSTERD 1999; YAKSH 1999; MUIR u. WOOLF 2001; LeBARS u. ADAM 2002).

Die Aδ-Typ-Fasern (hochschwellige Mechanorezeptoren) werden als erste Rezeptoren durch eine Noxe rekrutiert (SOSNOWSKI et al. 1992; BEHBEHANI 1995; Perl 1996; LEVINE u.

REICHLING 1999; WOOLF u. DECOSTERD 1999). Sie erzeugen den hellen, stechenden

„Erstschmerz“, der lediglich kurz andauert und gut lokalisierbar ist und lösen zusätzlich Schutzreflexe aus, indem sie über Interneurone mit motorischen Neuronen des Rückenmarks in Verbindung treten, die für die intersegmentalen, spinalen Reflexe verantwortlich sind.

Daneben werden auf spinaler Ebene auch vegetative, sympathische Reflexantworten ausgelöst, da die Impulse auch auf präganglionäre sympathische Neurone umgeschaltet werden. Die C-Typ-Fasern (polymodale Nozizeptoren) führen dagegen zu dem länger anhaltenden, schlecht lokalisierbaren, dumpfen „Zweitschmerz“ (FIELDS 1987; WOOLF 1989; WOOLF u. DECOSTERD 1999; YAKSH 1999; ESCHALIER et al. 2000; MUIR u.

WOOLF 2001). Während Erst- und Zweitschmerz in gleicher Weise durch die Stimulation kutaner Nozizeptoren in der Peripherie ausgelöst werden, dominiert der Zweitschmerz im

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Rahmen chronischer und viszeraler Schmerzzustände (FIELDS 1987). Die C-Typ-Faser- Aktivität gewinnt im Rahmen persistierender Stimulation große Bedeutung bei der Entstehung der zentralen Sensibilisierung (SOSNOWSKI et al. 1992; BEHBEHANI 1995;

SVENDSEN et al. 1999; WOOLF u. DECOSTERD 1999; YAKSH 1999; CERVERO 2000;

MUIR u. WOOLF 2001).

1.2 Pathophysiologie des Schmerzes

Der klinische Schmerz, der durch ein Trauma oder eine Operation gesetzt wird, ist entsprechend seines Charakters als entzündlich zu bezeichnen, da er durch die Verletzung peripheren Gewebes verursacht wird (WOOLF 1989; TREEDE et al. 1992; CARR u.

GOUDAS 1999; LEVINE u. REICHLING 1999; LeBARS u. ADAM 2002). Er ist gekennzeichnet durch eine erhöhte Sensibilisierung des Nervensystems, so dass einerseits unterschwellige Reize Schmerz hervorrufen können (Allodynie) und andererseits eine verstärkte Empfindlichkeit gegenüber schmerzhaften Stimuli besteht (Hyperalgesie). Kommt es auch im Bereich des unverletzten Gewebes zu einer gesteigerten Empfindlichkeit gegenüber schmerzhaften Noxen, so wird dies als sekundäre Hyperalgesie bezeichnet (CAMPBELL et al. 1979; THALHAMMER u. LaMOTTE 1982; RAJA et al. 1988; WOOLF 1989; TREEDE et al. 1992; WOOLF u. DECOSTERD 1999; MUIR u. WOOLF 2001;

IKEDA et al. 2003). Zwei Mechanismen, die periphere und die zentrale Sensibilisierung sind an der Entstehung dieser erhöhten, pathologischen Sensitivität des Nervensystems im Rahmen des entzündlichen Schmerzes maßgeblich beteiligt (OCHOA u. TOREBJÖRK 1983; WOOLF 1989; WOOLF u. KING 1990; LaMOTTE et al. 1991; RANG et al. 1991; SIMONE et al.

1991; WILLIS u. COGGESHALL 1991; CERVERO 1995; WOOLF u. DECOSTERD 1999;

YAKSH 1999; CERVERO 2000; ESCHALIER et al. 2000; GEBHART 2000; MUIR u.

WOOLF 2001).

1.2.1 Periphere Sensibilisierung

Wenn infolge einer Gewalteinwirkung das die Nozizeptoren umgebende Gewebe verletzt wird, kommt es durch die damit verbundene Gewebszerstörung u. a. zu einer Freisetzung von K⁺-Ionen aus den Zellen und zu einer verstärkten Synthese von Prostaglandinen aus Zellmembranlipiden sowie zu einer Ausschüttung von Bradykinin aus den Gefäßen (RANG et al. 1991; TREEDE et al. 1992; LEVINE et al. 1993; CERVERO 1995; LEVINE u.

REICHLING 1999; ESCHALIER et al. 2000; GEBHART 2000; MUIR u. WOOLF 2001).

Die Prostaglandine sensibilisieren die terminalen Nervenendigungen gegenüber Bradykinin und anderen Entzündungsmediatoren. Impulse, die so an einer terminalen Nervenendigung entstehen, werden nicht nur in Richtung Dorsalhorn weitergeleitet, sondern führen auch zur Aktivierung weiterer terminaler Äste der betroffenen Aδ- oder C-Typ–Faser. Es wird dort, durch Kalium vermittelt, die Ausschüttung verschiedener Neuropeptide initiiert. Der wichtigste Neurotransmitter in diesem Bereich ist die Substanz P, die zur Vasodilatation mit einem nachfolgenden, neurogen bedingten Ödem und weiterer Akkumulation von Bradykinin

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führt. Außerdem wird durch Substanz P die Freisetzung von Histamin aus Gewebsmastzellen und von Serotonin aus Thrombozyten induziert. Histamin- und Serotoninspiegel steigen daraufhin in der Extrazellularflüssigkeit an und führen zu einer Sensibilisierung auch benachbarter Nozizeptoren (PERL 1976; FORSTER u. RAMAGE 1981; FIELDS u.

BASBAUM 1999; GEBHART 2000; LeBARS u. ADAM 2002). Die auch als ”sensitizing soup” bezeichneten Entzündungsmediatoren – es sind darüber hinaus auch noch H⁺-Ionen, Noradrenalin, Purine, Zytokine, Leukotriene und Nervenwachstumsfaktoren beteiligt - führen zu einer Sensibilisierung ehemals hochschwelliger Nozizeptoren, die dadurch bereits auf unterschwellige Reize mit einer erhöhten Anzahl neuronaler Entladungen reagieren. Darüber hinaus werden ”schlafende Nozizeptoren” aktiviert, die ebenfalls bereits auf nicht schädigende Stimuli reagieren. Dieser Vorgang wird als primäre Hyperalgesie bezeichnet (TREEDE et al. 1992; CERVERO 1995; LEVINE u. REICHLING 1999; WOOLF u.

DECOSTERD 1999; MUIR u. WOOLF 2001; LeBARS u. ADAM 2002).

Durch Gabe von Lokalanästhetika kann die Empfindlichkeit bzw. Erregbarkeit der Nervenzellmembran reduziert und dadurch der ektopen Entladung infolge Gewebsverletzung entgegengewirkt werden (BENNETT et al. 1989; BROSE u. COUSINS 1991; DEVOR et al.

1992; BUBACK et al. 1996). Da das Cyclooxygenase-System und damit die Prostaglandinbildung maßgeblich an der Ausbildung der peripheren Sensibilisierung beteiligt ist, kann auch durch Hemmung der Prostaglandinsynthese infolge NSAID-Wirkung Einfluss auf die Erregbarkeit der peripheren Nervenzelle genommen werden (DEVOR et al. 1985, MARTIN et al. 1987; SOSNOWSKI et al. 1992; BEHBEHANI 1995) sowie darüber hinaus auch auf die Ausbildung des entzündlichen Ödems (BRUERA et al. 1987). WHITE et al.

(1990) diskutieren in diesem Zusammenhang auch die Rolle des Lipooxygenase-Systems bei der Ausbildung der peripheren Sensibilisierung. Nach der Entdeckung von Opiatrezeptoren, die sich im Rahmen einer Entzündung im Bereich der peripheren Nervenzelle bilden, wird auch der lokalen Wirkung von Opioiden bei der Verhinderung der peripheren Sensibilisierung größere Bedeutung beigemessen (SOSNOWSKI et al. 1992; BEHBEHANI 1995). So kann z.B. durch die intraartikuläre Gabe von Morphin nach Arthroskopien beim Menschen der postoperativ zu erwartende Schmerz deutlich gesenkt werden (JOSHI et al. 1993). Ähnliches konnte auch für den Hund nach Kniegelenksoperationen postuliert werden (DAY et al. 1995).

1.2.2 Zentrale Sensibilisierung

Die Mechanismen der zentralen Sensibilisierung sind sehr komplex und finden sowohl auf Rückenmarksebene als auch im Gehirn statt. Bleibt der nozizeptive Input im Bereich des Dorsalhorns, verursacht durch eine persistierende Stimulation infolge Operation oder Trauma mit nachfolgender Inflammation, über einen längeren Zeitraum bestehen, so werden die Dorsalhornneuronen und insbesondere die der ”großen dynamischen Breite” sensibilisiert (aktivitätsabhängige Erhöhung der Erregbarkeit der Neuronen). Dies führt zu einem Schmerzerlebnis auch auf unterschwellige mechanische Reize, vermittelt durch Aβ-Typ- Fasern, sowie zu einer Ausdehnung der Sensibilität auf benachbarte Regionen (sekundäre

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Hyperalgesie durch Vergrößerung des rezeptiven Feldes), und darüber hinaus überdauert das Schmerzereignis den eigentlichen Stimulus (OCHOA u. TOREBJÖRK 1983; WOOLF 1983;

WOOLF u. KING 1990; BEHBEHANI 1995; CERVERO 1995; YAKSH u. SORKIN 1995;

SVENDSEN et al. 1999; WOOLF u. DECOSTERD 1999; YAKSH 1999; CERVERO 2000;

ESCHALIER et al. 2000; MUIR u. WOOLF 2001; ZUSMAN 2002; IKEDA 2003).

Die rezeptiven Felder der jeweiligen Dorsalhornneurone sind nicht starr, sondern variabel (COOK et al. 1987; HYLDEN et al. 1989; SIMONE et al. 1991). Grund dafür ist, dass unter normalen Bedingungen viele Primärafferenzen die Erregungschwelle der postsynaptischen Membranen nicht überwinden können, so dass es erst infolge zeitlicher wie räumlicher Summation postsynaptischer exzitatorischer Potentiale zu einer Erregung der speziellen Dorsalhornneurone kommt (WOOLF u. KING 1987). Im Allgemeinen können nur in den Zentren der rezeptiven Felder Stimuli, da adäquat, eine Erregung auf die postsynaptische Membran generieren. Drumherum befindet sich eine „stumme“ Zone des rezeptiven Feldes, in der die Erregung durch die Primärafferenzen unterschwellig bleibt (WOOLF u. KING 1987). Diese so genannte „stumme“ Zone ermöglicht nun die Veränderung des rezeptiven Feldes, da durch erhöhte Erregbarkeit der Dorsalhornneuronen infolge Sensibilisierung auch ehemals unterschwellige Impulse aus der Peripherie des Feldes weitergeleitet werden können (WOOLF u. DECOSTERD 1999; YAKSH 1999; MUIR u. WOOLF 2001). Die Ausdehnung des rezeptiven Feldes ist daher ein wichtiger Aspekt der zentralen Sensibilisierung (COOK et al. 1987; CERVERO 2000; ZUSMAN 2002).

Die zentrale Sensibilisierung ist in erster Linie von den langsamen synaptischen Potentialen, die C-Typ-Fasern an der postsynaptischen Membran der Dorsalhornneurone auslösen, abhängig (THOMPSON et al. 1990; SVENDSEN et al. 1999; YAKSH 1999; IKEDA et al.

2003). Diese Aktionspotentiale haben eine Dauer von bis zu 20 Sekunden, so dass es infolge wiederholter, niederfrequenter Stimulation zu einer zeitlichen Summation und damit zu einer progressiven Vergrößerung der Amplitude des Aktionspotentials und darüber hinaus auch zu einer langandauernden, kumulativen Depolarisation der postsynaptischen Membran kommt (THOMPSON et al. 1990, SILVILOTTI et al. 1993; SVENDSEN et al. 1999; HERRERO et al. 2000). Dieses Phänomen wurde erstmals von MENDELL und WALL (1965), MENDELL (1966) und PRICE et al. (1971) beschrieben und als „Windup“ bezeichnet. Sie konnten zeigen, dass durch eine niederfrequente, repetitive Stimulation von C-Typ-Fasern die Entladungsintensität im Bereich der Dorsalhornneurone bei Katzen progressiv anstieg. Auch an humanen Probanden konnte durch eine Summation niederfrequenter nozizeptiver Stimuli ein schmerzsteigernder Effekt nachgewiesen werden (PRICE et al. 1994). Das Windup- Phänomen demonstriert nachhaltig, dass Stimuli gleicher Intensität nicht zwangsläufig die gleiche Reaktion des Nervensystems auslösen müssen, sondern dass vielmehr die Reaktion auf jeden erneuten C-Typ-Faser-Stimulus abhängig ist von Anzahl und zeitlicher Folge vorausgegangener Stimulationen (WOOLF u. WALL 1986 a; WOOLF 1989; SIVILOTTI et al. 1993; CERVERO 1995; YAKSH 1999; HERRERO et al. 2000). Windup kann somit als Trigger der zentralen Sensibilisierung bezeichnet werden, da die wiederholte Stimulation der

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C-Typ-Fasern zu einer kontinuierlichen Freisetzung der Neurotransmitter im Dorsalhorn führt (SOSNOWSKI et al. 1992; BEHBEHANI 1995; YAKSH u. SORKIN 1995; YAKSH 1999;

HERRERO et al. 2000). Die langsamen Potentiale resultieren aus der gleichzeitigen Freisetzung verschiedener Neurotransmitter im Bereich der präsynaptischen Membran. Der wichtigste an der Neuroplastizität beteiligte Neurotransmitter ist die exzitatorische Aminosäure Glutamat. Aber auch die Tachykinine, und hier insbesondere die Substanz P und das Neurokinin A, scheinen in diesem Zusammenhang von Bedeutung zu sein (URBAN u.

RANDIC 1984; THOMPSON et al. 1990; NAGY et al. 1993; THURMON et al. 1996;

YAKSH 1999; HERRERO et al. 2000; IKEDA et al. 2003). So führt die intrathekale Applikation von Substanz P zu einem messbaren hyperalgetischen Effekt (SUNDARESAN et al. 1989; ALEXANDER u. BLACK 1992).

Bei der schnellen Transmission der Erregung via synaptischen Spalt löst das präsynaptisch freigesetzte Glutamat durch Kopplung an den postsynaptisch lokalisierten AMPA- (α-Amino- 3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol-propionsäure) Rezeptoren ein Aktionspotential aus.

Gleichzeitig werden postsynaptisch lokalisierte exzitatorische NMDA (N-Methyl-D-Aspartat) -Rezeptoren, die normalerweise durch ein Magnesiumion blockiert sind, aktiviert (MAYER et al. 1984; YAKSH 1999). Bei einer nachfolgenden Neurotransmitterfreisetzung in den synaptischen Spalt dockt Glutamat dann sowohl an AMPA- als auch NMDA-Rezeptoren, wodurch sich die Erregung auf die postsynaptische Membran infolge eines verstärkten Na⁺- und Ca⁺⁺-Einstroms verstärkt. Hierdurch kommt es zu einer langanhaltenden, kumulativen Depolarisation sowie durch die intrazelluläre Ca⁺⁺-Erhöhung zur Aktivierung weiterer sekundärer Botenstoffe. Dagegen docken die präsynaptisch freigesetzten Tachykinine (Substanz P und Neurokinin A) an den postsynaptisch lokalisierten Neurokinin-Rezeptoren NK1 und NK2 und führen, vermittelt durch die Aktivierung des G-Proteins, ebenfalls zur Depolarisation und darüber hinaus auch zu einer Beeinflussung sekundärer Botenstoffe (HUNT et al. 1987; WOOLF 1987; NAGY et al. 1993, 1994; HEATH et al. 1994; YAKSH 1999; CERVERO 2000; ZUSMAN 2002). Kalzium-Ionen und andere sekundäre Botenstoffe beeinflussen die Aktivität der Protein-Kinase C, die durch Phosphorylierung die Aktivität der Proteine im Bereich der Ionenkanäle sowie der Nervenzell-Enzyme erhöhen kann. So konnte für die Substanz P abhängige Protein-Kinase-C-Aktivität ein positiver Feedback- Mechanismus auf die NMDA-Rezeptoren des Rückenmarks nachgewiesen werden, durch den die Empfänglichkeit dieser Rezeptoren gegenüber den sie blockierenden Mg⁺⁺-Ionen reduziert wurde (CHEN u. HUANG 1992). Darüber hinaus induziert Kalzium durch Aktivierung verschiedener intrazellulärer Enzyme, wie z.B. der Cyclooxygenasen oder der Stickstoffmonoxid Synthase, die Bildung von Prostaglandinen und Stickstoffmonoxid. Beide Substanzklassen sind ebenfalls maßgeblich an der Entstehung der zentralen Sensibilisierung beteiligt (MALMBERG u. YAKSH 1992 b; MELLER et al. 1992; YAKSH 1999; ITO et al.

2001; ZUSMAN 2002). Stickstoffmonoxid spielt eine wichtige Rolle bei der Transmission nozizeptiver Impulse (MELLER u. GEBHART 1993). Die sekundären Botenstoffe können aber auch direkt durch Aktivierung von Frühphasen-Genen die Bildung verschiedener Proteine initiieren (IADORALA et al. 1988; NOGUCHI et al. 1992). So werden Frühphasen-

(26)

Gene aktiviert, die einerseits eine vermehrte Transmittersynthese und andererseits eine verstärkte Rezeptorbildung hervorrufen. Darüber hinaus wird durch die Ausschüttung des Nerven-Wachstums-Faktors eine vermehrte Synapsenbildung ausgelöst (HUNT et al. 1987;

HALEY et al. 1990; WOOLF u. THOMPSON 1991; XU et al. 1991; CODERRE u.

MELZACK 1992a u. b). Diese Veränderungen im Nervensystem werden innerhalb von Minuten bis Stunden oder Monaten nach erfolgter Stimulation beobachtet. Werden die Mechanismen der zentralen Sensibilisierung nicht verhindert oder frühzeitig durchbrochen, entstehen so die gefürchteten chronischen Schmerzzustände (WILCOX 1991; KATZ et al.

1992; AUVENSHINE 2000; PORRECA et al. 2002).

In verschiedenen humanmedizinischen Studien konnte durch Gabe von NMDA- und Tachykinin-Rezeptor-Antagonisten (HALEY et al. 1990; WOOLF u. THOMPSON 1991; XU et al. 1991; CODERRE u. MELZACK 1992 a, b; REN et al. 1992; NAGY et al. 1994; MA u.

WOOLF 1995 a u. b) die Ausbildung der zentralen Sensibilisierung verhindert werden.

Insbesondere die NMDA-Rezeptoren scheinen bei der Ausbildung der zentralen Sensibilisierung eine wichtige Schlüsselrolle zu spielen (THOMPSON et al. 1990). So konnten STANNARD und PORTER (1993) zeigen, dass durch Ketamin-Infusion der Phantomschmerz beim Menschen gelindert werden konnte. Auch andere Studien belegen die Wirkung der NMDA-Rezeptor-Antagonisten bei der Bekämpfung der zentralen Sensibilisierung beim Menschen. Die Autoren weisen aber gleichzeitig auf die Nebenwirkungen dieser Präparate hin, wodurch ihr klinischer Einsatz limitiert ist (DICKENSON u. SULLIVAN 1987; TRUJILLO u. AKIL 1991; WOOLF u. THOMPSON 1991). In Tiermodellen konnte darüber hinaus gezeigt werden, dass durch Gabe von NMDA- Rezeptor-Antagonisten auch der durch die Opioide induzierten Toleranzwirkung entgegengewirkt werden kann (TRUJILLO u. AKIL 1991). Auch durch Gabe von Opioiden kann der zentralen Sensibilisierung entgegengewirkt werden (WOOLF u. WALL 1986 b, SIVILOTTI et al. 1995). In vielen klinischen Studien wurde ein langanhaltender, analgetischer Opioideffekt nach epiduraler oder intrathekaler Gabe sowohl beim Menschen (VENTAFRIDDA et al. 1987; ABRAM 1993) als auch beim Hund (POPILSKIS et al. 1991, 1993; BRANSON et al. 1993; HENDRIX et al. 1996) nachgewiesen. Opiate blockieren dabei einerseits präsynaptisch die Kalium induzierte Freisetzung der Substanz P und führen andererseits zu einer Hyperpolarisation der postsynaptischen Membranen der Dorsalhornneurone (VENTAFRIDDA et al. 1987; ABRAM 1993). Außerdem aktivieren sie das deszendierende schmerzhemmende System auf supraspinaler Ebene (BEITZ 1992;

BEHBEHANI 1995; YAKSH u. SORKIN 1995). Auch α2-Adrenozeptor-Agonisten können nach systemischer, epiduraler oder intrathekaler Gabe einerseits durch die Aktivierung α2- adrenerger inhibitorischer Mechanismen und andererseits durch Potenzierung der Opioidwirkung im Rückenmark einen analgetischen Effekt entfalten und damit der Ausbildung der zentralen Sensibilisierung entgegenwirken (GORDON et al. 1992).

Die Pathophysiologie des Schmerzes zeigt somit, dass es keine vordeterminierte Stimulus- Wirkungs-Beziehung gibt. Das Schmerzerlebnis ist vielmehr abhängig von Intensität und

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Dauer der Stimulation, dem Grad der Gewebeschädigung und dem bereits hervorgerufenen Aktivitätsstatus des Nervensystems (DUBNER u. RUDA 1992; CODERRE et al. 1993; Mc MAHON et al. 1993; WOOLF u. CHONG 1993; CERVERO 1995, 2000). Eine repetitive Stimulation mit Gewebeschädigung führt daher immer zu einem stark erhöhten Schmerzerlebnis infolge peripherer wie zentraler Sensibilisierung. Der klinische oder auch pathologische Schmerz hat daher als Ausdruck einer pathologischen Hypersensibilität infolge pathomorphologischer Veränderungen des Nervensystems seine Warnfunktion verloren und muss bekämpft werden (VALLBO et al. 1984; WOOLF u. KING 1990; SIMONE et al. 1991;

TOREBJÖRK et al. 1992; WOOLF u. DECOSTERD 1999; YAKSH 1999; MUIR u.

WOOLF 2001; ZUSMAN 2002).

1.3 Auswirkungen des Schmerzes auf den Organismus / Ziele der Schmerztherapie

Die Auswirkungen des Schmerzes auf den Gesamtorganismus können unter dem Begriff der neuroendokrinen Stressantwort zusammengefasst werden, in deren Folge es zu einer generellen Sympathikusaktivierung und einer massiven endokrinen Reaktion kommt. Eine Beeinträchtigung kardiopulmonaler (Tachykardie, Hypertonie, gesteigerter peripherer Gefäßwiderstand, Zentralisation und Hyperventilation) sowie gastrointestinaler Funktionen (Inappetenz und Motilitätsstörungen des Magen-Darm-Traktes bis hin zu Ileuszuständen) durch Sympathikusaktivierung und Stresshormonausschüttung sind die Folgen (KEHLET u.

DAHL 1993; SEELING u. ROCKEMANN 1993; LIU et al. 1995; FAGELLA 1997;

ALLCOCK 2000). So sind Inappetenz und Vomitus in der postoperativen Phase oft eher Symptome nicht behandelten Schmerzes als Zeichen einer Anästhetikawirkung (TRAYNOR et al. 1982; KEHLET 1989; THURMON et al. 1996). Neben einer schmerzbedingten Ausschüttung von Katecholaminen kommt es auch zu einer verstärkten Freisetzung von ACTH, ADH, STH, cAMP, Renin, Angiotensin II, Aldosteron, Glukagon und Kortisol. Im Gegensatz dazu wird eine Absenkung der Insulinsekretion ausgelöst. Dadurch werden eine Reihe von metabolischen Veränderungen induziert, die unter dem Terminus „katabole Stoffwechsellage“ zusammengefasst und zum Anstieg sowohl der Blutglukose als auch der freien Fettsäuren führen können (TRAYNOR et al. 1982; LIU et al. 1995; THURMON et al.

1996). Dadurch kann sich eine Hyperglykämie aufgrund der schmerzbedingten erhöhten Katecholamin- und Kortisolspiegel manifestieren (REM et al. 1980). Des Weiteren führen die erhöhten ADH- und Aldosteronspiegel zu einer Natrium- und Wasserretention, bei gleichzeitiger massiver Kaliumverarmung (LIU et al. 1995; THURMON et al. 1996). Neben der oft beobachteten schmerzbedingten Hyperventilation führen aber insbesondere operative Eingriffe im Bereich von Thorax und kranialem Abdomen, über einen nicht zu unterschätzenden Einfluss auf die Thoraxexkursion, eher zu einer starken Hypoventilation.

Insbesondere tiefe Inspirationsbewegungen und Hustenstöße werden von den Patienten unterdrückt. Begründet ist dies zum einen durch direkte Traumatisierung der Atemmuskulatur, zum anderen aber auch durch die Schmerzen, die die verstärkte Thoraxexkursion auslöst. Beim Menschen sinkt nach Thorakotomien und Oberbauchoperationen die Vitalkapazität der Lunge um bis zu 60% und die funktionelle

(28)

Residualkapazität um nahezu 20%. Diese Atemfunktionsstörung gipfelt in einer höheren Atelektaserate und einer Sekretretention mit der daraus resultierenden erhöhten Infektionsgefahr der Lunge. Außerdem können schwere Hypoxämien und Hyperkapnien mit Einfluss auf den Gesamtstoffwechsel entstehen (MUNEYUKI et al. 1968). Diese gipfeln in einer extremen Hypoxie mit Ausbildung einer manifesten Azidose. Ein Entspannungskollaps, eine disseminierte intravasale Gerinnung (DIC) sowie Permeabilitätsstörungen der Gefäße sind die Folgen. Die Gefahr einer DIC ergibt sich darüber hinaus aber bereits allein durch die sympathikusbedingte Zunahme an Gerinnungsfaktoren, einer insgesamt gestörten Fibrinolyse und einer erhöhten Thrombozytenaggregation (LIU et al. 1995; THURMON et al. 1996;

BOLDT et al. 2000). In einer Studie an Hunden konnten durch eine Interpleuralanästhesie mit Bupivacain nach erfolgter Thorakotomie niedrigere Schmerzgrade, Atem- und Herzfrequenzen sowie höhere Sauerstoffkonzentrationen und Sauerstoffsättigung im Blut detektiert werden als nach einer systemischen Buprenorphingabe (CONZEMIUS et al. 1994).

Darüber hinaus zeigen Patienten mit unzureichender Schmerztherapie eine deutlich verminderte Immunantwort, die in erhöhter Infektanfälligkeit und einer verzögerten Wundheilung gipfelt und zu erhöhter Morbidität und Mortalität führen kann (THURMON et al. 1996; PIERSMA et al. 1999; WU u. CALDWELL 2002).

Die hier geschilderten negativen Auswirkungen des Schmerzes führen zu einer deutlichen Verlängerung der Rekonvaleszenzzeit oder können diese sogar gefährden (SEELING u.

ROCKEMANN 1993; THURMON et al. 1996; ALLCOCK 2000). So führt eine adäquate intra- wie postoperative Analgesie beim Menschen zu einer schnelleren Mobilisierung (TVERSKOY et al. 1990; BRODNER et al. 2000; HENRIKSEN et al. 2002) und verkürzt den stationären Aufenthalt nachhaltig (PIERSMA et al. 1999; HENRIKSEN et al. 2002; WU u. CALDWELL 2002). Begründet ist dies nicht zuletzt durch eine verminderte Frequenz hämodynamischer Störungen (HARTLEY et al. 1991), eine geringere Rate respiratorischer Komplikationen (CUSCHIERI et al. 1985) sowie durch eine bessere Wundheilung (DOWDY et al. 1995; LEE et al. 1999). PIERSMA et al. (1999) konnten sogar in einer experimentellen Studie zeigen, dass durch eine Analgetikumgabe einer Immunsuppression entgegengewirkt werden konnte.

Ziel einer guten Schmerztherapie muss daher die maximale Reduzierung aller negativen Auswirkungen des Schmerzes auf den Gesamtorganismus und damit auf die Rekonvaleszenzphase sein (YEAGER et al. 1987; HARTLEY et al. 1991; THURMON et al.

1996; FAGELLA 1997; MUIR u. WOOLF 2001). Dabei sollte die positive, protektive Komponente des entzündlichen Schmerzes - der Erstschmerz - jedoch weitestgehend unbeeinflusst bleiben. Ziel der Schmerztherapie ist demnach die Reduzierung der insbesondere durch C-Typ-Faser-Aktivität ausgelösten peripheren wie zentralen Sensibilisierung und Umwandlung des klinischen oder pathologischen Schmerzes in den physiologischen Schmerz. Dieses würde den belastenden Hintergrundschmerz vollständig terminieren und somit zur Schmerzfreiheit in Ruhe führen, den durch Bewegung oder Berührung induzierten Schmerz jedoch lediglich deutlich lindern (WOOLF u. CHONG 1993;

MUIR u. WOOLF 2001; ZUSMAN 2002).

(29)

1.4 Präventive Schmerztherapie

Da die periphere wie die zentrale Sensibilisierung des Nervensystems zu einer beachtlichen Verstärkung des Schmerzerlebnisses führt, muss Ziel der Schmerztherapie die Schmerzprophylaxe sein, zumindest sofern es sich um planbare, operative Eingriffe handelt.

Dadurch kann der postoperativ zu erwartende Schmerzgrad deutlich gesenkt und die postoperativ erforderlichen Analgetikadosen drastisch reduziert werden. Diese Form der Schmerztherapie wird als präventive Schmerztherapie („preemptive analgesia“) bezeichnet (WOOLF u. CHONG 1993; BRIDENBAUGH 1994; TVERSKOY et al. 1994; AGUILAR et al. 1996; FLETCHER et al. 1996; PEDERSON et al. 1996; ROCKEMANN et al. 1996;

LASCELLES et al. 1997; LASCELLES et al. 1998; REESE et al. 2000; MATHEWS et al.

2001; REUBEN u. SKLAR 2002; TRONCY et al. 2002). Im Rahmen der präventiven Analgesie wird daher das Analgetikum bereits vor Setzen des Operationstraumas verabreicht.

In einer Studie am Menschen konnte bei Thorakotomiepatienten durch präoperativ verabreichtes Fentanyl (epidural) in den ersten 12 bis 24 Stunden nach erfolgtem Eingriff ein deutlich geringerer Schmerzgrad, gemessen am Analgetikumverbrauch, detektiert werden im Vergleich zu einer Kontrollgruppe, die Fentanyl erst postoperativ erhalten hatte (KATZ et al.

1992). Intra operativ erhielten diese Patientinnen Isofluran in einem Sauerstoff- /Lachgasgemisch nach einer Prämedikation mit Diazepam. Dies bestätigt die Effizienz der Opioide bei der Verhinderung der zentralen Sensibilisierung und bestätigt experimentelle Daten (DICKENSON u. SULLIVAN 1987; DICKENSON et al. 1990). So konnte auch bei Frauen nach elektiver Hysterektomie, die bereits präventiv sowie intraoperativ mit Fentanyl versorgt worden waren, eine deutlich verminderte Dolenz im Bereich der Operationswunde festgestellt werden im Vergleich zu Patientinnen einer Kontrollgruppe, die das Analgetikum erst postoperativ und intraoperativ lediglich Isofluran in einem Sauerstoff-/Luftgemisch nach zuvoriger Prämedikation mit Midazolam und Induktion mit Thiopental erhalten hatten. Dieser Unterschied zwischen den Gruppen ließ sich in den ersten 48 Stunden nach dem Eingriff nachweisen (TVERSKOY et al. 1994). Auch weitere humanmedizinische Studien bestätigen die Vorteile einer präoperativen Opioidanalgesie gemessen am besseren Allgemeinbefinden der Patienten, niedrigeren postoperativ zu applizierenden Analgetikadosen und einer verminderten Stressantwort (MOOTE 1993; AGUILAR et al. 1996; FLETCHER et al. 1996).

In einer Untersuchung an Hunden nach Ovariohysterektomie konnte durch präventive Gabe von Pethidin der Entwicklung einer Hyperalgesie im Operationsgebiet sowie der Ausbildung einer Allodynie effektiver entgegengewirkt werden als durch eine Gabe des Opioids im Anschluss an die Operation (LASCELLES et al. 1997). Die Allgemeinanästhesie wurde in dieser Studie mit Thiopental eingeleitet und mit Halothan in einem Sauerstoff- /Lachgasgemisch fortgeführt. Die Autoren schlossen daraus auf eine Verminderung der zentralen Sensibilisierung durch die präoperative Gabe von Pethidin. Dabei entfalten die Opioide ihre analgetische Wirkung u. a. durch Hemmung der Dorsalhornneurone, indem sie einerseits die Neurotransmitterfreisetzung (Substanz P) an der präsynaptischen Membran blockieren und andererseits eine Hyperpolarisation der postsynaptischen Membran durch

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Öffnen der Kalium- und Schließen der Kalzium-Kanäle bewirken (ZIMMERMANN 1983;

WOOLF u. WALL 1986 b; DICKENSON 1991).

Darüber hinaus kann auch durch die präventive Gabe von NSAIDs der postoperative Schmerzgrad gesenkt werden. Dieses konnte beim Menschen im Anschluss an Zahnextraktionen (DIONNE u. COOPER 1978; HILL et al. 1978; DUPUIS et al. 1988;

CAMPBELL u. KENDRICK 1990; SMITH u. BROOK 1990), intraabdominale (OWEN et al.

1986), laparoskopische (ROSENBLUM et al. 1991) und orthopädische Eingriffe (HANNA et al. 2003) bewiesen werden. Präoperativ verabreichtes Ibuprofen zeigte dabei einen länger anhaltenden analgetischen Effekt als postoperativ verabreichtes Fentanyl (ROSENBLUM et al. 1991). Durch den zusätzlichen präoperativen Einsatz von Ketoprofen oder Dexketoprofen beim Menschen vor orthopädischen Eingriffen wurde der postoperative Morphinbedarf um 30% gesenkt (HANNA et al. 2003). NSAIDs wirken der peripheren Sensibilisierung der Nozizeptoren entgegen, indem sie das Cyclooxygenasesystem und damit die Prostaglandinsynthese hemmen. Dadurch vermindert sich außerdem der sensorische Input aus der Peripherie ins Dorsalhorn, wodurch auch der zentralen Sensibilisierung entgegengewirkt wird (McCORMACK u. BRUNE 1991). Wahrscheinlich haben NSAIDs darüber hinaus aber auch noch eine direkte zentrale Wirkung, indem sie Einfluss nehmen auf spinale und supraspinale Mechanismen, die an der Entstehung der zentralen Sensibilisierung beteiligt sind (WILLER et al. 1989; MALMBERG u. YAKSH 1992 a). Entsprechend konnte gezeigt werden, dass einige NSAIDs die deszendierenden serotoninergen und noradrenergen Bahnen des intrinsischen schmerzhemmenden Systems aktivieren (TAIWO u. LEVINE 1988;

TJOLSEN et al. 1991). LASCELLES et al. (1998) konnten in einer Studie beim Hund nach Ovariohysterektomie durch präoperativ appliziertes Carprofen eine deutlich bessere postoperative Analgesie erzielen als durch die postoperative Gabe des NSAIDs. Gleiches wurde auch für Meloxicam und Ketoprofen nach intraabdominalen Eingriffen an 20 Hunden festgestellt (MATHEWS et al. 2001). Zudem zeigten sich beide NSAIDs in ihrer Wirkung dem Opioid-Agonisten/Antagonisten Butorphanol überlegen. In einer weiteren Studie an Hunden, die einer Kreuzbandoperation unterzogen werden mussten, konnte durch präventive Gabe von Carprofen oder Ketoprofen ebenfalls eine deutliche Reduktion des Schmerzgrades in der postoperativen Phase erzielt werden (GRISNEAUX et al. 1999). Im Gegensatz dazu konnten REESE et al. (2000) und GAYNOR et al. (2002) bei Kreuzbandpatienten durch eine präoperative Gabe von Carprofen keine Beeinflussung des postoperativen Schmerzgrades herbeiführen. Allerdings lag die von ihnen zweimal täglich oral verabreichte Carprofendosis von 2,2 mg/kg KM um fast 50% unter der in den anderen Studien verabreichten parenteralen Dosis von 4 mg/kg KM.

In vielen klinischen Studien am Menschen konnte auch durch eine präoperativ durchgeführte Lokalanästhesie (Gewebeinfiltration oder Nervenblock) der postoperative Schmerzgrad, gemessen an der postoperativ erforderlichen Analgetikadosis, deutlich gesenkt werden.

Dieses wurde für Tonsillektomien (JEBELES et al. 1991), Inguinalhernienoperationen (TVERSKOY et al. 1990), Zahnextraktionen (OWEN et al. 1986), abdominale

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(SCHUMANN et al. 2003) und orthopädische Eingriffe (RINGROSE u. CROSS 1984;

McQUAY et al. 1988; AIDA et al. 1999; MULROY et al. 2001; FRERICHS u. JANIS 2003) bewiesen. Entsprechend konnte bei Patienten, die sich einer Kniegelenksoperation unterziehen mussten, durch eine präoperative Blockade des N. femoralis der postoperative Opioidverbrauch um bis zu 50% gesenkt werden (RINGROSE u. CROSS 1984; MULROY et al. 2001). Auch bei Patienten, die an einer Inguinalhernie operiert wurden, konnte nach präoperativer Infiltrationsanästhesie des Operationsgebietes eine Reduzierung der Analgetikumdosis in der postoperativen Phase sowie ein deutlich verlängertes Intervall bis zur ersten postoperativen Analgetikumgabe erzielt werden. Die Kontrollgruppe hatte die Infiltrationsanästhesie erst unmittelbar postoperativ erhalten (EJLERSEN et al. 1992).

Nach TVERSKOY et al. (1994) soll die präventive Wirkung der Lokalanästhetika höher einzuordnen sein als die der Opioide. Die Autoren begründen dies mit der unselektiven Hemmung aller sympathischen, sensorischen und motorischen Fasern, während Opioide lediglich die sensorischen Nervenfasern hemmen. In einer weiteren humanmedizinischen Studie an Inguinalhernienpatienten konnte der Vorteil einer präoperativen Infiltrationsanästhesie gegenüber einer postoperativen dagegen nicht bestätigt werden (DIERKING et al. 1992). Möglicherweise überdeckte die bei allen Patienten durchgeführte intraoperative Fentanylinfusion die Unterschiede, denn beide Gruppen zeigten postoperativ vergleichsweise niedrige Schmerzgrade (DIERKING et al. 1992). Während in einigen humanmedizinischen Studien auch einer präoperativen epiduralen oder intrathekalen Lokalanästhetikumgabe eine messbare postoperative analgetische Wirkung zugesprochen werden konnte (TVERSKOY et al. 1990; HEARD et al. 1992), wurde dies in anderen Studien nicht bestätigt (RICE et al. 1990; DAHL et al. 1992; PRYL et al. 1993). Einige Studien belegen sogar eine überlegene Wirkung lokaler (Nervenblock, Infiltration) gegenüber rückenmarksnahen lokalanästhetischen Techniken (BUGEDO et al. 1990; EJLERSEN et al.

1992). Möglicherweise führt die lokale Infiltrationsanästhesie mit einem Lokalanästhetikum neben der Blockade der Natrium-Kanäle an den Nervenfasern auch zu einem zusätzlichen antiinflammatorischen Effekt. Dies könnte der Grund für die überlegene Wirkung der Infiltrationsanästhesie sein (RIMBACK et al. 1988). Viele Autoren sprechen einer kurzwirkenden Epidural- oder Intrathekalanästhesie zwar eine effektive intraoperative analgetische Wirkung zu, verneinen aber einen fördernden Einfluss auf die postoperative Analgesie und fordern zusätzliche Opioidgaben (BUGEDO et al. 1990; MOGENSEN et al.

1992 b). AIDA et al. (1999) sprechen dagegen von einer unterschiedlichen Effektivität der Epiduralanästhesie in Abhängigkeit von Lokalisation und Art des chirurgischen Eingriffes.

Entsprechend konnten sie einen präventiven Effekt einer Epiduralanästhesie mit Morphin nur nach Gliedmaßenoperationen und Mastektomien, nicht jedoch nach Laparotomien, wenn eine viszero-peritoneale Nozizeption beteiligt war, nachweisen. Sie schlossen daraus, dass die Epiduralanästhesie in allen Fällen, in denen Hirnstamm und oberes Halsmark via Vagus und Phrenicus involviert sind, uneffektiv bleibt.

Da auch durch ein operativ gesetztes Trauma mit Gewebeverletzung - infolge entstehender Inflammation - ein permanenter nozizeptiver Input ins Dorsalhorn resultiert, ist eine einzige

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präventive Analgetikumgabe nicht ausreichend. Vielmehr muss auch über die Wirkungsdauer des Analgetikums hinaus in der intra- wie postoperativen Phase die Schmerzmittelgabe fortgesetzt werden, um eine Sensibilisierung des Nervensystems für die Dauer des verstärkten nozizeptiven Inputs aus dem Operationsgebiet verhindern zu können. Dieses wird von WOOLF und CHONG (1993) als kontinuierliche präventive Schmerztherapie bezeichnet.

Die Theorie der präventiven Analgesie impliziert jedoch nicht, dass eine Analgetikumgabe nach bereits erfolgtem, schwerem Trauma nicht sinnvoll oder gar erfolgreich wäre. Bei Unfallpatienten sollte die Schmerztherapie so schnell wie möglich nach dem Trauma begonnen werden: Denn je länger der Schmerz unbeeinflusst besteht, desto größer ist der Grad der peripheren und zentralen Sensibilisierung und desto schwieriger gestaltet sich infolgedessen die postoperative Schmerztherapie (WALL 1988; McQUAY 1992; WOOLF u.

DECOSTERD 1999; YAKSH 1999; MUIR u. WOOLF 2001). Zudem kann bei Traumapatienten durch eine frühzeitige und präoperativ einsetzende Schmerztherapie eine weitere Sensibilisierung des Nervensystems insbesondere infolge des zusätzlichen Operationstraumas verhindert werden (WOOLF u. CHONG 1993). So konnten NORMAN et al. (2001) bei Patienten mit Tarsalgelenksfrakturen durch präoperativ verabreichtes Ketorolac den postoperativen Schmerzgrad sehr viel effektiver senken als durch die postoperative Gabe, wodurch ein deutlicher präventiver Effekt auch bei Traumapatienten mit einer bereits eingetretenen Sensibilisierung der Nervensystems bestätigt werden konnte. Ein ähnlicher Effekt wurde auch nach Laminektomien beim Menschen nachgewiesen, obwohl auch hier alle Patienten bereits vor der Operation teilweise starke Schmerzen aufwiesen (KUNDRA et al.

1997). KISSIN (1994, 1996) definiert den Terminus der „präventiven Analgesie“ daher nicht durch den zeitlichen Beginn der Schmerztherapie, sondern allein dadurch, ob eine weitere Sensibilisierung des Nervensystems verhindert werden kann oder nicht.

1.5 Multimodale Schmerztherapie

Da bei der peripheren wie zentralen Sensibilisierung viele verschiedene Schmerzwege, Schmerzmechanismen und die unterschiedlichsten Transmittersysteme beteiligt sind (WOOLF u. DECOSTERD 1999; YAKSH 1999; MUIR u. WOOLF 2001), ist auch im Rahmen der präventiven Analgesie eine Monotherapie mit nur einem Analgetikum - auch in hohen Dosen - nicht effektiv oder wäre mit zu großen Nebenwirkungen verbunden (KEHLET 1989). Dieses trifft in besonderem Maße auch für die Therapie bereits bestehender Schmerzen, z.B. infolge Trauma zu. Ziel der so genannten „multimodalen Schmerztherapie“

ist daher der Einsatz unterschiedlicher Analgetika verschiedener Klassen, so dass der nozizeptive Input auf unterschiedlichen Ebenen des schmerzleitenden Systems zwischen Nozizeptor und sensorischen Arealen der Großhirnrinde gehemmt werden kann. Dadurch kann ein synergistischer und potenzierender Effekt im Rahmen der Analgesie, bei jedoch deutlich verminderten Nebenwirkungen der Einzelsubstanzen infolge Dosisreduktion erzielt werden (KEHLET u. DAHL 1993).