BUNDESÄRZTEKAMMER
Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft
Orgotein-haltige Arzneimittel (s. auch DÄ, Heft 8/1994) (Peroxinorm 4 mg, 8 mg, Trockensubstanz und Lösungsmittel)
Bundesgesundheitsamt: Abwehr von Arzneimittelrisiken, Stufe II
BEKANNTGABEN
Das Bundesgesundheitsamt (BGA) hat mit Bescheid vom 25. 3. 1994 das so- fortige Ruhen der Zulassung für Peroxi- norm 4 mg angeordnet. Gleichzeitig hat der Hersteller auf die Zulassung von Pe- roxinorm 8 mg verzichtet.
In seiner Begründung gegenüber dem pharmazeutischen Unternehmer stellt das BGA zusammenfassend fest, daß
„nach derzeitigem Erkenntnisstand der begründete Verdacht besteht, daß Pero- xinorm bei bestimmungsgemäßem Ge- brauch mit schweren allergischen Über- empfindlichkeitsreaktionen (anaphylak- tischer Schock) und dokumentierten To- desfällen, die in direktem Kausalzusam- menhang mit der Anwendung von Orgo- tein stehen, grundsätzlich schädliche Wirkungen hat, die über ein nach den Er- kenntnissen der medizinischen Wissen- schaft vertretbares Maß hinausgehen und denen eine adäquate Wirksamkeit in den beanspruchten nicht vitalen Anwen- dungsgebieten nicht gegenübersteht.
Diese Nebenwirkungen stellen ein er- hebliches, medizinisch nicht vertretbares Risiko im Zusammenhang mit der An- wendung dar, das selbst unter Berück- sichtigung der von Ihnen durchgeführten Sicherheitsmaßnahmen nicht vertretbar ist. Nach den oben angegebenen wissen- schaftlichen Erkenntnissen muß von ei- ner vergleichsweise erhöhten Häufigkeit schwerer allergischer Überempfindlich- keitsreaktionen ausgegangen werden.
Das Bundesgesundheitsamt (BGA) hat am 23. 3. 1994 im Rahmen einer schriftlichen Anhörung den betroffenen pharmazeutischen Unternehmer darüber informiert, daß es auf Basis der vorlie- genden Unterlagen und Erkenntnisse nicht für vertretbar gehalten wird, daß die oben genannten Arzneimittel weiter- hin in den Verkehr gebracht werden. Es besteht der begründete Verdacht, daß
Es konnte von Ihnen nicht dargestellt werden, daß entweder eine bessere Wirk- samkeit gegenüber den therapeutischen Alternativen besteht, die es gerechtfertigt erscheinen läßt, die im Vergleich zu die- sen größere Häufigkeit von allergischen Schockreaktionen in Kauf zu nehmen oder umgekehrt, daß bei vergleichbarer Wirksamkeit die Häufigkeit schwerwie- gender allergischer Reaktionen in etwa gleich groß ist.
Aus den aufgeführten Gründen ist es erforderlich, das Ruhen der Zulassung für das betroffene Arzneimittel, das ge- genüber dem Widerruf die minderschwe- re Maßnahme darstellt, anzuordnen.
Diese Anordnung ist ausreichend, aber auch erforderlich, um bis zur hinreichen- den Klärung der aufgetretenen durchaus erheblichen Risiken einen Schutz der Pa- tienten sicherzustellen. Die zunächst vor- gesehene Frist für das Ruhen der Zulas- sung erscheint angemessen, diese Klä- rung herbeizuführen".
Die ausführliche Begründung des BGA kann bei der Geschäftsstelle der Arzneimittelkommission angefordert werden.
Anmerkung der Arzneimittelkommission:
Mit einem Rote-Hand-Brief vom 25. 3. 1994 hat der pharmazeutische Unternehmer die Ärzteschaft über das Ruhen der Zulasssung von Peroxinorm 4 mg bzw. die Vertriebseinstel- lung von Peroxinorm 8 mg informiert und ge- beten, eventuell vorhandene Arzneimittelmu- ster zu vernichten.
diese Arzneimittel bei bestimmungsge- mäßem Gebrauch schädliche Wirkungen haben, die angesichts einer unzureichend begründeten therapeutischen Wirksam- keit über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen.
Das BGA begründet gegenüber dem pharmazeutischen Unternehmer die vor- gesehene Maßnahme wie folgt:
„Im Jahr 1993 sind im Bundesgesund- heitsamt gehäuft Nebenwirkungsmeldun- gen im Zusammenhang mit der Infusion von Tebonin eingegangen. Insgesamt lie- gen neben den in den Vorjahren regi- strierten Meldungen bisher aus 1993 17 Meldungen mit gravierenden z. T. gleich- artigen Nebenwirkungen vor, aus denen der begründete Verdacht eines Zusam- menhanges zwischen der parenteralen Applikation von Tebonin p.i. und dem Auftreten nachfolgend beschriebener Symptome abzuleiten ist. Neben einem im Juli 1993 gemeldeten anaphylakti- schen Schock in Verbindung mit der Ap- plikation von Tebonin p.i. traten bei 4 Pa- tienten unter der Infusion oder unmittel- bar danach Schüttelfrost, Schwindel, Übelkeit und Schwächegefühl auf. Bei al- len Patienten entwickelte sich hohes Fie- ber und damit im Zusammenhang eine Leukozytose. Als Zeichen einer begin- nenden Minderperfusion stellte sich ne- ben einer metabolischen Azidose ein An- stieg der Leberenzyme ein. Eine Kran- kenhausbehandlung wurde für diese Pa- tienten erforderlich. In einem Fall traten lebensbedrohliche Komplikationen in Form von Herzrhythmusstörungen auf.
Bei 9 von 50 in einer Arztpraxis mit Tebonin p.i. behandelten Patienten kam es nach beendeter Infusion zum Auftre- ten von Schüttelfrost, Fieber, Erbrechen und Diarrhoe. Am Folgetag bestand bei allen betroffenen Patienten eine z. T.
ausgeprägte L,eukozytose und ein Anstieg der Aktivität von Leberenzymen im Se- rum. Zwei Patienten mußten stationär behandelt werden.
Die Ursache der genannten schwer- wiegenden allergischen Reaktionen ist offenbar nicht geklärt. Die vom Regie- rungspräsidium Karlsruhe und von Ihnen veranlaßten Kontrolluntersuchungen der Rückstellmuster bzw. der zurückgegebe- nen Originalpackungen ergaben nach ei- nem Gutachten der Ruprecht-Karls-Uni- versität Heidelberg vom 25. 8. 1993 kei- nen Anhalt für Verunreinigungen durch Mikroorganismen oder Pyrogene. Auch wurden in der chemischen Untersuchung keine Abnormalitäten der verwendeten Chargen festgestellt.
So bleibt die Unsicherheit, ob Verun- reinigungen, auf die bislang nicht getestet wurde, oder die Substanzen, für die die arzneiliche Wirksamkeit beansprucht wird, die Auslöser der unerwünschten Wirkungen waren.
Auch erscheint keineswegs als belegt, daß die Anwendungsfehler, vor denen seit der Umsetzung der Änderungsanzei- gen vom Sommer 1993 gewarnt wird, nämlich längere Standzeiten und Wärme- belastung der Infusionslösungen, tatsäch- lich die Nebenwirkungen verursacht ha-
Ginkgo-Biloba-haltiger Trockenextrakt zur Infusion (Tebonin p.1., - p.i. 175)
Bundesgesundheitsamt: Abwehr von Arzneimittelrisiken, Stufe II
A-1142 (64) Deutsches Ärzteblatt 91, Heft 16, 22. April 1994
ben, so daß deren Vermeidung zu einer hinreichenden Risikosenkung führen würde.
Angesichts der in ihrer Ursache unge- klärten schwerwiegenden Risiken, deren Manifestation jederzeit wieder für mög- lich gehalten werden muß, erscheint an- dererseits der therapeutische Nutzen der Arzneimittel als nicht hinreichend gesi- chert.
Nach Auffassung des Bundesgesund- heitsamtes ist der therapeutische Nutzen für den Einsatz von Ginkgo-Biloba-halti- gen Parenteralia bei den in Anspruch ge- nommenen Indikationen, die chronisch fortschreitende Gefäßprozesse umfassen, nicht belegt und im Vergleich zu oralen Applikationsformen mit erheblichen Ne- benwirkungen verbunden.
So liegen zwar zur Beurteilung der Wirksamkeit von Ginkgo-biloba bei Hirn- leistungsstörungen über 40 Studien vor, von denen sich aber nur zwei auf die pa- renterale Darreichungsform beziehen (2;
3). Hierbei erfüllt die Untersuchung von Hörr (3) die formalen Anforderungen, wie sie das Bundesgesundheitsamt an ei- nen Wirksamkeitsnachweis von Nootro- pika stellt (Bundesgesundheitsblatt 4/93).
Aus keiner der beiden Studien ergibt sich aber aufgrund einer ungenauen Be- schreibung der Stichproben, ungeeigne- ter Meßparameter (2) oder fehlender Ausgangswerte in den verwendeten Test- verfahren (3) ein aussagekräftiges Ergeb- nis, das einer methodischen und statisti- schen Prüfung standhält.
Zur Wirksamkeitsbeurteilung von Ginkgo-biloba bei der Behandlung der peripheren arteriellen Verschlußkrankheit liegen drei Untersuchungen bezogen auf eine parenterale Behandlung vor (1; 4;
5). Aufgrund zu geringer Fallzahlen (Ambrosi: 7 Patienten; Rudofsky: 10 Pa- tienten) bzw. unzureichend charakteri- sierter Patientenkollektive (5) und ande- rer methodischer Mängel kann keine die- ser Studien einen Wirksamkeitsnachweis erbringen. Die Beschreibung einer Wir- kung, wie z. B. die Zunahme der Fließfä- higkeit des Blutes ( 4 ), erlaubt keinen Rückschluß auf die Wirksamkeit einer Behandlung.
Für einen Beleg des therapeutischen Nutzens von Tebonin parenteral mangelt es an Therapiestudien, die den gegenwär- tigen Standards entsprechen und einen Nutzen der parenteralen Anwendungs- form im Sinne ihrer Wirksamkeit belegen können. Darüberhinaus liegen keine vali dierten Dosisfindungsstudien vor.
Zusammenfassend kommt das Bm desgesundheitsamt zu der Beurteilung, daß die von Ihnen bisher eigenverant- wortlich durchgeführten Maßnahmen zur Abwehr der bei Tebonin p.i. bestehenden
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Arzneimittelrisiken als nicht ausreichend anzusehen sind. Dementsprechend hält das Bundesgesundheitsamt ein Ruhen der Zulassung für die o. g. Arzneimittel für notwendig, um mögliche unvertretba- re Risiken durch eine parenterale Appli- kation von Ginkgo-Biloba-haltigem Trok- kenextrakt für den Patienten auszuschal- ten."
Literatur:
1. Ambrosi: Nouveaute therapeutique medi- cale dans !es arteriopathies des membres inferieurs: Tanakan, G.M. de France 1975 (82); 628-633
2. Haan: Ginkgo-biloba-Fiavonglykoside;
Therapiemöglichkeiten der zerebralen In- suffizienz, Med. Weit 1982 (33); 1001-1005 3. Hörr: Placebo-kontrollierte randomisierte
Doppelblindstudie zum Nachweis der klini- schen Wirksamkeit des Ginkgo-biloba-Spe- zialextraktes EGb 761 bei intravenöser Verabreichung an Patienten mit mittel- schwerer Demenz vom vaskulären oder Alzheimer-Typ sowie Mischformen von beiden, Dr. Schwabe, Karlsruhe 1992 4. Rudofsky: Wirkung von Ginkgo-biloba-Ex-
trakt bei arterieller Verschlußkrankheit, Fortschr. Med. 1987 (105): 397-400 5. Saudreau: Efficacite de I 'extrait de Ginkgo
biloba dans le traitement des arteriopathies obliterantes chronique des membres infe- rieurs au stade 111 de Ia classification de Fontaine, J. Mal. Vase. 1989 (14): 177-182
Anmerkung der Arzneimittelkommission:
Mit einem Rote-Hand-Brief vom 5. 4. 1994 hat der pharmazeutische Unternehmer die Ärzte- schaft über die sofortige Einstellung des Ver- triebes von Tebonin p.i./ -p.i. 175 informiert und gebeten, eventuell vorhandene Arzneimit- telmusterbestände nicht mehr anzuwenden.
Arzneimittelkommission der deut- schen Ärzteschaft, Aachener Straße 233-237, 50931 Köln, Tel 02 21/
40 04-5 20, Fax 02 21/40 04-5 11. D
Monographien und Stoffcharakteristiken des BGA
Die nachstehend aufgeführten Mono- graphie-Entwürfe und Stoffcharakteristi- ken wurden für den humanmedizini- schen Bereich erarbeitet. (Stoffcharakte- ristiken beschreiben Stoffe, die aus- schließlich in Kombinationspräparaten vorkommen. Meist können nur Angaben zur Pharmakologie und zu den Kombi- nationen, in denen sie vorkommen, ge- macht werden.)
Kommission B 3 (Neurologie, Psych- iatrie): Droperidol.
Kommission B 4 (Endokrinologie, Gynäkologie): Gliclazid; Metformin.
Kommission B 5 (Gastroenterologie, Stoffwechsel): Gallenblasenwand-Ex- trakt.
Kommission B 6 (Infektionskrankhei- ten, Onkologie, Immunologie, Pulmolo- gie): Bamiphyllin; Clioquinol (unter Mit- beteiligung der Kommission B 7); Etolo- xamin; Fominoben; Brechweinstein (Stoffcharakteristik); 4-Aminobenzo- esäure, Piperazinsalz (Stoffcharakteri- stik).
Kommission B 8 (Balneologie): Natri- umchlorid-haltige Heilbäder.
Die jeweiligen Monographie-Enwürfe (Stoffcharakteristiken) können beim Bundesgesundheitsamt (GS 13.05) ange- fordert werden. Es wird gebeten, Stel- lungnahmen bis zum 31. Mai 1994 an das Institut für Arzneimittel des Bundesge- sundheitsamtes, Seestraße 10-11, 13353
Berlin, einzusenden. WZ
KASSENÄRZTLICHE BUNDESVEREINIGUNG
Vertragsarztsitze
KVTrier
Die Kassenärztliche Vereinigung Trier schreibt folgende Vertragsarztsitze zur Übernahme durch einen Nachfolger aus:
Internistische Praxis/Kardiologie in der Stadt Trier
(Übernahmezeitpunkt: 1. 7. 1994).
Internistische Praxis in der Stadt Trier
(Übernahmezeitpunkt: 1. 7. 1994).
~ Schriftliche Bewerbungen bis spä- testens 4 Wochen nach Erscheinen dieser Veröffentlichung an die Geschäftsstelle des Zulassungsausschusses für den Be-
zirk der KV Trier, Balduinstraße 10-14, 54290 Trier, Tel 06 51/46 03-113.
KVHamburg
Die Kassenärztliche Vereinigung Harnburg schreibt folgenden Vertrags- arztsitz zur Übernahme durch einen Nachfolger aus:
Praxis eines Facharztes für Gynäkologie in 21073 Hamburg, Kennziffer 26/94 F
(Übernahmezeitpunkt: 30. 6. 1994).
~ Schriftliche Bewerbungen sind bis zum 30. 4. 1994 zu richten an die KV Hamburg, Praxis- und Niederlassungsbe- ratung, Humboldtstr. 56, 22083 Harn- burg, Tel 0 40/2 28 02-3 26. D Deutsches Ärzteblatt 91, Heft 16, 22. April 1994 (65) A-1143
