Ergebnisse der Gruppe W (Thorakotomien und Zwerchfellrupturen)
5.2.2 Nebenwirkungen von Carprofen, Levomethadon und Buprenorphin während eines 5tägigen postoperativen Behandlungszeitraumes beim
Hund nach Frakturversorgung (Studie 3a)
Ergebnisse der Gruppe F (Humerus- und Femurfrakturen)
5.2.2.1 Visuell analoge Beurteilung des Sedationsgrades (VAS)
30 Minuten nach der Extubation wiesen alle Hunde der Gruppen noch eine im Mittel deutlich ausgeprägte Sedation, gemessen an den visuell analog erhobenen Sedationszahlen, im Vergleich zu den präoperativ erhobenen Ausgangswerten auf (p<0,05). Infolge sanken die durchschnittlichen VAS-Sedationszahlen analog der nachlassenden Anästhetikawirkung bis zur 6. Stunde stetig ab (p<0,05). Tendenziell zeigte das Carprofenkollektiv am 1.
Untersuchungstag die geringsten Sedationszahlen, unterschied sich damit aber nur deutlich von der Gruppe FL (p<0,05). Ab Tag 2 der Studie wurden in den Gruppen FC und FP keinerlei Anzeichen einer Sedation mehr nachgewiesen. Damit unterschieden sich beide Gruppen von den Opioidkollektiven FB und FL (p<0,05), die noch leichte Anzeichen einer Sedation am 2. Tag aufwiesen (Abb. 43, Tab. 78 und Tab. 140 im Anhang).
Abbildung 43:
Mittels visuell analoger Skala (VAS) erhobener Sedationsgrad ( ± Standardfehler) in den vier Behandlungsgruppen (FC, FL, FB, FP; je n = 10) der Gruppe F (Frakturen) in Studie 3a (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5.
Behandlungstag
VAS - Sedationszahl (mm) Mittelwert_±±±±____Standardfehler
AWBX
Tabelle 78:
Statistische Unterschiede (x = p < 0,05) des mittels visuell analoger Skala (VAS) erhobenen Sedationsgrades zwischen den vier Behandlungsgruppen (FC, FL, FB, FP; je n = 10) der Gruppe F (Frakturen) in Studie 3a (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag
1. Tag prä OP und post Extubation
Prä OP 30 min 1 h 2 h 3 h 4 h 5 h 6 h 2. Tag v 2.Tag n 3. Tag v 3. Tag n 4. Tag v 4. Tag n 5. Tag v 5. Tag n
Gruppe FP – FC
Gruppe FP - FB x x
Gruppe FP – FL x
Gruppe FC – FB x x
Gruppe FC – FL x x x x x x
Gruppe FB – FL Gruppe FC = Carprofen Gruppe FL = Levomethadon Gruppe FB = Buprenorphin Gruppe FP = Placebo
5.2.2.2 Beurteilung des Sedationsgrades mittels numerischer Schätzskala (NRS)
Die anhand des numerischen Beurteilungssystems erhobenen mittleren NRS-Sedationszahlen zeigten grundsätzlich einen den VAS-Sedationszahlen vergleichbaren Verlauf in den vier Behandlungsgruppen (FC, FL, FB, FP) der Gruppe F innerhalb des 5tägigen postoperativen Untersuchungszeitraumes. Darüber hinaus spiegelten die absoluten Werte der anhand beider Systeme ermittelten mittleren Sedationszahlen in etwa vergleichbare Sedationsgrade wieder.
So wurden maximale VAS-Sedationszahlen von 95 mm auf einer 100 mm Skala erreicht und mit maximal 5,0 im NRS-System sogar die Höchstpunktzahl. Im Verlauf des 1.
Untersuchungstages zeigte die Gruppe FL deutlich höhere und die Gruppe FC deutlich niedrigere mittlere Sedationszahlen im Vergleich zu den jeweils anderen Kollektiven (p<0,05). Diese Unterschiede ließen sich jedoch nicht zu allen Zeitpunkten auch statistisch absichern (Abb. 44, Tab. 79 und Tab. 141 im Anhang).
Abbildung 44:
Mittels eines numerischen Beurteilungssystems erhobener Sedationsgrad ( ± Standardfehler)
in den vier Behandlungsgruppen (FC, FL, FB, FP; je
n = 10) der Gruppe F (Frakturen) in Studie 3a (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag
W
NRS - Sedationszahl Mittelwert_±±±±____Standardfehler
AWBX
Statistische Unterschiede (x = p<0,05) des mittels eines numerischen Beurteilungssystems erhobenen Sedationsgrades zwischen den vier Behandlungsgruppen (FC, FL, FB, FP; je n = 10) der Gruppe F (Frakturen) in Studie 3a (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag
1. Tag prä OP und post Extubation
Prä OP 30 min 1 h 2 h 3 h 4 h 5 h 6 h 2. Tag v 2.Tag n 3. Tag v 3. Tag n 4. Tag v 4. Tag n 5. Tag v 5. Tag n
Gruppe FC = Carprofen Gruppe FL = Levomethadon Gruppe FB = Buprenorphin Gruppe FP = Placebo
5.2.2.3 Rotes Blutbild
Am Tag 1 der Studie lagen die durchschnittliche Erythrozytenzahl und der mittlerer Hämoglobingehalt in allen Behandlungsgruppen innerhalb des Referenzbereichs. Der mittlere Hämatokritwert der Gruppen FP, FC und FB bewegte sich dagegen leicht unterhalb des Normbereichs. Gruppenunterschiede konnten nicht detektiert werden. Bis zum 5. Tag konnte in allen Gruppen ein deutlicher Abfall aller erhobener Parameter des roten Blutbildes auf ein leicht subnormales Niveau registriert werden (p<0,05). Dabei unterschieden sich die Gruppen jedoch weiterhin nicht (Tab. 80).
Tabelle 80:
Übersicht über den Verlauf ( ± s) der Erythrozytenzahl, des Hämoglobingehalts sowie des Hämatokritwertes in den vier Behandlungsgruppen (FC, FL, FB, FP) der Gruppe F (Frakturen) in Studie 3a (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) am 1. und 5. Behandlungstag
Erythrozytenzahl
* p < 0,05 zum Ausgangswert Gruppe FC = Carprofen Gruppe FL = Levomethadon Gruppe FB = Buprenorphin Gruppe FP = Placebo
5.2.2.4 Leberenzymaktivität
Die Aktivität der ALT lag bei Eintritt in die Studie in allen Gruppen deutlich oberhalb des Referenzbereiches. Zum 5. Tag konnte in allen Kollektiven ein Abfall der Enzymaktivität registriert werden, der sich aber nur für die Gruppen FP und FL statistisch absichern ließ (p<0,05). Gruppenunterschiede konnten weder am 1. noch am 5. Behandlungstag eruiert werden. Auch die mittlere GLDH-Aktivität lag am 1. Tag oberhalb des Referenzbereiches.
Bis zum 5. Tag erreichte die mittlere GLDH-Aktivität in allen Gruppen wieder den Referenzbereich. Der Abfall der Aktivität konnte jedoch nur für die Gruppe FC auch rechnerisch belegt werden (p<0,05). Gruppenunterschiede waren auch hier nicht auffällig. Im Gegensatz dazu lag die durchschnittliche AP-Aktivität in allen vier Behandlungsgruppen (FC,
FL, FB, FP) der Gruppe F (Frakturen) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag oberhalb des Referenzbereiches. Dabei wies die Gruppe FL an beiden Behandlungstagen deutlich niedrigere Aktivitäten auf als die übrigen Gruppen (p<0,05) (Tab. 81).
Tabelle 81:
Übersicht über den Verlauf ( ± s) der Plasmaaktivitäten der Alanin-Amino-Transferase (ALT), der Glutamat-Dehydrogenase (GLDH) und der Alkalischen-Phosphatase (AP) sowie der Gesamteiweißkonzentrationen im Plasma in den vier Behandlungsgruppen (FC, FL, FB, FP) der Gruppe F (Frakturen) in Studie 3a (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) am 1. und 5. Behandlungstag
ALT
* p < 0,05 zum Ausgangswert Gruppe FC = Carprofen Gruppe FL = Levomethadon Gruppe FB = Buprenorphin Gruppe FP = Placebo
5.2.2.5 Harnstoff- und Kreatininkonzentration
Die Harnstoff- und Kreatininwerte lagen bei Eintritt in die Studie sowie am 5.
Behandlungstag im Referenzbereich und wesentliche Gruppenunterschiede waren nicht auffällig. Lediglich die Gruppe FP zeigte am 5. Tag einen deutlich niedrigeren mittleren Kreatininwert als die Gruppe FL (p<0,05) (Tab. 82).
Tabelle 82:
Übersicht über den Verlauf ( ± s) der Harnstoff- und Kreatininkonzentrationen im Plasma in den vier Behandlungsgruppen (FC, FL, FB, FP) der Gruppe F (Frakturen) in Studie 3a (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) am 1. und 5.
Behandlungstag
* p < 0,05 zum Ausgangswert Gruppe FC = Carprofen Gruppe FL = Levomethadon Gruppe FB = Buprenorphin Gruppe FP = Placebo
5.2.2.6 Gesamteiweißkonzentration
Die mittlere Gesamteiweißkonzentration aller vier Behandlungsgruppen (FC, FL, FB, FP) der Gruppe F lag bei Eintritt in die Studie sowie am 5. Behandlungstag im Referenzbereich, Gruppenunterschiede konnten nicht detektiert werden (Tab. 81).
5.2.2.7 Blutgase und Säure-Basen-Status
Im Verlauf des 5tägigen Untersuchungszeitraumes lagen pH-Wert, Bikarbonatkonzentration, Basenüberschuss und Sauerstoffpartialdruck des venösen Blutes innerhalb des Referenzbereiches und Gruppenunterschiede waren nicht auffällig. Lediglich in der frühen postoperativen Phase (30 min bis 6 h post extubationem) war ein deutlicher Anstieg des Kohlendioxidpartialdruckes in allen Behandlungsgruppen erkennbar (p<0,05).
5.2.2.8 Klinisch relevante Nebenwirkungen
Die Frequenz der klinisch zu beobachteten Nebenwirkungen war gering. So wurden bei keinem Hundepatienten der Gruppe F Vomitus, Diarrhoe oder blutige Stuhlbeimengungen innerhalb des 5tägigen Untersuchungszeitraums beobachtet. Lediglich jeweils 2-3 Patienten der vier Behandlungsgruppen (FC, FL, FB, FP) zeigten verzögerten oder gar keinen Kotabsatz
innerhalb des 5tägigen Untersuchungsintervalls. Der Urinabsatz erfolgte dagegen bei allen Patienten problemlos (Tab. 83).
Tabelle 83:
Übersicht über klinisch relevante Nebenwirkungen in den vier Behandlungsgruppen (FC, FL, FB, FP) der Gruppe F (Frakturen) in Studie 3a (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag
Vomitus (einmalig)
Diarrhoe (breiig)
kein Kotabsatz/
oder nur einmalig
Kotabsatz erst am
3. Tag
Harn-verhalten
Blut- beimengung
im Kot Gruppe FP
n = 10
0 0 1 3 0 0
Gruppe FC n = 10
0 0 3 0 0 0
Gruppe FB n = 10
0 0 3 2 0 0
Gruppe FL n = 10
0 0 2 3 0 0
Gruppe FC = Carprofen Gruppe FL = Levomethadon Gruppe FB = Buprenorphin Gruppe FP = Placebo
5.2.3 Nebenwirkungen von Carprofen, Levomethadon und Buprenorphin während eines 5tägigen postoperativen Behandlungszeitraumes beim Hund nach Weichteiloperationen (Thorakotomien und Oberbauchoperationen) (Studie 3b)
Ergebnisse der Gruppe W (Thorakotomien und Zwerchfellrupturen)
5.2.3.1 Visuell analoge Beurteilung des Sedationsgrades (VAS)
30 Minuten nach der Extubation wiesen alle Gruppen noch eine im Mittel deutlich ausgeprägte Sedation gemessen an den visuell analog erhobenen Sedationszahlen im Vergleich zu den präoperativ erhobenen Ausgangswerten auf (p<0,05). Infolge sanken die durchschnittlichen VAS-Sedationszahlen analog der nachlassenden Anästhetikawirkung bis zur Stunde 6 der frühen postoperativen Phase stetig ab (p<0,05). Dabei zeigte das Carprofenkollektiv WC am 1. Untersuchungstag einen konstant, jedoch nicht immer rechnerisch zu verifizierenden, niedrigeren Sedationsgrad als die anderen drei Gruppen (p<0,05). Am 2. Untersuchungstag konnte eine deutlich geringere Sedation der Gruppe WP gegenüber den Opioidgruppen WB und WL und darüber hinaus auch auffällig niedrigere VAS-Sedationszahlen der Gruppe WC gegenüber der Gruppe WB detektiert werden (p<0,05).
Während die Kollektive WC und WP ab Tag 2 der Studie keine Anzeichen einer Sedation mehr aufwiesen, konnten zumindest leichte Anzeichen dafür bis zum 4. Tag in der Levomethadongruppe und sogar bis zum 5. Tag im Buprenorphinkollektiv registriert werden (Abb. 45, Tab. 84 und Tab. 151 im Anhang).
5.2.3.2 Beurteilung des Sedationsgrades mittels numerischer Schätzskala (NRS)
Die anhand des numerischen Beurteilungssystems erhobenen mittleren NRS-Sedationszahlen wiesen im Vergleich zu den VAS-Sedationszahlen in den vier Behandlungsgruppen (WC, WL, WB, WP) der Gruppe W (Weichteile) in ihrem Verlauf eine große Übereinstimmung auf. Darüber hinaus spiegelten die absoluten Werte der anhand beider Systeme ermittelten mittleren Sedationszahlen in etwa vergleichbare Sedationsgrade wider. So wurden maximale VAS-Sedationszahlen von 100 mm auf einer 100 mm Skala erreicht und im NRS-System von 5 möglichen Punkten der numerischen Schätzskala durchschnittlich 5,0. In der 6stündigen postoperativen Phase wiesen die Gruppen WP und WC zu vielen Zeitpunkten deutlich niedrigere Sedationszahlen auf als beide Opioidgruppen (p<0,05). Am 2. Tag der Studie war der Unterschied der Opioidgruppen dann nur noch gegenüber dem Placebokollektiv rechnerisch (p<0,05) nachweisbar (Abb. 46, Tab.85 und Tab. 152 im Anhang).
Abbildung 45:
Mittels visuell analoger Skala erhobener Sedationsgrad ( ± Standardfehler) in den vier Behandlungsgruppen (WC, WL, WB, WP; je n = 5) der Gruppe W (Weichteile) in Studie 3b (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Weichteiloperationen) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag
W
VAS - Sedationszahl (mm) Mittelwert_±±±±____Standardfehler
AWB Gruppe W (Weichteile) in Studie 3b (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Weichteiloperationen) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag
1. Tag prä OP und post Extubation
Prä OP 30 min 1 h 2 h 3 h 4 h 5 h 6 h 2. Tag v 2.Tag n 3. Tag v 3. Tag n 4. Tag v 4. Tag n 5. Tag v 5. Tag n Gruppe WC = Carprofen Gruppe WL = Levomethadon Gruppe WB = Buprenorphin Gruppe WP = Placebo
Abbildung 46:
Mittels eines numerischen Beurteilungssystems erhobener Sedationsgrad ( ± Standardfehler) in den vier Behandlungsgruppen (WC, WL, WB, WP; je n = 5) der Gruppe W (Weichteile) in Studie 3b (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Weichteiloperationen) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag
NRS - Sedationszahl Mittelwert±±±±Standardfehler
AW
Statistische Unterschiede (x = p<0,05) des mittels eines numerischen Beurteilungssystems erhobenen Sedationsgrades zwischen den vier Behandlungsgruppen (WC, WL, WB, WP; je n = 5) der Gruppe W (Weichteile) in Studie 3b (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Weichteiloperationen) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag
1. Tag prä OP und post Extubation
Prä OP 30 min 1 h 2 h 3 h 4 h 5 h 6 h 2. Tag v 2.Tag n 3. Tag v 3. Tag n 4. Tag v 4. Tag n 5. Tag v 5. Tag n
Gruppe WC = Carprofen Gruppe WL = Levomethadon Gruppe WB = Buprenorphin Gruppe WP = Placebo
5.2.3.3 Rotes Blutbild
Am Tag 1 der Studie lag nur die durchschnittliche Erythrozytenzahl innerhalb, mittlerer Hämoglobingehalt und mittlerer Hämatokritwert lagen dagegen in allen Behandlungsgruppen bereits geringfügig unterhalb des Referenzbereiches. Gruppenunterschiede konnten nicht detektiert werden. Bis zum 5. Tag entwickelte sich in allen Gruppen ein deutlicher Abfall aller Parameter des roten Blutbildes, so dass am 5. Tag alle Werte den Referenzbereich unterschritten. Der Abfall der Erythrozytenzahl und des Hämoglobingehaltes konnte für die Gruppen WP, WC und WB statistisch abgesichert werden, während dies für den Hämatokritabfall nur für die Kollektive WC und WB gelang (p<0,05). Dabei unterschieden sich die Gruppen jedoch weiterhin nicht (Tab. 86).
Tabelle 86:
Übersicht über den Verlauf ( ± s) der Erythrozytenzahl, des Hämoglobingehalts sowie des Hämatokritwertes in den vier Behandlungsgruppen (WC, WL, WB, WP) der Gruppe W (Weichteile) in Studie 3b (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Weichteiloperationen) am 1. und 5. Behandlungstag
Erythrozytenzahl
* p < 0,05 zum Ausgangswert Gruppe WC = Carprofen Gruppe WL = Levomethadon Gruppe WB = Buprenorphin Gruppe WP = Placebo
5.2.3.4 Leberenzymaktivität
Die Aktivitäten der ALT und der AP lagen bei Eintritt in die Studie sowie am 5. Tag in allen vier Behandlungsgruppen (WC, WL, WB, WP) der Gruppe W (Weichteile) oberhalb des Referenzbereiches. Gruppenunterschiede konnten weder am 1. noch am 5. Behandlungstag eruiert werden. Dagegen lagen lediglich die mittleren GLDH-Aktivitäten der Opioidgruppen WB und WL am 1.Tag deutlich oberhalb des Referenzbereiches. Dadurch unterschied sich die
Gruppe WL durch höhere Plasma-Aktivitäten von den Gruppen WP und WC (p<0,05), zudem unterschied sich die Gruppe WB vom Placebokollektiv (p<0,05). Am 5. Tag konnten keine Gruppenunterschiede mehr festgestellt werden, obwohl die Gruppe WB den Referenzbereich noch deutlich überschritt (Tab. 87).
Tabelle 87:
Übersicht über den Verlauf ( ± s) der Plasmaaktivitäten der Alanin-Amino-Transferase (ALT), der Glutamat-Dehydrogenase (GLDH) und der Alkalischen-Phosphatase (AP) sowie der Gesamteiweißkonzentrationen im Plasma in den vier Behandlungsgruppen (WC, WL, WB, WP) der Gruppe W (Weichteile) in Studie 3b (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Weichteiloperationen) am 1. und 5. Behandlungstag
ALT
* p < 0,05 zum Ausgangswert Gruppe WC = Carprofen Gruppe WL = Levomethadon Gruppe WB = Buprenorphin Gruppe WP = Placebo
5.2.3.5 Harnstoff- und Kreatininkonzentration
Die mittleren Harnstoff- und Kreatininwerte zeigten bei Eintritt in die Studie sowie am 5.
Behandlungstag keine deutlichen Gruppenunterschiede auf. Lediglich die mittlere Harnstoffkonzentration der Gruppe WB lag an beiden Untersuchungstagen geringfügig oberhalb des Referenzbereiches, während die durchschnittlichen Kreatininkonzentrationen der Gruppen WB und WP nur am 5. Tag den oberen Grenzwert leicht überschritten (Tab. 88).
Tabelle 88:
Übersicht über den Verlauf ( ± s) der Harnstoff- und Kreatininkonzentrationen in den vier Behandlungsgruppen (WC, WL, WB, WP) der Gruppe W (Weichteile) in Studie 3b (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Weichteiloperationen) am 1. und 5.
Behandlungstag
* p < 0,05 zum Ausgangswert Gruppe WC = Carprofen Gruppe WL = Levomethadon Gruppe WB = Buprenorphin Gruppe WP = Placebo
5.2.3.6 Gesamteiweißkonzentration
Die mittlere Gesamteiweißkonzentration der vier Behandlungsgruppen (WC, WL, WB, WP) der Gruppe W (Weichteile) lag bei Eintritt in die Studie sowie am 5. Behandlungstag im Referenzbereich. Trotz eines deutlichen Abfalls der Gesamteiweißkonzentration vom 1. auf den 5. Tag in der Gruppe WC (p<0,05) bestand kein Gruppenunterschied (Tab. 87).
5.2.2.7 Blutgase und Säure-Basen-Status
Zu allen Untersuchungszeitpunkten lagen pH-Wert, Bikarbonatkonzentration, Basenüberschuss und Sauerstoffpartialdruck des venösen Blutes innerhalb des Referenzbereiches und Gruppenunterschiede waren nicht auffällig. Lediglich in der frühen postoperativen Phase (30 min bis 6 h post extubationem) war ein deutlicher Anstieg des Kohlendioxidpartialdruckes in allen Behandlungsgruppen zu verzeichnen (p<0,05).
5.2.3.8 Klinisch relevante Nebenwirkungen
Die Frequenz der klinisch zu beobachteten Nebenwirkungen war gering. So zeigte lediglich jeweils ein Hundepatient der Behandlungsgruppen WP, WC und WB einmalig weißlich-schaumiges Erbrechen, während Diarrhoe oder blutige Stuhlbeimengungen bei keinem Patienten auftrat. Darüber hinaus fielen im Durchschnitt ein (Gruppe WL) bis fünf Patienten
(Gruppe WC) durch verringerten oder sogar sistierenden Kotabsatz während der 5tägigen Untersuchungsphase auf. Urinabsatzstörungen konnten dagegen bei keinem Tier beobachtet werden (Tab. 89).
Tabelle 89:
Übersicht über klinisch relevante Nebenwirkungen in den vier Behandlungsgruppen (WC, WL, WB, WP) der Gruppe W (Weichteile) in Studie 3b (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Weichteiloperationen) vom 1. bis zum 5. Behandlungstag
Vomitus (einmalig)
Diarrhoe (breiig)
kein Kotabsatz/
oder nur einmalig
Harn-verhalten
Blut- beimengung
im Kot Gruppe WP
n = 5
1 0 3 0 0
Gruppe WC n = 5
1 0 5 0 0
Gruppe FB n = 5
1 0 2 0 0
Gruppe WL n = 5
0 0 1 0 0
Gruppe WC = Carprofen Gruppe WL = Levomethadon Gruppe WB = Buprenorphin Gruppe WP = Placebo
5.2.4 Nebenwirkungen von prä- und postoperativ verabreichtem Carprofen