Gruppe 1.: Carprofen Gruppe 2.: Levomethadon
3. Placebokontrollierte Blindstudie zur postoperativen Schmerztherapie mit Carprofen, Levomethadon und Buprenorphin beim Hund (Studie 3)
3.1 Patienten
Bei den Patienten handelte es sich um 60 Hunde verschiedener Rassen, 36 Rüden und 24 Hündinnen, die aufgrund einer Humerus- oder Femurfraktur (Frakturengruppe: F) oder aufgrund einer Zwerchfellruptur oder erforderlichen Thorakotomie (Weichteilgruppe: W) an der Klinik für kleine Haustiere der Tierärztlichen Hochschule operiert wurden. Anhand des postoperativ eingesetzten Analgetikums bzw. Placebos erfolgte eine weitere Unterteilung in folgende Behandlungsgruppen:
Studie 3a:
Gruppe F (Humerus- oder Femurfrakturen) (n = 40)
1. Gruppe FP = Placebo n = 10
2. Gruppe FC = Carprofen n = 10
3. Gruppe FB = Buprenorphin n = 10 4. Gruppe FL = Levomethadon n = 10
Studie 3b:
Gruppe W (Weichteiloperationen: Zwerchfellrupturen / Thorakotomien) (n = 20)
1. Gruppe WP = Placebo n = 5
2. Gruppe WC = Carprofen n = 5
3. Gruppe WB = Buprenorphin n = 5 4. Gruppe WL = Levomethadon n = 5
Die Zuteilung der Patienten zu den entsprechenden Behandlungsgruppen (Placebo, Carprofen, Buprenorphin oder Levomethadon) erfolgte anhand eines Randomisierungsschemas.
Patienten, die anamnestisch eine analgetische Vorbehandlung erhalten hatten, wurden ebenso wie Schockpatienten oder Patienten mit Azotämie von der Studie ausgeschlossen. Isolierte Leberwerterhöhungen führten dagegen nicht zum Ausschluss von der Studie. In den Tabellen 10-12 sind die Rasse-, Alters- und Gewichtsverteilung sowie die in den einzelnen Behandlungsgruppen durchgeführten operativen Eingriffe zusammengestellt.
Tabelle 10a:
Übersicht über Rasse-, Alters- und Gewichtsverteilung sowie über durchgeführte operative Eingriffe in den 4 Behandlungsgruppen (FP, FC, FB, FL) der Gruppe F (Frakturen) in Studie 3a (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung)
Rasse Alter
(Monate)
Gewicht (kg)
operativer Eingriff Gruppe FP
n = 10
DSH 108 37,0 Femurfraktur
Rhod. Ridg 24 27,0 Femurfraktur
Cocker 36 33,0 Femurfraktur
Jack Russ. T. 84 35,0 Femurfraktur
Mischling 72 20,0 Femurfraktur
Mischling 24 40,0 Femurfraktur
Dt. Wachtel 11 32,0 Humerusfraktur
Dt. Drahthaar 36 15,5 Femurfraktur
Dt. Drahthaar 24 25,0 Humerusfraktur
Beard. Collie 72 24,0 Femurfraktur
Gruppe FC n = 10
Golden Retriever 24 36,0 Femurfraktur
Mischling 4 10,0 Femurfraktur
Berner Sennhd. 12 43,0 Femurfraktur
Dt. Drahthaar 96 35,0 Humerusfraktur
Mischling 36 31,5 Femurfraktur und Hüftgelenksluxation
Neufundländer 72 73,0 Femurfraktur
Boxer 3 10,0 Femurfraktur
Mischling 4 14,5 Femurfraktur
Berner Sennhd. 7 40,0 Femurfraktur mit hgr. Weichteiltrauma
Mischling 60 8,4 Femurfraktur
Gruppe FP = Placebo Gruppe FC = Carprofen Gruppe FB = Buprenorphin Gruppe FL = Levomethadon
Tabelle 10b:
Übersicht über Rasse-, Alters- und Gewichtsverteilung sowie über durchgeführte operative Eingriffe in den 4 Behandlungsgruppen (FP, FC, FB, FL) der Gruppe F (Frakturen) in Studie 3a (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung)
Rasse Alter
(Monate)
Gewicht (kg)
operativer Eingriff Gruppe FB
n = 10
Dt. Drahthaar 120 37,0 Femurfraktur
Mischling 24 30,0 Femurfraktur (Splitterbruch)
Mischling 60 14,0 Humerusfraktur
Mischling 96 7,0 Femurfraktur
Mischling 24 9,0 Femurfraktur
Mischling 7 13,0 Femurfraktur und Rippenfraktur
Hovawart 3 10,0 Humerusfraktur
Mischling 48 32,0 Femurfraktur (Splitterbruch)
Ir. Setter 6 25,0 Humerusfraktur
Labrador Retriever 6 15,0 Femurfraktur Gruppe FL
n = 10
Mischling 132 33,0 Femurfraktur (Splitterbruch)
Mischling 48 21,0 Femurfraktur
Mischling 3 16,5 Humerusfraktur
DSH 6 17,0 Femurfraktur (hgr. Weichteiltrauma)
Mischling 72 13,5 Femurfraktur und Abschliffverletzung
DSH 5 10,0 Femurfraktur
Mischling 60 35,0 Femurfraktur
Beard. Collie 144 12,0 Femurfraktur
Dt. Wachtel 24 20,0 Humerusfraktur
Dt. Wachtel 8 28,0 Femurfraktur (hgr. Weichteiltrauma) Gruppe FP = Placebo
Gruppe FC = Carprofen Gruppe FB = Buprenorphin Gruppe FL = Levomethadon
Tabelle 10c:
Übersicht über Rasse-, Alters- und Gewichtsverteilung sowie über durchgeführte operative Eingriffe in den 4 Behandlungsgruppen (WP, WC, WB, WL) der Gruppe W (Weichteile) in Studie 3b (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Weichteiloperationen)
Rasse Alter
(Monate)
Gewicht (kg)
operativer Eingriff Gruppe WP
n = 5
Dt. Drahthaar 12 30,0 Sternumfraktur
Mischling 120 16,5 Lungentumor
Flat coated Retriever 96 39,0 Lungentumor
Mischling 108 42,5 Rippenresektion
Labrador Retriever 24 31,0 Perikarditis, Pleuritis Gruppe WC
n = 5
Dt. Wachtel 60 25,0 Lungentumor
Mischling 120 16,5 Lungentumor
LHT 36 4,5 Fremdkörper
Am. Schäferhd. 48 27,0 Zwerchfellruptur
Am. Schäferhd. 12 34,0 Chylothorax
Gruppe WB n = 5
Jack Russ. T. 24 6,0 Bissverletzung Thorax
RHT 60 6,0 Lungenlappenabszess
Welsh T. 12 11,0 Bissverletzung Thorax
LHT 4 3,6 Zwerchfellruptur
Jack Russ. T. 12 5,5 Pyothorax
Gruppe WL n = 5
LHT 24 4,5 Bissverletzung Thorax
RHT 12 7,0 Zwerchfellruptur
DSH 48 35,0 Pleuritis
Dt. Wachtel 24 23,0 Zwerchfellruptur
Pekinese 60 7,0 Bissverletzung Thorax
Gruppe WP = Placebo Gruppe WC = Carprofen Gruppe WB = Buprenorphin Gruppe WL = Levomethadon
Tabelle 11:
Alter und Körpergewicht [ ± s /Median (min/max)]
der Patienten in den 4 Behandlungsgruppen der Gruppen F (Frakturen) und W (Weichteile) in Studie 3 (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung und Weichteiloperationen)
Alter (Monate) Körpergewicht prä OP (kg) ± s
Median
(min/max) ± s
Median (min/max) Gruppe FP 39,4 ± 41,2 24 ( 6-120) 19,2 ± 10,8 14,5 (7,0-37,0) Gruppe FC 31,8 ± 33,3 18 ( 3- 96) 30,1 ± 20,3 33,3 (8,4-73,0) Gruppe FB 50,2 ± 52,4 36 ( 3-144) 20,6 ± 8,7 18,5 (10,0-35,0) Gruppe FL 49,1 ± 32,4 36 (11-108) 28,9 ± 7,5 29,5 (15,5-40,0) Gruppe WP 72,0 ± 50,2 96 (12-120) 31,8 ± 10,1 31 (16,5-42,5) Gruppe WC 55,2 ± 40,3 48 (12-120) 21,4 ± 11,3 25 ( 4,5-34,0) Gruppe WB 22,4 ± 22,2 24 ( 4- 60) 6,4 ± 2,8 6 ( 3,6-11,0) Gruppe WL 33,6 ± 19,7 24 (12- 60) 15,3 ± 13,2 7 ( 4,5-35,0)
Gruppe FP = Placebo Gruppe WP = Placebo Gruppe FC = Carprofen Gruppe WC = Carprofen Gruppe FB = Buprenorphin Gruppe WB = Buprenorphin Gruppe FL = Levomethadon Gruppe WL = Levomethadon
Tabelle 12:
Häufigkeitsverteilung der durchgeführten operativen Eingriffe in den 4 Behandlungsgruppen der Gruppen F (Frakturen) und W (Weichteile) in Studie 3 (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung und Weichteiloperationen)
Gruppe FP n = 10
Gruppe FC n = 10
Gruppe FB n = 10
Gruppe FL n = 10
Femurfrakturen 7 7 4 4
Humerusfrakturen 3 1 3 2
Patienten mit besonders schweren oder multiplen Traumata
Femursplitterfraktur 2 1
Femurfraktur und Hüftluxation
1 Femurfraktur mit
hgr. Weichteiltrauma
1 2
Femurfraktur und Abschliffverletzung
1 Femurfraktur und
Rippenfrakturen
1 Gruppe WP
n = 5
Gruppe WC n = 5
Gruppe WB n = 5
Gruppe WL n = 5 Lungenblutung
Fremdkörper 1
Sternumfraktur 1
Lungentumor 2 2
Zwerchfellruptur ohne Organvorfall
1 Zwerchfellruptur mit
Organvorfall
1 2
Pyothorax 1
Chylothorax 1
Pleuritis 1
Perikarditis und Pleuritis
1
Rippenresektion 1
Bissverletzung am Thorax
2 1
Lungenlappenabszess 1
Gruppe FP = Placebo Gruppe WP = Placebo Gruppe FC = Carprofen Gruppe WC = Carprofen Gruppe FB = Buprenorphin Gruppe WB = Buprenorphin Gruppe FL = Levomethadon Gruppe WL = Levomethadon
3.2 Allgemeinanästhesie
Alle Hundepatienten der Studie 3 erhielten zur Prämedikation eine Ataranalgesie mit Levomethadon (L-Polamivet, Intervet Deutschland GmbH, Unterschleißheim) in einer Dosierung von 0,6 mg/kg KM intravenös (Maximaldosis 25 mg/Hund), gefolgt von 1 mg/kg KM Diazepam (Diazepam-ratiopharm 10 Injektionslösung, ratiopharm GmbH, Ulm;
Maximaldosis 25 mg/Hund). Nach Prämedikation und Intubation erfolgte die Vertiefung und Aufrechterhaltung der Anästhesie mit Isofluran (ISOFLURAN-BAXTER, Baxter Deutschland GmbH, Unterschleißheim) in einem Sauerstoff /Lachgas-Gemisch im Verhältnis 1:2 (siehe unter 1.2 und 2.2).
3.3. Versuchsaufbau
Die Dosierungsintervalle der Analgetika oder des Placebos in Studie 3 zur postoperativen Schmerztherapie beim Hund entsprachen denen aus der Studie 2 an Katzen (siehe unter 2.3).
Die Dosierungen für Levomethadon und Buprenorphin lagen mit 0,2 bzw. 0.05 mg/kg KM jedoch niedriger bzw. höher als in der Untersuchung an Katzen. Allein die Dosierungen von Carprofen und des Placebos entsprachen sich in beiden Studien.
Auch diese Studie galt nach § 8 des Tierschutzgesetzes als Tierversuch und wurde als solcher angezeigt und genehmigt. In der Untersuchung an Hunden war die Untersucherin ebenfalls nicht über die Gruppenzugehörigkeit der Patienten informiert, womit die Anforderungen einer Blindstudie erfüllt waren.
Die Abschätzung der Schwere des Gesamttraumas erfolgte wie unter 2.3 beschrieben.
3.4. Erhebung der Messdaten (siehe unter 2.4 und Tabelle 13)
Die Untersuchungen wurden am Operationstag vor der Operation sowie 30 min, 1h, 2h, 3h, 5h und 6h nach der Extubation durchgeführt. An den Folgetagen fanden die Untersuchungen wie unter 2.4 beschrieben statt (Tab. 13).
3.4.1 Schmerzskalen (siehe unter 2.4.1)
In der Studie am Hund wurde die Schmerzbeurteilung sowohl visuell analog ( unter 2.4.1) als auch mittels eines für den Hund modifizierten numerischem Schmerzbeurteilungssystems durchgeführt. Die Gesamtpunktzahl lag im NRS-System bei 18 Punkten. Auf die Integration der physiologischen Parameter Atem- und Herzfrequenz sowie des arteriellen Blutdrucks wurde in Studie 3 jedoch aufgrund der Erfahrung aus der Untersuchung an Katzen verzichtet.
Die Studie wurde erst nach einer mehrmonatigen Trainingsphase, in der schmerzspezifische Verhaltensmuster der Hunde beobachtet und die Schmerzbeurteilung mittels NRS- und VAS-System trainiert worden war, begonnen (Tab. 14).
Tabelle 13:
Überblick über Untersuchungsparameter und Untersuchungszeitpunkte in der Studie 3 [postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung (3a) und Weichteiloperationen (3b)]
1. Tag prä OP und post Extubation Untersuchungs-
Parameter
Prä OP 30 min 1 h 2 h 3 h 4 h 5 h 6 h 2. Tag v 2.Tag n 3. Tag v 3. Tag n 4. Tag v 4. Tag n 5. Tag v 5. Tag n
Temperatur X X X X X X X X X X X X X X X X
Atemfrequenz X X X X X X X X X X X X X X X X
Atemtyp X X X X X X X X X X X X X X X X
Herzfrequenz X X X X X X X X X X X X X X X X
Schleimhäute X X X X X X X X X X X X X X X X
Kapilläre Füllungszeit
X X X X X X X X X X X X X X X X
Blutdruck X X X X X X X X X X X X X X X X
Pupillenweite X X X X X X X X X X X X X X X X
Harnabsatz X X X X X X X X
Kotabsatz X X X X X X X X
Futteraufnahme X X X X X X X X
Wasseraufnahme X X X X X X X X
Körpergewicht X X
Lahmheitsgrad X X X X X X X X X
Hauttemperatur X X X X X X X X X X X X X X X X
Wundheilung X X X X X X X
Sedationsgrad X X X X X X X X X X X X X X X X
Schmerzgrad X X X X X X X X X X X X X X X X
Schmerzschwelle X X X X X X X X X X X X X X X X
Blutbild X X
ALT X X
GLDH X X
AP X X
Harnstoff X X
Kreatinin X X
Gesamteiweiß X X
Natrium X X
Kalium X X
Kalzium ionis. X X
Plasma Glukose X X X X X X X X X X X X X X X X
Plasma Kortisol X X X X X X X X X X X X X X X X
Blutgase X X X X X X X X X X X X X X X X
Säure-Basen-Status
X X X X X X X X X X X X X X X X
v = Untersuchung um 9°° ( vormittags) n = Untersuchung um 15°° (nachmittags)
Tabelle 14:
Multifaktorielle numerische Schmerzskala (NRS) zur Beurteilung postoperativ bedingter Schmerzen in der Studie 3 (postoperative Schmerztherapie beim Hund nach Frakturversorgung und Weichteiloperationen) (modifiziert nach DODMAN et al. 1992;
WATERMAN u. KALTHUM 1992; CONZEMIUS et al. 1994; WALSH et al. 1999).
Kategorie Punktzahl Definition der Beurteilungskriterien
0 keine Lautgebung, abgesehen von freudiger Begrüßung 1 spontane Lautgebung (ggr.- mgr.) und/oder hgr. Lautgebung
bei Kontaktaufnahme oder Manipulation nicht traumatisierten Gewebes, Hunde lassen sich aber beruhigen durch Ansprache Vokalisation
2 hgr. spontane Lautgebung unter Berücksichtigung des